DALBAVANCINE ZENTIVA 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DALBAVANCINE ZENTIVA 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient du chlorhydrate de dalbavancine équivalent à 500 mg de dalbavancine.

Après reconstitution, chaque mL contient 20 mg de dalbavancine.

La solution diluée pour perfusion doit avoir une concentration finale de 1 à 5 mg/mL de dalbavancine (voir rubrique 6.6).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre libre ou agglomérée blanche à blanc cassé à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DALBAVANCINE ZENTIVA est indiqué dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) chez les patients adultes et l’enfant depuis la naissance (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

La dose recommandée de dalbavancine est de 1 500 mg administrés soit en une seule perfusion de 1 500 mg, soit en une perfusion de 1 000 mg suivie d’une perfusion de 500 mg une semaine plus tard (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Patients pédiatriques

La dose recommandée de dalbavancine est une dose unique en fonction de l’âge et du poids du patient.

Dose de dalbavancine chez des patients pédiatriques

Tranches d’âges

Dose (schéma à dose unique)

Naissance à moins de 6 ans

22,5 mg/kg (maximum 1 500 mg)

6 ans à moins de 18 ans

18 mg/kg (maximum 1 500 mg)

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 à 79 mL/min).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients adultes sous hémodialyse régulière (3 fois/semaine) et la dalbavancine peut être administrée sans tenir compte du moment où se déroule l’hémodialyse.

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale chronique, dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min et qui ne sont pas traités par hémodialyse régulière planifiée, la dose recommandée est réduite à soit une seule perfusion de 1 000 mg, soit une perfusion de 750 mg suivie d’une perfusion de 375 mg une semaine plus tard (voir rubrique 5.2).

On ne dispose pas de suffisamment d’informations pour recommander une adaptation posologique chez les patients âgés de 3 mois à 18 ans dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min/1,73 m2 ni chez les patients de moins de 3 mois présentant une atteinte de la fonction rénale définie par une créatinine sérique ³ 2 fois la limite supérieure de la normale ou par un volume urinaire < 0,5 mL/kg/h ou par le besoin d’une dialyse. Les informations actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de la dalbavancine n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). La dalbavancine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B et C), car aucune donnée disponible ne permet de déterminer une posologie appropriée (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Voie intraveineuse

DALBAVANCINE ZENTIVA doit être reconstitué puis dilué avant d’être administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

La dalbavancine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à d’autres glycopeptides, car une hypersensibilité croisée est possible. En cas de survenue d’une réaction allergique à la dalbavancine, l'administration doit être interrompue et un traitement approprié de la réaction allergique doit être instauré.

Diarrhée associée à Clostridioides (anciennement Clostridium) difficile

Des colites associées aux antibactériens et pseudomembraneuses ont été rapportées avec la quasi-totalité des antibactériens et leur sévérité peut varier d’une forme légère à la mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après un traitement par dalbavancine (voir rubrique 4.8). Dans cette situation, l’arrêt du traitement par dalbavancine et l’utilisation de mesures de soutien, parallèlement à l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridioides (anciennement Clostridium) difficile, doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués chez ces patients.

Réactions liées à la perfusion

DALBAVANCINE ZENTIVA doit être administré par perfusion intraveineuse, pendant 30 minutes au total, afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion. Les perfusions intraveineuses rapides d’antibiotiques glycopeptidiques peuvent provoquer des réactions, notamment des rougeurs de la partie supérieure du corps, une urticaire, un prurit et/ou un rash. Un arrêt ou un ralentissement de la perfusion peut entraîner la disparition de ces réactions.

Atteinte de la fonction rénale

Les informations relatives à l’efficacité et à la sécurité de la dalbavancine chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 mL/min sont limitées. Sur la base de simulations, une adaptation posologique est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale chronique, dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min et qui ne sont pas traités par hémodialyse régulièrement (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les informations sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients âgés de 3 mois à 18 ans dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min/1,73 m2 ni chez les patients de moins de 3 mois présentant une atteinte de la fonction rénale définie par une créatinine sérique ³ 2 fois la limite supérieure de la normale ou par un volume urinaire < 0,5 mL/kg/h ou par le besoin d’une dialyse.

