EBASTINE ARROW LAB 10 mg, comprimé orodispersible

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EBASTINE ARROW LAB 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ebastine................................................................................................................................ 10 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 2,5 mg d’aspartam (E951).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé non-pelliculé, blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, gravé « E 10 » sur une face et lisse sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de :

· la rhinite ou la rhino-conjonctivite allergique saisonnière et perannuelle,

· l'urticaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Rhinite/rhino-conjonctivite allergique

Pour les enfants de 12 ans et plus et les adultes, les recommandations posologiques suivantes sont applicables : 10 mg d’ébastine une fois par jour. En cas de symptômes graves, la dose peut être augmentée à 20 mg d’ébastine une fois par jour.

Urticaire

Pour les adultes à partir de 18 ans, la dose recommandée est de 10 mg en 1 prise quotidienne.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’EBASTINE ARROW LAB 10 mg, comprimé orodispersible n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

Populations spéciales

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience avec des doses supérieures à 10 mg chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, la dose de 10 mg ne doit pas être dépassée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Mode d’administration

Voie orale.

Le comprimé orodispersible est placé sur la langue, où il se disperse. Il peut être administré sans prendre de l'eau ou un autre liquide pour l'avaler.

L’ébastine peut être prise pendant ou en dehors des repas.

Durée du traitement

Le médecin décidera de la durée du traitement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prescription d'ébastine doit être prudente chez les patients présentant un syndrome du QTc long, ayant une hypokaliémie, ou recevant un traitement connu comme pouvant induire un allongement de l'intervalle QTc ou comme inhibiteur du CYP450 2J2, 4F12 ou 3A4, tel que les antifongiques azolés comme le kétoconazole ou l’itraconazole et les macrolides comme l’érythromycine (voir rubrique 4.5).

Puisqu’il y a une interaction pharmacocinétique entre les antimycotiques du groupe des imidazoles comme le kétoconazole et l’itraconazole, ou entre les antibiotiques du groupe des macrolides comme l’érythromycine ou ceux du groupe des antituberculeux comme la rifampicine (voir rubrique 4.5) l’ébastine doit être prescrite avec précaution en association avec les médicaments qui contiennent ces substances.

L’ébastine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

EBASTINE ARROW LAB contient de l’aspartam

Ce médicament contient de l’aspartam (E951) qui est une source de phénylalanine. L’aspartam peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des interactions pharmacocinétiques ont été observées quand l’ébastine était donnée avec du kétoconazole, ou l’itraconazole et de l’érythromycine. Ces interactions aboutissent à une augmentation des concentrations plasmatiques d’ébastine et dans une moindre mesure de carébastine, qui n’étaient néanmoins pas associés à des conséquences pharmacodynamiques cliniquement significatives.

L’utilisation concomitante de l’ébastine avec le kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine, la clarithromycine et la josamycine doit être effectuée avec précaution (voir section 4.4).

Des interactions pharmacocinétiques ont été observées quand l’ébastine était donnée avec de la rifampicine. Ces interactions peuvent conduire à des concentrations plasmatiques plus faibles en ébastine et réduire l’effet antihistaminique.

Aucune interaction n’a été rapportée entre l’ébastine et la théophylline, la warfarine, la cimétidine, le diazépam et l’alcool.

Lors de l’administration d’ébastine avec de la nourriture, on observe une augmentation de 1,5 à 2,0 des taux plasmatiques et de l’ASC du principal métabolite acide actif de l’ébastine. Cette augmentation ne modifie pas sur le Tmax. L’administration de l’ébastine avec de la nourriture ne modifie pas son effet clinique.

L’ébastine peut interférer sur les résultats des tests cutanés d’allergie, il est donc conseillé de ne pas réalisés ces tests dans les 5 à 7 jours suivant l’arrêt du traitement. Elle peut renforcer les effets d’autres antihistaminiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il y a peu de données sur l’utilisation de l’ébastine chez la femme enceinte. Les études de toxicité chez l’animal ne montrent pas d’effets délétères directs ou indirects (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l’ébastine pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si l’ébastine est excrétée dans le lait maternel ou pas. Le taux élevé de fixation aux protéines de l’ébastine (97 %) et son métabolite principal, la carébastine, suggère qu’il n’y a pas d’excrétion dans le lait maternel. Chez le rat, l’excrétion de l’ébastine dans le lait a été observée. Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l’ébastine pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’y a pas de donnée de fertilité avec l’ébastine chez l’homme. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets indésirables sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Chez l’homme, la fonction psychomotrice a été étudiée largement et aucun effet n’a été trouvé. L’ébastine aux doses thérapeutiques recommandées n’affecte pas l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, chez les sujets sensibles réagissant inhabituellement à l’ébastine, il est conseillé de connaître les réactions individuelles avant que le patient ne conduise ou n’effectue des activités complexes : une somnolence et des étourdissements peuvent apparaître (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans une analyse poolée des essais cliniques contrôlés versus placebo avec 5 708 patients sur l’ébastine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient bouche sèche et somnolence.

