CARBETOCINE AGUETTANT 100 microgrammes/ml, solution injectable en seringue pré-remplie

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARBETOCINE AGUETTANT 100 microgrammes/ml, solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie contient 1 mL avec 100 microgrammes de carbétocine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution claire incolore avec un pH de 3,0 – 4,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CARBETOCINE AGUETTANT est indiqué dans la prévention de l'hémorragie du post-partum due à une atonie utérine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Accouchement par césarienne sous anesthésie péridurale ou rachianesthésie :

Injecter 1 ml de CARBETOCINE AGUETTANT dosé à 100 microgrammes de carbétocine et administrer par voie intraveineuse uniquement, sous surveillance médicale adaptée, en milieu hospitalier.

Accouchement par voie vaginale :

Injecter 1 ml de CARBETOCINE AGUETTANT dosé à 100 microgrammes de carbétocine et administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous surveillance médicale adaptée, en milieu hospitalier.

Mode d’administration

Pour administration intraveineuse ou intramusculaire.

La carbétocine doit être administrée uniquement après accouchement de l’enfant et le plus tôt possible après l’accouchement, de préférence avant l’expulsion du placenta.

Pour l’administration intraveineuse, la carbétocine doit être administrée lentement, en une minute.

L’administration de CARBETOCINE AGUETTANT n’est préconisée qu’en injection unique. Aucune dose supplémentaire de carbétocine ne doit être administrée.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de la carbétocine chez des enfants de moins de 12 ans.

La sécurité et l’efficacité de la carbétocine chez les adolescents n’a pas encore été établie.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la carbétocine, à l’ocytocine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Administration pendant la grossesse et le travail précédant l'extraction de l'enfant.

· La carbétocine ne doit pas être utilisée pour le déclenchement du travail.

· Insuffisance hépatique ou rénale.

· Affections cardio-vasculaires graves.

· Epilepsie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La carbétocine est destinée à être utilisée uniquement dans les salles d’obstétrique spécialisées bien équipées et disposant d'un personnel qualifié, expérimenté et disponible en permanence.

L'utilisation de la carbétocine avant l’accouchement (quelle que soit la phase), n'est pas appropriée, car son activité utérotonique persiste pendant plusieurs heures. Cet effet diffère de celui de l'ocytocine dont l'activité diminue très rapidement après l'arrêt de la perfusion.

Si les saignements vaginaux ou utérins persistent après l'administration de la carbétocine, la cause doit être recherchée. Des résidus placentaires, des lésions périnéales, vaginales et cervicales, une réparation inadéquate de l’utérus ou des troubles de la coagulation sanguine seront plus particulièrement recherchés.

La carbétocine est uniquement destinée à une administration en dose unique intramusculaire ou intraveineuse. En cas d’administration intraveineuse, elle doit être administrée lentement pendant une minute. En cas de persistance de l'hypotonie ou de l'atonie utérine et de saignements excessifs associés, un traitement nécessaire par un autre utérotonique doit être envisagé. Il n'existe pas de données sur l'administration de doses supplémentaires de carbétocine ni sur l'utilisation de la carbétocine en cas d'atonie utérine persistante après injection d'ocytocine.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une activité antidiurétique de la carbétocine (activité vasopressine : <0,025 UI/seringue). De ce fait, la survenue d'une hyponatrémie ne peut pas être éliminée, en particulier chez les patientes recevant également des apports liquidiens importants par voie intraveineuse. Les signes précurseurs tels que : somnolence, apathie et céphalées doivent être identifiés afin de prévenir les convulsions voire le coma.

D'une manière générale, la carbétocine doit être utilisée avec prudence chez les patientes souffrant de migraine, d'asthme, de maladies cardiovasculaires ou toute situation où une surcharge rapide en liquide extracellulaire peut être dangereuse pour un organisme déjà surchargé en liquides. Dans ces cas, le bénéfice/risque sera soigneusement évalué par le médecin avant tout traitement par carbétocine.

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de carbétocine chez les patients présentant une éclampsie. En cas d’éclampsie et de pré-éclampsie, la patiente doit faire l’objet d’une surveillance étroite.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patientes souffrant de diabète gestationnel.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue, il est donc essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction n'a été mise en évidence dans les essais cliniques où la carbétocine a été administrée en association avec des analgésiques, spasmolytiques et produits utilisés pour l'anesthésie péridurale ou la rachianesthésie. Aucune étude d'interaction spécifique n'a été effectuée.

La carbétocine a une structure analogue à celle de l'ocytocine ; de ce fait, les interactions connues avec l'ocytocine ne peuvent pas être exclues.

Lors d'une anesthésie péridurale, des cas d'hypertension artérielle sévère ont été rapportés après injection d'ocytocine effectuée 3-4 heures suivant l'administration d'un traitement prophylactique vasoconstricteur.