Infections mixtes

Dans les infections mixtes où la présence de bactéries à Gram négatif est suspectée, les patients doivent également être traités par un ou plusieurs agents antibactériens adaptés dirigés contre les bactéries à Gram négatif (voir rubrique 5.1).

Microorganismes non sensibles

L’utilisation d’antibiotiques peut favoriser la prolifération excessive de microorganismes non sensibles. Des mesures adaptées doivent être prises en cas de surinfection au cours du traitement.

Limites des données cliniques

Les données concernant la sécurité et l’efficacité de la dalbavancine administrée à plus de deux reprises (à une semaine d’intervalle) sont limitées. Dans le cadre des principaux essais portant sur les ABSSSI, les types d’infections traités étaient limités aux cellulites/érysipèles, abcès et infections des plaies. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de la dalbavancine dans le traitement de patients présentant une immunodépression sévère.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les résultats d’une étude de criblage de récepteurs in vitro n’indiquent pas d’interaction probable avec d’autres cibles thérapeutiques, ni de potentielles interactions pharmacodynamiques cliniquement pertinentes (voir rubrique 5.1).

Aucune étude d’interaction médicamenteuse clinique n’a été réalisée avec la dalbavancine.

Possibilité que d’autres médicaments affectent la pharmacocinétique de la dalbavancine.

La dalbavancine n’est pas métabolisée par les enzymes CYP in vitro. Par conséquent, il est peu probable que les inducteurs ou inhibiteurs des CYP aient une influence sur la pharmacocinétique de la dalbavancine.

On ignore si la dalbavancine est un substrat pour la captation hépatique et les transporteurs d’efflux.

La co-administration avec des inhibiteurs de ces transporteurs peut augmenter l’exposition à la dalbavancine. Les inhibiteurs des transporteurs incluent notamment les inhibiteurs de protéase boostés, le vérapamil, la quinidine, l’itraconazole, la clarithromycine et la ciclosporine.

Possibilité que la dalbavancine affecte la pharmacocinétique d’autres médicaments.

Il est attendu que le potentiel d’interaction de la dalbavancine avec les médicaments métabolisés par les enzymes CYP soit faible, car il ne s’agit ni d’un inhibiteur ni d’un inducteur des enzymes CYP in vitro. Aucune donnée n’indique que la dalbavancine serait un inhibiteur du CYP2C8.

On ignore si la dalbavancine est un inhibiteur des transporteurs. En cas d’association avec la dalbavancine, une augmentation de l’exposition aux substrats de transporteurs sensibles à l’activité des transporteurs inhibés, tels que les statines et la digoxine, ne peut être exclue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la dalbavancine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

DALBAVANCINE ZENTIVA n’est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel attendu est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si la dalbavancine est excrétée dans le lait maternel humain. Cependant, la dalbavancine est excrétée dans le lait des rates allaitantes et peut l’être dans le lait maternel humain. La dalbavancine n’est pas bien absorbée après administration par voie orale. Toutefois, la possibilité d’un impact sur la flore gastro-intestinale ou buccale d’un nourrisson allaité ne peut être exclue. Une décision doit être prise soit de poursuivre/d’interrompre l’allaitement soit de poursuivre/d’interrompre le traitement par DALBAVANCINE ZENTIVA en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une réduction de la fertilité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

DALBAVANCINE ZENTIVA peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car des cas de sensations vertigineuses ont été rapportés chez un nombre limité de patients (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques de phases II/III, 2 473 patients adultes ont reçu de la dalbavancine administrée soit en une seule perfusion de 1 500 mg, soit en une perfusion de 1 000 mg suivie d’une perfusion de 500 mg une semaine plus tard. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥ 1 % des patients traités par dalbavancine étaient les nausées (2,4 %), la diarrhée (1,9 %) et les céphalées (1,3 %), et ils étaient généralement de sévérité légère à modérée.

Tableau listant les effets indésirables (tableau 1)

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans le cadre d’essais cliniques de phases II/III menés avec la dalbavancine. Ils sont classés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tableau 1.

