FOSFOMYCINE ZYDUS 3 g, granulés pour solution buvable en sachet

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSFOMYCINE ZYDUS 3 g, granulés pour solution buvable en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosfomycine ....................................................................................................................... 3,000 g

Sous forme de fosfomycine trométamol ...................................................................................... 5,631 g

Pour un sachet.

Excipients à effet notoire : chaque sachet unidose contient : 2,2 g de saccharose

7,5 mg de glucose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés pour solution buvable en sachet.

Granulé blanc ou blanc grisé, sans grumeaux ni particules, dans un sachet unidose.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FOSFOMYCINE ZYDUS est indiqué dans (voir rubrique 5.1) :

- le traitement de la cystite aiguë non compliquée chez les femmes et les adolescentes

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Cystite aiguë non compliquée chez les femmes adultes et adolescentes (> 12 ans) : administration unique de 3 g de fosfomycine.

Insuffisance rénale :

L’utilisation de FOSFOMYCINE ZYDUS n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min, voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de FOSFOMYCINE ZYDUS chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

Mode d’administration

Voie orale.

Dans l’indication de la cystite aiguë non compliquée chez les femmes adultes et adolescentes, le médicament doit être pris à jeun (environ 2 à 3 heures avant ou 2 à 3 heures après un repas), de préférence avant le coucher et après la vidange de la vessie.

La dose doit être dissoute dans un verre d’eau et prise immédiatement après sa préparation.

La solution reconstituée est une solution trouble légèrement blanchâtre et aromatisée aux fruits (orange-mandarine).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales, notamment anaphylaxie et choc anaphylactique, peuvent survenir pendant le traitement par fosfomycine (voir rubriques 4.3 et 4.8). Si de telles réactions se produisent, le traitement par fosfomycine doit être immédiatement arrêté et des mesures d’urgence adéquates doivent être instaurées.

Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Des cas de colite associée à Clostridioides difficile et de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés avec la fosfomycine et leur sévérité variait de légère à engageant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou à la suite de l’administration de fosfomycine. Il convient d’envisager l’arrêt du traitement par fosfomycine et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridioides difficile. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité de FOSFOMYCINE ZYDUS n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé dans cette tranche d’âge (voir rubrique 4.2).

Infections persistantes et patients de sexe masculin

En cas d’infections persistantes, un examen approfondi et une réévaluation du diagnostic est recommandée, car cela est souvent dû à des infections des voies urinaires compliquées ou à la prévalence de pathogènes résistants (par ex., Staphylococcus saprophyticus, voir rubrique 5.1). En général, les infections des voies urinaires chez les patients de sexe masculin doivent être considérées comme des infections urinaires compliquées pour lesquelles ce médicament n’est pas indiqué (voir rubrique 4.1).

Informations importantes sur les excipients

Ce médicament contient saccharose. Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase / isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient glucose. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare).

Ce médicament contient moins de 1 mmol sodium (23 mg) par sachet, c’est-à-dire essentiellement « sans-sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Métoclopramide :

Il a été démontré que l’administration concomitante de métoclopramide diminue les concentrations sériques et urinaires en fosfomycine et qu’elle doit être évitée.

D’autres médicaments qui augmentent la motilité gastro-intestinale peuvent produire des effets similaires.

Effet des aliments :

Les aliments peuvent retarder l’absorption de la fosfomycine, avec pour conséquence une légère diminution des taux plasmatiques et des concentrations urinaires maximaux. Il est par conséquent préférable de prendre le médicament à jeun ou environ 2 à 3 heures après les repas.

Problèmes spécifiques relatifs à la modification de l’INR :

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antibiotique. Les facteurs de risque comprennent une infection ou une inflammation sévère, l’âge et un mauvais état de santé général. Dans ces circonstances, il est difficile de déterminer si la modification de l’INR est due à la maladie infectieuse ou à son traitement. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont plus souvent impliquées, en particulier : fluoroquinolones, macrolides, cyclines, cotrimoxazole et certaines céphalosporines.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse :

Les données disponibles sur la sécurité du traitement par la fosfomycine pendant le 1er trimestre de la grossesse (n = 152) sont limitées. Ces données n’ont mis en évidence aucun signal de sécurité en ce qui concerne la tératogénicité jusqu’à maintenant. La fosfomycine traverse le placenta.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

FOSFOMYCINE ZYDUS doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si cela est vraiment nécessaire.

Allaitement :

La fosfomycine est excrétée en faibles quantités dans le lait maternel humain. Si cela est vraiment nécessaire, une dose orale unique de fosfomycine peut être utilisée pendant l’allaitement.

Fertilité :

Aucune donnée n’est disponible chez l’homme. Chez les rats mâles et femelles, l’administration orale de fosfomycine jusqu’à 1 000 mg/kg/jour n’a pas altéré la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude spécifique n’a été réalisée, mais les patients doivent être informés que des cas de sensations vertigineuses ont été rapportés. Ces symptômes peuvent avoir une influence sur l’aptitude de certains patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents après l’administration d’une dose unique de fosfomycine trométamol concernent les voies gastro-intestinales, et sont principalement des diarrhées. Ces effets sont habituellement de durée limitée et disparaissent spontanément.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables qui ont été rapportés avec l’utilisation de la fosfomycine trométamol lors des essais cliniques ou après la mise sur le marché.

Les effets indésirables sont énumérés par système d’organes et fréquence en utilisant la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes

Effets indésirables

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Infections et infestations

Vulvovaginite

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactiques, notamment choc anaphylactique et hypersensibilité (voir rubrique 4.4)

Affections du système nerveux

Céphalées, sensation vertigineuse

Affections gastro-intestinales

Diarrhée, nausées, dyspepsie, douleur abdominale

Vomissements

Colite associée aux antibiotiques (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash, urticaire, prurit

Angiœdème

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience concernant des cas de surdosage avec la fosfomycine par voie orale est limitée. Des cas d’hypotonie, de somnolence, de troubles électrolytiques, de thrombocytopénie et d’hypoprothrombinémie ont été rapportés avec la fosfomycine administrée par voie parentérale.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé (particulièrement les taux plasmatiques/sériques d’électrolytes) et recevoir un traitement symptomatique et de soutien. La réhydratation est recommandée pour favoriser l’élimination urinaire de la substance active. La fosfomycine est éliminée efficacement de l’organisme par hémodialyse avec une demi-vie d’élimination moyenne de 4 heures environ.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique ; autres antibactériens.

Code ATC : J01XX01

Mécanisme d’action :

La fosfomycine exerce un effet bactéricide sur les agents pathogènes qui prolifèrent en empêchant la synthèse enzymatique de la paroi cellulaire bactérienne. La fosfomycine inhibe la première étape de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne intracellulaire en bloquant la synthèse du peptidoglycane.

La fosfomycine est transportée activement dans la cellule bactérienne via deux systèmes de transport différents (les systèmes de transport hexose-6 et sn-glycérol-3-phosphate).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Des données limitées indiquent que la fosfomycine agit le plus probablement de manière temps-dépendante.

Mécanismes de résistance

Le principal mécanisme de résistance est une mutation chromosomique entraînant une altération des systèmes de transport bactériens de la fosfomycine. D’autres mécanismes de résistance, qui sont transmis par les plasmides ou les transposons, entraînent l’inactivation enzymatique de la fosfomycine via la liaison de la molécule au glutathion ou via le clivage de la liaison carbone-phosphore dans la molécule de fosfomycine, respectivement.

Résistance croisée

Il n’y a pas de résistance croisée connue entre la fosfomycine et d’autres classes d’antibiotiques.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques de sensibilité établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes (tableau des concentrations critiques de l’EUCAST, version 10) :

Espèce

sensible

résistant

Enterobacterales

≤ 32 mg/L

> 32 mg/L

Le tableau suivant est basé sur les données issues des programmes et des études de surveillance. Il comprend les espèces pertinentes dans les indications approuvées :

Espèces couramment sensibles

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Escherichia coli

Espèces pour lesquelles une résistance acquise pourrait constituer un problème

Microorganismes aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Klebsiella pneumonia

Proteus mirabilis

Espèces naturellement résistantes

Microorganismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus saprophyticus

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale d’une dose unique, la fosfomycine trométamol a une biodisponibilité absolue d’environ 33 % à 53 %. La vitesse et le degré d’absorption sont réduits par la prise d’aliments, mais la quantité totale de substance active excrétée dans l’urine au fil du temps est la même. Les concentrations urinaires moyennes en fosfomycine sont maintenues au-dessus du seuil de CMI de 128 µg/ml pendant au moins 24 heures après l’administration d’une dose orale de 3 g à jeun ou après un repas, mais le délai pour atteindre les concentrations maximales dans l’urine est retardé de 4 h. La fosfomycine trométamol subit une circulation entérohépatique.

Distribution

La fosfomycine ne semble pas être métabolisée. La fosfomycine est distribuée dans les tissus, y compris dans les reins et la paroi de la vessie. La fosfomycine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et traverse la barrière placentaire.

Élimination

La fosfomycine est excrétée sous forme inchangée principalement par les reins par filtration glomérulaire (40 % à 50 % de la dose est retrouvée dans les urines) avec une demi-vie d’élimination d’environ 4 heures après la prise par voie orale et dans une moindre mesure, dans les selles (18 – 28 % de la dose). Même lorsque les aliments retardent l’absorption du médicament, la quantité totale de médicament excrétée dans l’urine au fil du temps est la même.

Populations particulières

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, la demi-vie d’élimination est augmentée proportionnellement au degré d’insuffisance rénale. Les concentrations urinaires de fosfomycine chez les patients dont la fonction rénale est altérée restent efficaces pendant 48 heures après une dose habituelle si la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml/min.

Chez les personnes âgées, la clairance de la fosfomycine est réduite du fait de la diminution de la fonction rénale liée à l’âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucune donnée de carcinogénicité n’est disponible pour la fosfomycine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose

Saccharine sodique,

Arôme mandarine (contient du glucose provenant de la maltodextrine de maïs et du sodium),

Arôme orange (contient du glucose provenant de la maltodextrine de maïs et du sodium).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Sachets non ouverts : 3 ans.

Après reconstitution : La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Sachets unidose (surlyn/aluminium/PE-LD/papier).

Boîtes contenant 1 ou 2 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions de reconstitution

Le contenu d’un sachet doit être versé dans un verre d’eau afin d’obtenir une solution opalescente uniforme. Si nécessaire, la solution peut être agitée.

La solution doit être bue immédiatement après sa préparation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC DES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 803 3 4 : 1 sachet (surlyn/aluminium/PE-LD/papier) de 8 g.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

13/05/2019

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I