Les effets indésirables liés au traitement dans les essais cliniques chez l’enfant (n = 460) étaient similaires à ceux observés chez l’adulte.

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et depuis la commercialisation.

SOC medDRA

Très fréquent

(≥ 1/10)

Fréquent

(≥ 1/100 jusqu’à

Peu fréquent

(≥ 1/1 000,

Rare

(≥ 1/10 000 jusqu’à

Très rare

(

Fréquence indéterminée

(ne peut être déterminée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité (tels que anaphylaxie et angio-œdèmes)

Affections métaboliques et nutritionnelles

Augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Nervosité, insomnie

Affections du système nerveux

Maux de tête

Somnolence

Etourdissements, hypoesthésie, dysgueusie

Dysesthésie

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis, pharyngite, rhinite

Affections gastro-intestinales

Bouche sèche

Douleur abdominale, vomissement, nausée, dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Hépatite, cholestase, tests de la fonction hépatique anormaux (transaminases, gamma GT, phosphatase alcaline et bilirubine augmentées)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Urticaire, éruption cutanée, dermatite

Exanthème, eczéma

Affections des organes de reproduction

Troubles menstruels

Dysménorrhée

Troubles généraux

Œdème, asthénie

Investigations

Prise de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Symptômes

Il n’a pas été observé de signes ou symptômes cliniquement significatifs lors des études utilisant des doses élevées allant jusqu’à 100 mg une fois par jour. Un surdosage peut accroître le risque de sédation et d’effets antimuscariniques.

Traitement

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour l’ébastine. Un lavage gastrique, une surveillance des fonctions vitales incluant un ECG et un traitement symptomatique doivent être effectués. Une surveillance en service de soins intensifs peut être requise en cas d’apparition de troubles du système nerveux central.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihistaminique H1 par voie systémique, code ATC : R06AX22.

L’ébastine est un antagoniste puissant et hautement sélectif du récepteur H1 de l’histamine. L’ébastine exerce un effet prolongé sur le récepteur et est dénué d’effet anticholinergique aux doses préconisées.

Après administration orale, le passage de la barrière hémato-encéphalique de l’ébastine ou de ses métabolites, est très faible. Cette caractéristique est cohérente avec le faible profil sédatif observé dans les résultats des expériences étudiant les effets de l’ébastine sur le système nerveux central.

Propriétés cliniques

Des tests de réaction cutanée à l’histamine ont révélé un effet antihistaminique statistiquement et cliniquement significatif débutant 1 heure après l’administration et persistant plus de 48 heures. Après interruption de l’administration d’ébastine durant 5 jours, l’activité antihistaminique est maintenue pendant plus de 72 heures. Cette activité est équivalent aux taux plasmatiques de carébastine, le principal métabolite acide actif. Après administration répétée, l’inhibition des récepteurs périphériques reste à un niveau contant, sans tachyphylaxie. Ces résultats suggèrent que l’ébastine, à une dose d’au moins 10 mg, produit une inhibition rapide, intense et durable des récepteurs périphériques de l’histamine H, compatible avec une administration unique par jour.

Dans un essai à dose unique, la formulation de lyophilisat oral a été bien tolérée, comme l'ont montré les tests de sécurité standard en laboratoire, les examens physiques, les signes vitaux et l'ECG. Le lyophilisat oral d'ébastine s'est avéré bioéquivalent à la formulation en comprimés pelliculés d'ébastine. Par conséquent, l'efficacité du lyophilisat oral d'ébastine devrait être la même que celle de la formulation en comprimés pelliculés.

La sédation a été étudiée au moyen d'un pharmaco-EEG, de performances cognitives, de tests de coordination visuo-motrice et d'estimations subjectives. Il n'y a pas d'augmentation significative de la sédation à la dose recommandée. Ces résultats sont cohérents avec ceux des essais cliniques en double aveugle ; l'incidence de la sédation est comparable entre le placebo et l'ébastine.