Classe de systèmes d’organes

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et infestations

infection mycotique vulvovaginale, infection des voies urinaires, infection fongique, colite associée à Clostridioides (anciennement Clostridium) difficile, candidose buccale

Affections hématologiques et du système lymphatique

anémie, thrombocytose, éosinophilie, leucopénie, neutropénie

Affections du système immunitaire

réaction anaphylactoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

appétit diminué

Affections psychiatriques

insomnie

Affections du système nerveux

céphalées

dysgueusie, sensations vertigineuses

Affections vasculaires

bouffée congestive, phlébite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

toux

bronchospasme

Affections gastro-intestinales

nausées, diarrhée

constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, gêne abdominale, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

prurit, urticaire, rash

Affections des organes de reproduction et du sein

prurit vulvovaginal

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

réactions liées à la perfusion

Investigations

lactate déshydrogénase sanguine augmentée, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, acide urique sanguin augmenté, test hépatique anormal, transaminases augmentées, phosphatase alcaline sanguine augmentée, numération plaquettaire augmentée, température augmentée, enzyme hépatique augmentée, gamma-glutamyl transférase augmentée

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables de classe

L’ototoxicité a été associée à l’utilisation de glycopeptides (vancomycine et téicoplanine). Les patients qui reçoivent un traitement concomitant avec un médicament ototoxique, tel qu’un aminoside, peuvent être exposés à un risque accru.

Population pédiatrique

La sécurité de la dalbavancine a été évaluée au cours d’un essai clinique de phase III qui incluait 169 patients pédiatriques depuis la naissance jusqu’à moins de 18 ans, présentant des ABSSSI (ou un sepsis suspecté ou confirmé s’ils étaient âgés de moins de 3 mois) traités par la dalbavancine (91 patients traités par une dose unique de dalbavancine et 78 autres, tous âgés de 3 mois et plus, traités par un schéma à deux doses de dalbavancine). Sur ces 169 patients pédiatriques, 58 étaient des adolescents (12 ans et plus), 49 des enfants de 6 ans à moins de 12 ans, 35 des enfants de 2 ans à moins de 6 ans, 17 des enfants de 3 mois à moins de 2 ans et 10 des enfants de moins de 3 mois. En outre, dans le cadre d’une étude pharmacocinétique en ouvert de phase I, l’administration d’une dose unique de dalbavancine a été évaluée chez 8 patients de moins de 3 mois. Sur ces 2 études cliniques, 18 enfants étaient âgés de moins de 3 mois, dont 3 nouveau-nés prématurés et 5 nouveau-nés à terme. Globalement, les résultats concernant la sécurité de la dalbavancine chez ces patients pédiatriques étaient similaires à ceux observés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Aucune information particulière n’est disponible à propos du traitement du surdosage par dalbavancine, car aucune toxicité dose-limitante n’a été observée dans les études cliniques réalisées. Au cours des études de phase I, des doses uniques allant jusqu’à 1 500 mg ou des doses cumulées allant jusqu’à 4 500 mg ont été administrées à des volontaires sains pendant un maximum de 8 semaines, sans signe de toxicité ni résultats biologiques représentant une préoccupation clinique. Au cours des études de phase III, des doses uniques allant jusqu’à 1 500 mg ont été administrées aux patients.

Le traitement du surdosage par dalbavancine doit inclure une observation et des mesures de soutien générales. Bien qu’aucune information ne soit disponible concernant en particulier l’utilisation de l’hémodialyse pour traiter un surdosage, il convient de souligner qu’au cours d’une étude de phase I menée chez des patients présentant une insuffisance rénale, moins de 6 % de la dose de dalbavancine recommandée étaient éliminés après 3 heures d’hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, glycopeptides antibactériens, code ATC : J01XA04.

Mécanisme d’action

La dalbavancine est un lipoglycopeptide bactéricide.

Son mécanisme d’action vis-à-vis des bactéries à Gram positif sensibles réside dans l’inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne grâce à une liaison au groupement terminal D-alanyl-D-alanine du peptide précurseur du peptidoglycane de la paroi cellulaire naissante, empêchant les liaisons covalentes (transpeptidation et transglycosylation) des sous-unités disaccharides, ce qui provoque la mort cellulaire bactérienne.

Mécanisme de résistance

Toutes les bactéries à Gram négatif sont naturellement résistantes à la dalbavancine.

La résistance à la dalbavancine de Staphylococcus spp.et d’Enterococcus spp. est médiée par VanA, un génotype qui entraîne la modification du peptide cible dans la paroi cellulaire naissante. D’après des études in vitro, l’activité de la dalbavancine n’est pas affectée par d’autres gènes de résistance à la vancomycine.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la dalbavancine sont plus élevées pour les staphylocoques de résistance intermédiaire à la vancomycine (VISA) que pour les souches pleinement sensibles à la vancomycine. Si les isolats présentant des CMI de la dalbavancine plus élevées représentent des phénotypes stables et sont corrélés à la résistance à d’autres glycopeptides, il est probable que le mécanisme repose sur une augmentation du nombre de cibles glycopeptidiques dans le peptidoglycane naissant.

Aucune résistance croisée entre la dalbavancine et d’autres classes d’antibiotiques n’a été observée dans des études in vitro. La résistance à la méticilline est sans effet sur l’activité de la dalbavancine.

Interactions avec d’autres antibactériens

Les études in vitro réalisées n’ont mis en évidence aucun antagonisme entre la dalbavancine et d’autres antibiotiques fréquemment utilisés (c'est-à-dire céfépime, ceftazidime, ceftriaxone, imipénem, méropénem, amikacine, aztréonam, ciprofloxacine, pipéracilline/tazobactam et triméthoprime/sulfaméthoxazole), pour 12 espèces pathogènes à Gram négatif testées (voir rubrique 4.5).

Concentrations critiques

Les critères d'interprétation de la CMI (concentration minimale inhibitrice) pour les antibiogrammes ont été établis par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour la dalbavancine et sont répertoriés ici : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD)

L’activité bactéricide contre les staphylocoques in vitro est temps-dépendante à des concentrations sériques de dalbavancine comparables à celles obtenues avec la dose recommandée chez l’être humain.

Le rapport PK/PD in vivo de la dalbavancine vis-à-vis de S. aureus a été étudié avec un modèle d’infection chez des animaux neutropéniques. Cette étude a révélé que l’activité antibactérienne de la dalbavancine semblait particulièrement corrélée avec le rapport de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du médicament sous forme libre en fonction du temps à la concentration minimale inhibitrice (ASCf/CMI).

Efficacité clinique contre des bactéries pathogènes spécifiques

L’efficacité du médicament a été démontrée dans des études cliniques portant sur les bactéries pathogènes suivantes en cas d’ABSSSI sensibles in vitro à la dalbavancine :

· Staphylococcus aureus,

· Streptococcus pyogenes,

· Streptococcus agalactiae,

· Streptococcus dysgalactiae,

· Groupe Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus).

Activité antibactérienne sur d’autres bactéries pathogènes d’intérêt

L’efficacité clinique contre les bactéries pathogènes suivantes n’a pas été établie, même si des études in vitro semblent indiquer qu’elles sont sensibles à la dalbavancine en l’absence de mécanismes de résistance acquis :

· Streptocoques du groupe G,

· Clostridium perfringens,

· Peptostreptococcus spp.

Population pédiatrique

DALBAVANCINE ZENTIVA a été évalué au cours d’un essai clinique de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé contre comparateur, mené chez des patients pédiatriques depuis la naissance jusqu’à moins de 18 ans, présentant des ABSSSI ou un sepsis suspecté ou confirmé s’ils étaient âgés de moins de 3 mois. L’étude incluait 169 patients traités par la dalbavancine (91 patients traités par une dose unique de dalbavancine et 78 autres, tous âgés de 3 mois et plus, traités par un schéma à deux doses de dalbavancine) et 30 patients traités par un comparateur. Sept patients sur 10 âgés de moins de 3 mois ont été recrutés avec un sepsis suspecté ou confirmé. L’objectif principal était d’évaluer la sécurité et la tolérance de DALBAVANCINE ZENTIVA et les objectifs secondaires incluaient l’évaluation de l’efficacité et de la pharmacocinétique.

