AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB 1 g/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet-dose (rapport amoxicilline/acide clavulanique: 8/1)

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB 1 g/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet-dose (rapport amoxicilline/acide clavulanique : 8/1)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amoxicilline................................................................................................................................ 1 g

Sous forme d’amoxicilline trihydratée

Acide clavulanique................................................................................................................ 125 mg

Sous forme de clavulanate de potassium

Pour un sachet-dose

Excipients à effet notoire : chaque sachet-dose contient 25 mg d’aspartame (E951). L’arôme présent dans AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB contient de la maltodextrine (glucose) (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable en sachet.

Poudre de couleur blanc cassé à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :

· sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée de façon appropriée) ;

· otite moyenne aiguë ;

· exacerbation de bronchite chronique (diagnostiquée de façon appropriée) ;

· pneumonie aiguë communautaire ;

· cystite ;

· pyélonéphrite ;

· infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite ;

· infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel.

La dose d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte :

· les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4) ;

· la sévérité et le foyer de l’infection ;

· l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voir ci-dessous).

L’utilisation d’autres formulations d’amoxicilline/acide clavulanique (par exemple, fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et/ou des rapports d’amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Pour l’adulte et l’enfant ³ 40 kg, cette formulation d’amoxicilline/acide clavulanique fournit une dose quotidienne totale de 2 000 mg d’amoxicilline/250 mg d’acide clavulanique, en deux prises quotidiennes, et 3 000 mg d’amoxicilline/375 mg d’acide clavulanique, en trois prises quotidiennes, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Pour l’enfant

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement. Certaines infections (par exemple, ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé).

Adultes et enfants ³ 40 kg

Doses recommandées :

· dose standard (pour toutes les indications) : 1 000 mg/125 mg trois fois par jour ;

· dose plus faible (en particulier pour les infections de la peau et des tissus mous, et les sinusites non sévères) : 1 000 mg/125 mg deux fois par jour.

Enfants < 40 kg

Chez l’enfant, utiliser l’amoxicilline/acide clavulanique en comprimé, suspension ou sachet pédiatrique.

Dose recommandée :

· de 40 mg/5 mg/kg/jour à 80 mg/10 mg/kg/jour (sans dépasser 3 000 mg/375 mg par jour) en trois prises, selon la sévérité de l’infection.

Il n'y a pas de données cliniques pour la formulation 8/1 d’amoxicilline/acide clavulanique chez les patients âgés de moins de 1 mois.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire.

Patients insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à 30 mL/min.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min, l’utilisation de formulations d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB ayant un rapport entre amoxicilline et acide clavulanique de 8/1 n’est pas recommandée, car aucune recommandation d’adaptation posologique n’est disponible.

Patients insuffisants hépatiques

Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Mode d’administration

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB est destiné à une administration orale.

Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum le risque d’intolérance gastro-intestinale et d’améliorer l’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique.

Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de la formulation intraveineuse d’amoxicilline/acide clavulanique et poursuivi avec une formulation pour administration orale.

Le contenu du sachet-dose est à disperser dans un demi-verre d’eau avant ingestion. Bien mélanger et boire immédiatement.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par exemple, anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par exemple, une céphalosporine, un carbapénème ou un monobactame).

Antécédent d’ictère/atteinte hépatique lié à l’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (dont des réactions anaphylactoïdes et des réactions indésirables cutanées sévères) ont été observées chez des patients traités par pénicillines. Les réactions d'hypersensibilité peuvent également évoluer vers un syndrome de Kounis, une réaction allergique grave pouvant entraîner un infarctus du myocarde (voir rubrique 4.8). La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un autre traitement adapté.

Le syndrome d'entérocolite induite par les médicaments (SEIM) a été rapporté principalement chez des enfants recevant de l'amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). Le SEIM est une réaction allergique dont le principal symptôme est un vomissement prolongé (1 à 4 heures après la prise du médicament) en l'absence de symptômes allergiques cutanés ou respiratoires. Les autres symptômes peuvent inclure des douleurs abdominales, des diarrhées, une hypotension ou une leucocytose avec neutrophilie. Des cas sévères ont été rapportés incluant une évolution vers un choc.

En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline, selon les recommandations officielles.

Cette formulation d’amoxicilline/acide clavulanique peut ne pas convenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptés soient résistants aux bêtalactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Cette formulation peut ne pas convenir pour traiter S. pneumoniae résistant à la pénicilline.