En association avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle, tels que la méthylergométrine, l'ocytocine et la carbétocine peuvent augmenter la pression artérielle par potentialisation de l'effet de ces produits. Si l'ocytocine ou la méthylergométrine est administrée après la carbétocine, il peut y avoir un risque d'accumulation.

Etant donné que les prostaglandines potentialisent l’effet de l’ocytocine, un effet semblable est attendu avec la carbétocine. De ce fait, l'association simultanée de prostaglandines et de carbétocine n'est pas recommandée. En cas d'administration concomitante, une surveillance attentive de la patiente devra être effectuée.

Quelques anesthésiques inhalés tels que l'halothane et le cyclopropane peuvent potentialiser l'effet hypotenseur et diminuer l'effet de la carbétocine sur l'utérus. Des cas d'arythmies ont été rapportés avec l'ocytocine en cas d'association à ces produits.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La carbétocine est contre-indiquée pendant la grossesse et ne doit pas être utilisée pour le déclenchement du travail (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Aucun effet significatif sur la lactation n'a été rapporté au cours des essais cliniques. Le passage de faibles quantités de carbétocine du plasma dans le lait de mères qui allaitent a été rapporté (voir rubrique 5.2). Les petites quantités passant dans le colostrum ou le lait maternel après une injection unique de carbétocine et ingérées par l'enfant sont supposées être dégradées par les enzymes de l'intestin.

L’allaitement n’a pas besoin d’être restreint après l’utilisation de carbétocine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques réalisés avec la carbétocine, les événements indésirables étaient de même nature et même fréquence que ceux observés avec l'ocytocine.

Administration intraveineuse* - Tableau résumé des effets indésirables

Classification par système d'organes

Très fréquent ≥1/10

Fréquent

≥1/100 et <1/10

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Affections du système nerveux

Céphalées, tremblements

Sensation de vertiges

Affections vasculaires

Hypotension, bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Douleur thoracique, dyspnée

Affections gastro-intestinales

Nausées, douleurs abdominales

Goût métallique, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs dorsales

Troubles généraux et anomalie au site d'administration

Sensation de chaleur

Frissons, douleur

Affections cardiaques

Tachycardie, bradycardie pouvant entraîner un arrêt cardiaque, arythmie***, ischémie myocardique*** et allongement de l’intervalle QT***

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique)

* Basés sur les études après accouchement par césarienne.

*** Rapporté avec l’ocytocine (étroitement proche de la structure de la carbétocine)

Dans les essais cliniques, de rares cas de transpiration ont été rapportés.

Administration intramusculaire** - Tableau résumé des effets indésirables

Classification par système d'organes

Peu fréquent

≥1/1 000 et <1/100

Rare

≥1/10 000 et <1/1 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Affections du système nerveux

Céphalées, sensation de vertiges

Tremblements

Affections cardiaques

Tachycardie

Bradycardie***, arythmie***, ischémie myocardique*** et allongement de l’intervalle QT***

Affections vasculaires

Hypotension

Bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Douleurs thoracique

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Nausées, douleurs abdominales, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs dorsales, faiblesse musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Rétention Urinaire

Troubles généraux et anomalie au site d’administration

Frissons, pyrexie, douleur

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique)

* Basés sur les études après accouchement par voie vaginale.

*** Rapporté avec l’ocytocine (étroitement proche de la structure de la carbétocine)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Un surdosage en carbétocine peut provoquer une hyperactivité utérine, due ou non à une hypersensibilité au produit.

Une hyperstimulation avec des contractions fortes (hypertonie) ou prolongées (tétanie) dues à un surdosage d'ocytocine peut provoquer une rupture utérine ou une hémorragie du post-partum.

Un surdosage en ocytocine peut provoquer une hyponatrémie et un syndrome d'intoxication à l'eau dans les cas les plus graves, en particulier en cas d'association à la prise excessive et concomitante de liquide. La carbétocine étant un analogue de l'ocytocine, cette éventualité ne peut pas être exclue avec la carbétocine.

En cas de surdosage en carbétocine, un traitement symptomatique et de soutien doit être institué. En cas de signes ou de symptômes de surdosage, une oxygénothérapie doit être mise en place chez la mère. En cas d'intoxication à l'eau, il est essentiel de diminuer les apports hydriques, de majorer la diurèse, de corriger le déséquilibre électrolytique et de traiter les éventuelles convulsions.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ocytocine et analogues, code ATC : H01BB03

Mécanisme d’action

La carbétocine possède les mêmes propriétés pharmacologiques et cliniques que celles d'un agoniste de l'ocytocine à longue durée d’action.

La carbétocine, comme l'ocytocine, se lie de façon sélective aux récepteurs de l'ocytocine du muscle lisse de l'utérus. Elle stimule les contractions régulières de l'utérus, augmente la fréquence des contractions déjà présentes ainsi que le tonus du muscle utérin.