L’efficacité était un critère d’évaluation descriptif. Le taux de guérisons cliniques lors du test de guérison (population ITTm) était de 95,2 % (79/83) dans le bras recevant une dose unique de DALBAVANCINE ZENTIVA, de 97,3 % (72/74) dans le bras recevant deux doses de DALBAVANCINE ZENTIVA et de 100 % (30/30) dans le bras recevant le comparateur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la dalbavancine a été caractérisée chez des sujets sains, des patients et des populations particulières. Après administration de doses uniques comprises entre 140 et 1 120 mg, l’exposition systémique à la dalbavancine est proportionnelle à la dose, ce qui indique la linéarité de la pharmacocinétique de la dalbavancine. Aucune accumulation de dalbavancine n’a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses administrées une fois par semaine pendant un maximum de 8 semaines (1 000 mg au Jour 1, suivis d’un maximum de 7 doses hebdomadaires de 500 mg) à des adultes sains.

La demi-vie moyenne d’élimination terminale (t1/2) était de 372 heures (intervalle de 333 à 405 heures). La pharmacocinétique de la dalbavancine peut être mieux définie avec un modèle à trois compartiments (phases de distribution α et β, suivies d’une phase d’élimination terminale). Ainsi, la demi-vie de distribution (t1/2β), qui correspond au profil concentrations-temps le plus cliniquement pertinent, s’étend de 5 à 7 jours, ce qui est cohérent avec une posologie hebdomadaire.

Le tableau 2 ci-dessous répertorie les paramètres pharmacocinétiques estimés après administration intraveineuse des schémas à deux doses et à une dose de dalbavancine, respectivement.

Tableau 2.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) de la dalbavancine pour les adultes, basés sur l’analyse PK de population1

Paramètre

Schéma à deux doses2

Schéma à dose unique3

Cmax (mg/L)

Jour 1 : 281 (52)

Jour 1 : 411 (86)

Jour 8 : 141 (26)

ASC0– Jour 14

(mg•h/L)

18 100 (4 600)

20 300 (5 300)

CL (L/h)

0,048 (0,0086)

0,049 (0,0096)

1 Source : DAL-MS-01.

2 1 000 mg au Jour 1 + 500 mg au Jour 8 ; sujets de l’étude DUR001-303 avec échantillon PK évaluable.

3 1 500 mg ; sujets de l’étude DUR001-303 avec échantillon PK évaluable.

Le rapport concentrations plasmatiques-temps de la dalbavancine après administration des schémas à deux doses et à dose unique, respectivement, est présenté en figure 1.

Figure 1. Concentrations plasmatiques de dalbavancine en fonction du temps chez un patient adulte présentant une ABSSSI typique (simulation utilisant un modèle de pharmacocinétique de population) pour les schémas à dose unique et à deux doses

La clairance et le volume de distribution à l’état d’équilibre sont comparables chez les sujets sains et chez les patients présentant une infection. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était similaire au volume de liquide extracellulaire. La dalbavancine se lie aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine, de manière réversible. Le taux de liaison de la dalbavancine aux protéines plasmatiques est de 93 % et n’est pas modifié en fonction de la concentration médicamenteuse, de l’insuffisance rénale ou de l’insuffisance hépatique. Après administration intraveineuse d’une dose unique de 1 000 mg à des volontaires sains, l’ASC dans le liquide phlycténulaire (dalbavancine liée et non liée) était d’environ 60 % de l’ASC plasmatique 7 jours après administration de la dose.

Biotransformation

Les métabolites n’ont pas été observés en quantités significatives dans le plasma humain. Les métabolites hydroxy-dalbavancine et mannosyl aglycone ont été détectés dans les urines (< 25 % de la dose administrée). Les voies métaboliques responsables de la formation de ces métabolites n’ont pas été identifiées. Cependant, en raison de la contribution relativement faible du métabolisme à l’élimination totale de la dalbavancine, aucune interaction médicamenteuse intervenant par inhibition ou induction du métabolisme de la dalbavancine n’est attendue. L’hydroxy-dalbavancine et le mannosyl aglycone montrent une activité antibactérienne considérablement moindre par rapport à celle de la dalbavancine.

Élimination

Après administration d’une dose unique de 1 000 mg à des sujets sains, en moyenne 19 à 33 % de la dose de dalbavancine administrée ont été excrétés dans les urines sous forme de dalbavancine et 8 à 12 % l’ont été sous forme de métabolite hydroxy-dalbavancine. Environ 20 % de la dose administrée ont été excrétés dans les selles.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 28 sujets adultes présentant divers degrés d’insuffisance rénale et chez 15 sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale. Après administration d’une dose unique de 500 mg ou de 1 000 mg de dalbavancine, la clairance plasmatique moyenne (CLT) était réduite de 11 %, 35 % et 47 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 50– 79 mL/min), modérée (CLCR 30– 49 mL/min) et sévère (CLCR T plasmatique moyenne, et l’augmentation associée de l’ASC0-∞ dans les études pharmacocinétiques menées avec la dalbavancine chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été établies. La pharmacocinétique de la dalbavancine chez des sujets présentant une néphropathie en phase terminale et traités par dialyse régulière planifiée (3 fois/semaine) était comparable à celle observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et moins de 6 % de la dose administrée sont éliminés après 3 heures d’hémodialyse. Pour consulter les recommandations posologiques relatives aux sujets adultes présentant une insuffisance rénale, voir rubrique 4.2.

On ne dispose pas de suffisamment d’informations pour recommander une adaptation posologique chez les patients de 3 mois à 18 ans présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m2. Les patients de moins de 3 mois présentant une atteinte de la fonction rénale, définie par une créatinine sérique ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale ou par un volume urinaire 2. Aucune donnée pharmacocinétique observée n’est disponible chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère. L’ASC moyenne estimée de la dalbavancine pour les sujets pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR ≤ 30 mL/min/1,73 m2) était environ 13 à 30 % supérieure à celle des patients pédiatriques présentant une fonction rénale normale et traités à la même dose, sur la base d’un modèle de pharmacocinétique de population.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 17 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère par rapport à 9 sujets témoins sains appariés présentant une fonction hépatique normale. L’ASC moyenne est restée inchangée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Cependant, l’ASC moyenne a diminué de 28 % et 31 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère. La cause et la signification clinique de la diminution de l’exposition chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère ne sont pas connues. Pour consulter les recommandations posologiques relatives aux sujets présentant une insuffisance hépatique, voir rubrique 4.2.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les sexes en ce qui concerne la pharmacocinétique de la dalbavancine chez des sujets sains ou chez des patients présentant une infection. Aucune adaptation posologique en fonction du sexe n’est recommandée.

Personnes âgées

L’âge n’a pas eu d’influence majeure sur la pharmacocinétique de la dalbavancine. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction de l’âge n’est nécessaire (voir rubrique 4.2). L’expérience portant sur la dalbavancine chez les personnes âgées est limitée : 276 patients ≥ 75 ans ont été inclus dans des études cliniques de phase II et III parmi lesquels 173 ont reçu de la dalbavancine. Des patients âgés de 93 ans maximum ont été inclus dans des études cliniques.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 219 patients pédiatriques (âgés de 4 jours à 17 ans, y compris des nouveau-nés prématurés [âge gestationnel de 32 à 0-120h plasmatique moyenne de la dalbavancine à la naissance chez les nouveau-nés prématurés (âge gestationnel de 32 semaines à < 37 semaines) correspondait à environ 62 % de celle des patients adultes, tandis que l’ASC0-120h dans les groupes pédiatriques plus âgés correspondait à 84-96 % de celle des patients adultes. Toutefois, dans toutes les tranches d’âge pédiatriques, le pourcentage de patients atteignant les cibles PK/PD liées à l’activité in vivo du médicament était supérieur à 90 % pour des CMI jusqu’à 0,5 mg/L.