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8).

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline.

L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques.

L’utilisation prolongée d’AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles.

La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient.

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8).

Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8).

Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique.

De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2).

De très rares cas de cristallurie (incluant des lésions rénales aiguës) ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie de l’amoxicilline. Chez des patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs.

La présence d’acide clavulanique dans AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif.

Il a été rapporté une positivité du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses non-Aspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes diagnostiques.

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB contient de l’aspartame et de la maltodextrine

Ce médicament contient 25 mg d’aspartame (E951) par sachet-dose. L’aspartame contient une source de phénylalanine. Peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement. Il n’existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l’utilisation de l’aspartam chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.

Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Anticoagulants oraux

Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou de l’arrêt de l’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Méthotrexate

Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité.

Probénécide

L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique.

Mycophénolate mofétil

Chez des patients traités par du mycophénolate mofétil, une diminution d'environ 50 % des concentrations résiduelles du métabolite actif, l’acide mycophénolique (MPA), a été rapportée dans les jours qui suivent le début du traitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de modification dans l'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modification de la dose de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas s’avérer nécessaire en l’absence de signe clinique de dysfonctionnement du greffon. Toutefois, une étroite surveillance clinique s’impose pendant l’administration de l’association, ainsi que peu de temps après la fin du traitement antibiotique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire.

Allaitement

Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’éventualité d’une sensibilisation doit être prise en compte. L’association amoxicilline/acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par exemple, réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements.

Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation de l’amoxicilline/acide clavulanique sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence :

Très fréquent (³ 1/10)

Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Candidose cutanéo-muqueuse

Fréquent

Développement excessif d’organismes non sensibles

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie réversible (y compris neutropénie)

Rare

Thrombocytopénie

Rare

Agranulocytose réversible

Fréquence indéterminée

Anémie hémolytique

Fréquence indéterminée

Prolongation du temps de saignement et du temps de Quick1

Fréquence indéterminée

Affections du système immunitaire8

Œdème de Quincke

Fréquence indéterminée

Anaphylaxie

Fréquence indéterminée

Maladie sérique

Fréquence indéterminée

Vascularite d’hypersensibilité

Fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

Étourdissements

Peu fréquent

Céphalées

Peu fréquent

Hyperactivité réversible

Fréquence indéterminée

Convulsions1

Fréquence indéterminée

Méningite aseptique

Fréquence indéterminée

Affections cardiaques

Syndrome de Kounis

Fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Très fréquent

Nausée2

Fréquent

Vomissements

Fréquent

Indigestion

Peu fréquent

Colite associée aux antibiotiques3

Fréquence indéterminée

Glossophytie

Fréquence indéterminée

Colorations dentaires9

Fréquence indéterminée

Syndrome d'entérocolite induite par les médicaments

Fréquence indéterminée

Pancréatite aiguë

Fréquence indéterminée

Affections hépatobiliaires

Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT4

Peu fréquent

Hépatite5

Fréquence indéterminée

Ictère cholestatique5

Fréquence indéterminée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané6

Éruption cutanée

Peu fréquent

Prurit

Peu fréquent

Urticaire

Peu fréquent

Érythème polymorphe

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson

Fréquence indéterminée

Épidermolyse nécrosante suraiguë

Fréquence indéterminée

Dermatite bulleuse ou exfoliatrice

Fréquence indéterminée

Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)1

Fréquence indéterminée

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)

Fréquence indéterminée

Exanthème intertrigineux et de flexion symétrique lié au médicament (SDRIFE) (syndrome du babouin)

Fréquence indéterminée

Dermatose à IgA linéaire

Fréquence indéterminée

Affections du rein et des voies urinaires

Néphrite interstitielle

Fréquence indéterminée

Cristallurie7 (incluant des lésions rénales aiguës)

Fréquence indéterminée

1 Voir rubrique 4.4

2 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Les manifestations gastro-intestinales peuvent être atténuées en prenant AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB au début d’un repas.

3 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4)

4 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue.

5 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4).

6 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4).

7 Voir rubrique 4.9

8 Voir rubriques 4.3 et 4.4

9 Les colorations dentaires superficielles ont été très rarement constatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, car celles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Signes et symptômes de surdosage

Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles.

Des cas de cristallurie liées à l’amoxicilline, conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale, ont été observés (voir rubrique 4.4).

Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées.

Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde (voir rubrique 4.4).

Traitement de l’intoxication

Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique.

L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : associations de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC : J01CR02.

Mécanisme d’action

L’amoxicilline est une pénicilline semi-synthétique (antibiotique de la famille des bêtalactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires.

L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes.

L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline.

Mécanismes de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont :

· Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D ;

· Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agent antibactérien pour la cible.

L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à efflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques ou seuils de concentrations minimales inhibitrices (CMI) à partir desquels est interprétée la sensibilité de la souche bactérienne, sont établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour l’amoxicilline/acide clavulanique et sont les suivantes :

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)£

Staphylocoques à coagulase négative (sensibles à la méticilline)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques

Groupe des Streptococcus viridans

Aérobies à Gram négatif

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaérobies

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Espèces ayant acquis une résistance potentiellement problématique

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium$

Aérobies à Gram négatif

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Espèces naturellement résistantes

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter spp.

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia sp.

Pseudomonas spp.

Serratia spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Autres micro-organismes

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae

$ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis de résistance.

£ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique.

1 Cette formulation de l’association amoxicilline/acide clavulanique ne doit pas être utilisée pour traiter Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 4.2 et 4.4).

2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminuée a été rapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10 %.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés en solution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidement absorbés après administration orale. L’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique est optimisée lorsque le médicament est pris en début de repas. Après administration orale, l’amoxicilline et l’acide clavulanique présentent une biodisponibilité d’environ 70 %. Les profils plasmatiques de ces deux composants sont similaires et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ une heure dans chaque cas.

Les résultats pharmacocinétiques d’une étude, dans laquelle l’association amoxicilline/acide clavulanique (poudre pour suspension buvable en sachet 1 000 mg/125 mg, trois fois par jour) était administrée à jeun à des groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS)

Substances actives administrées

Dose

Cmax

Tmax*

ASC (0-¥)

T1/2

(mg)

(µg/mL)

(h)

(µg.h/mL)

(h)

Amoxicilline

AMX/AC 1 000 mg/125 mg

1 000

14,4 ± 3,1

1,5

(0,75 - 2,0)

38,2 ± 8,0

1,1 ± 0,2

Acide clavulanique

AMX/AC 1 000 mg/125 mg

125

3,2 ± 0,85

1,0 (0,75 - 1,0)

6,3 ± 1,8

0,91 ± 0,09

AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique

* Médiane (intervalle)

Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulanique obtenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires à celles obtenues après administration orale de doses équivalentes d’amoxicilline ou d’acide clavulanique seuls.

Distribution

Environ 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines.

Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 L/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 L/kg pour l’acide clavulanique.

Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate.

Les études animales n’ont pas montré d’accumulation tissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6).

Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversent la barrière placentaire (voir rubrique 4.6).

Biotransformation

L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré.

Élimination

La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux.

L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 L/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % de l’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration de comprimés uniques d’amoxicilline/acide clavulanique 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration.

L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5).

Age

La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Sexe

Après administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique à des hommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acide clavulanique.

Patients insuffisants rénaux

La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2).

Patients insuffisants hépatiques

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de la langue.

Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec l’association amoxicilline/acide clavulanique ou ses constituants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Crospovidone (Type-A), stéarate de magnésium, dioxyde de silicium, aspartame (E951).

Composition de l’arôme fraise guarana

Maltodextrine de maïs, propylène glycol (E1520), substances aromatiques, citrate de triéthyle (E1505), préparations aromatiques.

Composition de l'arôme de citron

Substances aromatiques naturelles, préparations aromatiques, substances aromatiques, maltodextrine de maïs, alpha-tocophérol (E307).

Composition de l'arôme de pêche

Maltodextrine de maïs, triacétine (E1518), substances aromatiques, préparations aromatiques, substances aromatiques naturelles.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE ARROW LAB 1 g/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet-dose (rapport amoxicilline/acide clavulanique : 8/1) est disponible en sachets-dose papier/PE/Aluminium/PE.

Boîte de 8, 12, 20 ou 30 sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Arrow Génériques

26 avenue Tony Garnier

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 780 7 9 : poudre en sachet (Papier/PE/Aluminium/PE). Boîte de 8

· 34009 302 780 8 6 : poudre en sachet (Papier/PE/Aluminium/PE). Boîte de 12

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I