Sur l'utérus en phase post-partum, la carbétocine augmente la fréquence et la puissance des contractions utérines spontanées. L'activité constrictive de la carbétocine sur l'utérus débute rapidement, avec des contractions nettes obtenues en deux minutes.

Une dose intraveineuse ou intramusculaire unique de 100 microgrammes de carbétocine, administrée après l'accouchement suffit à maintenir les contractions utérines nécessaires pour prévenir une atonie utérine et des saignements excessifs. Cette action est comparable à celle d'une perfusion d'ocytocine de plusieurs heures.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de la carbétocine dans la prévention de l’hémorragie du post-partum due à une atonie utérine après accouchement par césarienne a été établie dans un essai randomisé, contrôlé versus traitement actif, en double aveugle et double placebo, avec groupes parallèles, conçu pour établir l’efficacité et la sécurité de la carbétocine par rapport à l’ocytocine 25 UI. Six cent cinquante-neuf femmes enceintes saines accouchant par césarienne programmée sous anesthésie péridurale ont reçu soit de la carbétocine 100 µg/ml en bolus IV, soit de l’ocytocine 25 UI en perfusion IV sur 8 h.

Les résultats de l’analyse du critère principal d’évaluation, le besoin d’une intervention ocytocique supplémentaire, ont montré qu’une intervention ocytocique supplémentaire était requise chez 15 (5 %) patientes recevant la carbétocine 100 µg IV contre 32 (10 %) patientes du groupe recevant l’ocytocine 25 UI (p = 0,031).

L’efficacité de la carbétocine dans la prévention de l’hémorragie du post-partum après accouchement par voie vaginale a été établie dans un essai randomisé contrôlé versus traitement actif, en double aveugle. Au total, 29 645 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose intramusculaire unique de carbétocine 100 µg ou d’ocytocine 10 UI.

Pour le critère principal d’évaluation, la perte sanguine ≥ 500 ml ou l’utilisation d’utérotoniques supplémentaires, des taux similaires ont été obtenus dans les deux groupes de traitement (carbétocine : 2 135 patientes, 14,47 % ; ocytocine : 2 122 patientes, 14,38 % ; risque relatif [RR] 1,01 ; IC a 95 % : 0,95 à 1,06), ce qui démontre la non-infériorité de la carbétocine par rapport à l’ocytocine en ce qui concerne le critère principal d’évaluation.

Population pédiatrique

Dans le développement clinique de la carbétocine pour la prévention de l’hémorragie du post-partum après accouchement par voie vaginale, 151 femmes âgées de 12 à 18 ans ont reçu la carbétocine à la dose recommandée de 100 µg et 162 l’ocytocine 10 UI. L’efficacité et la sécurité étaient similaires dans les deux bras de traitement chez ces patientes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la carbétocine a été étudiée chez des femmes saines. Après administration intraveineuse, la carbétocine présente une élimination biphasique avec une pharmacocinétique linéaire pour des doses de 400 à 800 microgrammes. La demi-vie d’élimination terminale médiane est de 33 minutes après administration intraveineuse et de 55 minutes après administration intramusculaire. Apres administration intramusculaire, le pic de concentration est atteint après 30 minutes et la biodisponibilité moyenne est de 77 %. Le volume moyen de distribution au pseudo-équilibre (Vd) et de 22 L. La clairance rénale de la carbétocine sous sa forme inchangée est faible : moins de 1% de la dose injectée est excrétée sous une forme inchangée par le rein.

Apres administration intramusculaire de 70 μg de carbétocine chez 5 mères qui allaitent, des concentrations de carbétocine ont été détectées dans des prélèvements de lait. A 120 minutes, les pics de concentration dans le lait étaient inférieurs à 20 pg/ml, ce qui est approximativement 56 fois plus faible que dans le plasma..

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Une étude de toxicité sur la reproduction chez les rats, avec une administration quotidienne de médicament depuis l'accouchement jusqu'au jour 21e de la lactation, a montré une diminution du gain de poids de la progéniture. Aucun autre effet toxique n'a été observé. L'indication ne justifie pas d'étude sur la fertilité et l'embryotoxicité.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec la carbétocine du fait de l'administration d'une dose unique dans l'indication.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide acétique glacial (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après première ouverture de la seringue, le médicament doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver les seringues dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml de solution injectable dans une seringue pré-remplie (verre de type I) avec bouchon-piston et un bouchon (caoutchouc élastomère) sans aiguille. Boite de 5 seringues pré-remplies.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

CARBETOCINE AGUETTANT est à utiliser par voie intraveineuse ou intramusculaire uniquement.

Seules les solutions claires, ne présentant aucune particule doivent être utilisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 002 5 9 : 1 ml en seringue pré-remplie (verre) ; boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

08 juin 2023

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier.