FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 50 mg, lyophilisat pour usage parentéral

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 50 mg, lyophilisat pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Folinate de calcium .......................................................................................................... 54,02 mg

Quantité correspondant à acide folinique .......................................................................... 50,00 mg

Pour un flacon

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat pour usage parentéral

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Correction des anémies mégaloblastiques iatrogéniques dues aux inhibiteurs de la dihydrofolate réductase : pyriméthamine, triméthoprime et éventuellement salazopyrine.

· Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.

· Prévention et traitement des carences en folates au cours des grandes malabsorptions et des alimentations parentérales totales et prolongées.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Corrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques :

Chez l'adulte, la dose quotidienne de 5 mg pendant la durée d'administration de l'agent responsable de l'anémie mégaloblastique est habituellement suffisante.

Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate à doses intermédiaires ou élevées :

Les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexate administrées.

· doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients à fonction rénale normale pour l'âge) : administration de 25 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela pendant une durée de 48 heures.

· doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale ou < 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure aux valeurs attendues pour l'âge) : administration de 50 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela jusqu'à ce que :

o chez les sujets à fonction rénale normale, la concentration plasmatique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 M.

o chez les sujets à fonction rénale altérée, il y ait disparition du méthotrexate circulant.

Dans tous les cas, cette prévention doit être débutée au plus tard 6 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate.

Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré.

Prévention et traitement des carences en folates :

5 mg par jour d'acide folinique ou 50 mg tous les 10 jours.

Population pédiatrique

Corrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques :

Chez l'enfant, la posologie est de 5 mg tous les 2 à 4 jours.

Mode d’administration

Voie IM ou IV

Reconstituer le contenu du flacon de 50 mg dans 2,5 ml d’eau ppi.

Recommandations d’utilisation :

· Utiliser préférentiellement une aiguille de diamètre inférieure à 0,8 mm ;

· Maintenir l’aiguille perpendiculairement à la surface et au milieu durant la perforation ;

· Tout au long de l’opération, ne pas tourner l’aiguille pour éviter toute détérioration du bouchon.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12,

· Grossesse et allaitement en cas d’association ou de co-prescription avec un médicament antimitotique ou cytotoxique tel que le méthotrexate ou le 5-FU (se référer à la rubrique 4.6 du RCP de ces médicaments).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs, directs ou indirects, de la synthèse de l'ADN entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne relève pas d'un traitement par acide folinique.

Précautions d'emploi

Dans le cadre de la prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate, la survenue de vomissements doit impérativement faire reprendre une administration parentérale d'acide folinique.

Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps sauf dans le cas de protocoles particuliers.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Phénobarbital et primidone, phénytoïne :

Diminution des taux plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.

Associations à prendre en compte

· 5-fluorouracile :

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5-fluorouracile.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

A utiliser avec prudence chez la femme enceinte ou qui allaite, faute de données cliniques exploitables.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classées en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1000), très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Quelle que soit l’indication :

Affections du système immunitaire

· Très rares : réactions allergiques incluant des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire.

Affections psychiatriques

· Rares : insomnie, agitation et dépression après de fortes doses

Affections gastro-intestinales

· Rares : troubles gastro-intestinaux après de fortes doses

Affections neurologiques :

· Rares : augmentation de la fréquence des crises chez les patients épileptiques (voir rubrique 5.5 « associations faisant l’objet de précautions d’emploi »)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

· peu fréquent : des cas de fièvre ont été observés après administration de folinate de calcium injectable

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'acide folinique est atoxique : aucun surdosage n'a été observé, y compris lors de l'administration de très fortes doses. En effet, la dose nécessaire à l'organisme est seule utilisée, l'excédent est éliminé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENT CYTOSTATIQUE (CALCIUM FOLINATE), code ATC : V03AF.

L'acide folinique est un :

· facteur anti-anémique dérivé de l'acide folique, dont il représente le métabolite actif ;

· antagoniste biochimique des agents antifoliques tels que le méthotrexate (dont il est l'inhibiteur spécifique) mais aussi de la pyriméthamine et dans une moindre mesure de la salazopyrine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le pic plasmatique de l'acide folinique administré par voie intra-musculaire est atteint en 30 minutes.

Sa demi-vie apparente est de 45 minutes.

Il est métabolisé aux trois-quarts en 5 méthyl-tétrahydrofolate, qui représente la forme biologiquement active. Les concentrations plasmatiques, exprimées en folates totaux, sont équivalentes entre la voie orale et la voie parentérale, tant que les doses sont inférieures à 50 mg.

L'excrétion est rénale, sous forme de métabolites inactifs 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité embryofœtale ont été réalisées chez le rat et le lapin aux doses de 500 mg puis 1250 mg/m2/j de folinate de calcium. A ces deux doses sont observées des anomalies viscérales doses dépendantes dans les deux espèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, Hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert

3 ans.

Solution reconstituée

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 4 jours à une température inférieure à 25°C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à température inférieure à 25°C et 48 heures entre 4°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l’abri de la lumière et à une température inférieure à 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Lyophilisat en flacon (verre) ; boîte de 1, 10, 25 flacons

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 349 039 3 9 : flacon en verre de lyophilisat ; boîte de 1 – non commercialisé

· CIP 34009 349 042 4 0 : flacon en verre de lyophilisat ; boîte de 25 – non commercialisé

· CIP 34009 383 592 3 7 : flacon en verre de lyophilisat ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

04 juin 2016

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.