Tableau 3.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) simulés de la dalbavancine pour les enfants et les adultes, basés sur l’analyse PK de population1

Paramètre

Nouveau-né prématuré

Nouveau-né à terme

Jeune nourrisson

Nourrisson

Jeune enfant

Enfant

Adolescent

Adulte

Tranche d’âge

AG 26 à s

Naissance à 1 mois

1 mois à 3 mois

3 mois à ans

2 ans à 6 ans

6 ans à 12 ans

12 ans à < 18 ans

≥18 ans

Dose

22,5 mg/kg

22,5 mg/kg

22,5 mg/kg

22,5 mg/kg

22,5 mg/kg

18 mg/kg

18 mg/kg

1 500 mg

Cmax (mg/L)

228 (88)

305 (130)

305 (130)

306 (130)

303 (130)

258 (110)

250 (110)

417 (110)

ASC0-Jour 120(mg•h/L)

6 480 (2 000)

8 930 (2 900)

9 040 (3 000)

9 470 (3 100)

10 100 (3 300)

8 850 (2 900)

9 030 (3 100)

10 500 (3 100)

1 Source : DAL-MS-03

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité de la dalbavancine a été évaluée après une administration intraveineuse journalière pendant un maximum de 3 mois chez des rats et des chiens. La toxicité dose-dépendante incluait des signes histologiques et biochimiques de lésions rénales et hépatiques, une réduction de la lignée rouge sanguine et une irritation au site d’injection. Chez le chien uniquement, des réactions liées à la perfusion, caractérisées par un œdème et/ou des rougeurs cutanées (non associés au site d’injection), une pâleur des muqueuses, une salivation, des vomissements, une sédation, une légère diminution de la pression artérielle et des augmentations de la fréquence cardiaque ont été observés de manière dose-dépendante. Ces réactions liées à la perfusion étaient passagères (résolues dans l’heure suivant l’administration) et attribuées à la libération d’histamine. Le profil de toxicité de la dalbavancine chez de jeunes rats correspondait à celui précédemment observé chez des rats adultes à des niveaux de dose identiques (mg/kg/jour).

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont mis en évidence aucun effet tératogène. Chez le rat, à des expositions environ 3 fois supérieures à l’exposition clinique, une réduction de la fertilité et une augmentation de la létalité embryonnaire, une diminution du poids fœtal et de l’ossification du squelette, ainsi qu’une augmentation de la mortalité néonatale ont été observées. Chez le lapin, des cas d’avortement spontané associés à une intoxication maternelle sont survenus à des niveaux d’exposition inférieurs à la marge thérapeutique humaine.

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été menée. La dalbavancine ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène lors d’une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), lactose monohydraté, acide chlorhydrique 0,1 M (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium 0,1 M (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

Les solutions de chlorure de sodium peuvent provoquer une précipitation et ne doivent être utilisées ni pour la reconstitution ni pour la dilution (voir rubrique 6.6).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou solutions intraveineuses à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Poudre sèche : 2 ans

La stabilité physico-chimique de DALBAVANCINE ZENTIVA a été démontrée pour la solution à diluer reconstituée et pour la solution diluée pendant 48 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. La stabilité en cours d’utilisation totale entre la reconstitution et l’administration ne doit pas dépasser 48 heures.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées. Ne pas congeler.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre transparent de type I de 50 mL pour usage pharmaceutique, munis d’un bouchon en bromobutyle et d’une capsule amovible de type flip-off verte.

Chaque boîte contient 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

DALBAVANCINE ZENTIVA doit être reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables, puis dilué dans une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %) pour perfusion.

Les flacons de DALBAVANCINE ZENTIVA sont à usage unique.

Instructions pour la reconstitution et la dilution

Une technique aseptique doit être utilisée pour reconstituer et diluer DALBAVANCINE ZENTIVA.

1. Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué en ajoutant lentement 25 mL d’eau pour préparations injectables.

2. Ne pas agiter. Pour éviter la formation de mousse, alterner entre des mouvements d’agitation douce par rotation et d’inversion du flacon, jusqu’à dissolution complète de son contenu. Le temps de reconstitution peut aller jusqu’à 5 minutes.