Il n’a pas été observé d’allongement de l’intervalle QT ni d’effet indésirable cardiaque après administration du traitement à la dose recommandée lors d’études spécifiques visant à évaluer le retentissement cardiaque de l’ébastine chez des volontaires sains.

Avec des doses supérieures, il n’a pas été rapporté de retentissement sur l’intervalle QTc lors d’administration de doses allant jusqu'à 60 mg/jour, alors qu’une augmentation statistiquement, mais non cliniquement significative de 10 ms (2,7 %) a été observée en cas de surdosage à 100 mg/jour.

La physiopathologie sous-jacente étant similaire quelle que soit l’étiologie, et le recrutement de patients chroniques étant plus facile de manière prospective, l’urticaire chronique idiopathique a été étudiée en tant que modèle clinique pour les affections urticariennes. La libération d’histamine étant le facteur causal de l’urticaire dans toutes les situations, l’efficacité de l’ébastine pour soulager les symptômes de l’urticaire dans d’autres situations, en plus de l’urticaire chronique idiopathique, comme conseillé dans les directives cliniques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L’ébastine est rapidement absorbée et subit un effet de premier passage hépatique important après une administration orale. Elle est presque totalement métabolisée en carébastine, qui est le métabolite actif. Après une dose orale de 10 mg d’ébastine, des concentrations plasmatiques maximales de 80 à 100 ng/ml de carébastine ont été observées au bout de 2,6 à 4 heures. Après une dose orale unique de 20 mg d’ébastine, la concentration plasmatique du métabolite carébastine a atteint la valeur maximale moyenne de 195 ng/ml au bout de 3 à 6 heures. La demi-vie du métabolite est de 15 à 19 heures ; 66 % sont excrétés dans l’urine sous forme de métabolites conjugués. Après des administrations réitérées d’une dose quotidienne de 10 mg, l’état d’équilibre a été atteint au bout de 3 à 5 jours avec des concentrations plasmatiques de 130 à 160 ng/ml.

Plus de 95 % de l'ébastine et de la carébastine sont liés aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la pharmacocinétique de l'ébastine et celle de son métabolite actif, la carébastine, sont linéaires aux doses thérapeutiques recommandées de 10 à 20 mg.

Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que les CYP450 (2J2, 4F12 et 3A4) exerçaient une action prédominante dans la métabolisation de l’ébastine en carébastine. Des augmentations significatives des concentrations plasmatiques de l’ébastine et de la carébastine ont été observées après l’administration concomitante de kétoconazole ou d’érythromycine (tous deux inhibiteurs de CYP450 3A4) (voir rubrique 4.5).

Il n’a pas été observé de modification des paramètres pharmacocinétiques chez des patients âgés comparativement à des adultes jeunes.

Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou une insuffisance hépatique légère à modérée traités par des doses quotidiennes de 20 mg d’ébastine, les concentrations plasmatiques de l’ébastine et de la carébastine mesurées au 1er et au 5ème jour du traitement étaient similaires à celles déterminées chez des volontaires sains. Par conséquent, le profil pharmacocinétique de l’ébastine et de son métabolite ne change pas significativement chez les patients des degrés variables d’insuffisance rénale ou hépatique.

La demi-vie d’élimination du métabolite carébastine était prolongée à 23-26 heures chez des patients insuffisants rénaux. La demi-vie mesurée était de 27 heures chez des patients insuffisants hépatiques.

Après administration des comprimés pelliculés d’ébastine avec des aliments, la concentration plasmatique de la carébastine, le métabolite actif principal de l’ébastine, était augmentée d’un facteur 1,5 à 2 et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatique (ASC) était augmentée de 50 %, sans modification de Tmax. Il n’a pas été mis en évidence de modification en termes d’efficacité clinique.

Dans un essai croisé en dose unique d’ébastine comprimé orodispersible versus ébastine comprimé pelliculé, il a été montré que les formulations étaient bio équivalentes. La prise d’eau après administration d’ébastine comprimé orodispersible n’a pas eu d’effet sur le devenir de l’ébastine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études sur les rats et les lapins n'ont pas révélé d'effets néfastes directs ou indirects sur le développement de l'embryon ou du fœtus, pendant la grossesse et le développement postnatal. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, mannitol, crospovidone (type A), aspartam (E 951), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et arôme menthe poivrée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

EBASTINE ARROW LAB 10 mg, comprimé orodispersible est conditionné sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC– Aluminium). Boîte de 10, 20, 30, 50 ou 90 comprimés orodispersibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 808 2 2 : Comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC– Aluminium) ; boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II