3. La solution concentrée reconstituée dans le flacon contient 20 mg/mL de dalbavancine.

4. La solution concentrée reconstituée doit être une solution limpide, incolore à jaune, exempte de particules visibles.

5. De plus, la solution concentrée reconstituée doit être diluée dans une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %) pour perfusion.

6. Pour diluer la solution concentrée reconstituée, le volume adéquat de 20 mg/mL de cette solution concentrée doit être transféré du flacon dans une poche ou un flacon pour perfusion intraveineuse contenant une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %) pour perfusion. Par exemple : 25 mL de la solution concentrée reconstituée contient 500 mg de dalbavancine.

7. Après dilution, la solution pour perfusion doit avoir une concentration finale de 1 à 5 mg/mL de dalbavancine.

8. La solution pour perfusion doit être limpide, incolore à jaune, exempte de particules visibles.

9. Si des particules ou un changement de couleur sont observés, la solution doit être éliminée.

DALBAVANCINE ZENTIVA ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments ou solutions intraveineuses. Les solutions contenant du chlorure de sodium peuvent provoquer une précipitation et NE doivent PAS être utilisées pour la reconstitution ou la dilution. La compatibilité de la solution concentrée de DALBAVANCINE ZENTIVA reconstituée n’a été établie qu’avec une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %) pour perfusion.

Si un cathéter intraveineux commun est utilisé pour administrer d’autres médicaments en plus de DALBAVANCINE ZENTIVA, le cathéter doit être rincé avec une solution de glucose à 5 % pour perfusion avant et après chaque perfusion de DALBAVANCINE ZENTIVA.

Utilisation dans la population pédiatrique

Pour les patients pédiatriques, la dose de DALBAVANCINE ZENTIVA variera en fonction de l’âge et du poids de l’enfant, avec une dose maximale de 1 500 mg. Transférer la dose requise de solution de dalbavancine reconstituée en fonction du poids de l’enfant, conformément aux instructions ci-dessus, du flacon dans une poche intraveineuse ou une bouteille contenant une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %) pour perfusion. La solution diluée doit avoir une concentration finale de 1 à 5 mg/mL de dalbavancine.

Le tableau 4 ci-dessous fournit des informations concernant la préparation d’une solution pour perfusion dont la concentration finale est de 2 mg/mL ou 5 mg/mL (concentration suffisante dans la plupart des cas), à administrer par un pousse-seringue, afin de parvenir à une dose de 22,5 mg/kg chez les patients pédiatriques de la naissance à l’âge de 12 mois et pesant entre 1 et 12 kg.

D’autres concentrations peuvent être préparées, mais la concentration finale doit être comprise entre 1 et 5 mg/mL de dalbavancine. Se reporter au tableau 4 pour vérifier les calculs. Les valeurs présentées sont approximatives. Il convient de noter que le tableau n’inclut PAS toutes les doses calculées possibles pour chaque tranche d’âge, mais qu’il peut être utilisé pour estimer le volume approximatif afin de vérifier le calcul.

Tableau 4. Préparation de DALBAVANCINE ZENTIVA (concentration finale de la perfusion de 2 mg/mL ou 5 mg/mL devant être administrée par un pousse-seringue) pour des patients pédiatriques de la naissance à l’âge de 12 mois (dose de 22,5 mg/kg)

Poids du patient (kg)

Dose (mg) à atteindre 22,5 mg/kg

Volume de solution de dalbavancine reconstituée (20 mg/mL) à prélever du flacon (mL)

Volume de solution de glucose à 50 mg/mL (5 %) à ajouter au mélange comme diluant (mL)

Concentration finale de la solution pour perfusion de dalbavancine

Volume total administré par le pousse-seringue (mL)

1

22,5

10 mL

90 mL

2 mg/mL

11,3

2

45,0

22,5

3

67,5

33,8

4

90,0

45,0

5

112,5

56,3

6

135,0

67,5

7

157,5

78,8

8

180,0

90,0

9

202,5

20 mL

60 mL

5 mg/mL

40,5

10

225,0

45,0

11

247,5

49,5

12

270,0

54,0

Élimination

Eliminer toute fraction inutilisée de la solution reconstituée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 551 099 0 7 : 50 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.