IDARUBICINE ACCORD 5 mg/5 ml, solution pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IDARUBICINE ACCORD 5 mg/5 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 5 ml contient 5 mg de chlorhydrate d'idarubicine.

1 ml de solution pour perfusion contient 1 mg de chlorhydrate d'idarubicine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution rouge-orange, limpide, sans particule en suspension

pH : 3 - 4,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Agent cytotoxique et antimitotique.

Adultes

· Pour le traitement de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM), pour induire une rémission chez les patients naïfs de traitement ou pour induire une rémission chez les patients présentant une maladie récidivante ou réfractaire.

· Pour le traitement de deuxième intention de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) récidivante.

Enfants

· Pour le traitement de première intention de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM), en association à la cytarabine, pour l’induction de la rémission.

· Pour le traitement de deuxième intention de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) récidivante.

IDARUBICINE ACCORD peut être utilisé dans des traitements de chimiothérapie en association comprenant d'autres agents cytotoxiques (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose est généralement calculée en fonction de la surface corporelle (mg/m²). Voie intraveineuse.

Leucémie aiguë non lymphoblastique (LAM)

Adultes : dans la leucémie aiguë non lymphoblastique, la dose recommandée est de 12 mg/m² par i.v. par jour pendant 3 jours en association avec la cytarabine. Une autre posologie qui pourrait être utilisée dans la leucémie aiguë non lymphoblastique, en monothérapie ou en association, est de 8 mg/m² par i.v. par jour pendant 5 jours.

Enfants : la fourchette posologique recommandée est de 10-12 mg/m² par i.v. par jour pendant 3 jours en association à la cytarabine.

Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Adultes : en monothérapie, la dose suggérée est de 12 mg/m² par i.v. par jour pendant 3 jours.

Enfants : en monothérapie, la dose suggérée est de 10 mg/m² par i.v. par jour pendant 3 jours.

Remarque : Ces posologies sont données uniquement à titre indicatif. Veuillez-vous reporter aux protocoles particuliers pour les posologies exactes.

Tous les schémas posologiques doivent prendre en compte l'état hématologique du patient, et les posologies des autres médicaments cytotoxiques lorsqu'ils sont utilisés en association.

Mode d’administration

L'administration intraveineuse de l'idarubicine doit être effectuée avec précautions. Il est recommandé d'administrer l'idarubicine sur une période de 5 à 10 minutes, dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Cette technique permet de minimiser le risque de thrombose ou d'extravasation périveineuse qui peut conduire à une cellulite grave, une vésication et une nécrose tissulaire. L'injection directe n'est pas recommandée en raison du risque d'extravasation, qui peut se produire même avec un retour sanguin adéquat par aspiration à travers l'aiguille.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à d’autres anthracyclines ou anthracènediones.

· Insuffisance hépatique grave.

· Insuffisance rénale grave.

· Infections non contrôlées.

· Cardiomyopathie grave.

· Infarctus du myocarde récent.

· Arythmies graves.

· Myélosuppression persistante.

· Traitement antérieur avec des doses cumulatives maximales d'idarubicine et/ou d'autres anthracyclines et anthracènediones (voir rubrique 4.4).

· L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec ce médicament (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général

L'idarubicine doit être administrée uniquement sous la surveillance de médecins expérimentés dans l’utilisation de la chimiothérapie cytotoxique. Le traitement par l'idarubicine nécessite une surveillance étroite du patient et des analyses de laboratoire.

Ceci, afin d’assurer qu’un traitement immédiat et efficace des complications graves de la maladie et/ou de son traitement (p. ex., hémorragie, infections massives) puisse être administré en cas de besoin.

Les patients doivent récupérer suite à des toxicités aiguës dues à un traitement cytotoxique antérieur (comme la stomatite, la neutropénie, la thrombocytopénie et des infections généralisées) avant de commencer le traitement par idarubicine.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque connu du traitement par anthracyclines qui peut se manifester sous forme d'événements précoces (c.-à-d. aigus) ou tardifs (c.-à-d. retardés)

Événements précoces (aigus)

Une cardiotoxicité précoce de l'idarubicine consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG), telles que des modifications non spécifiques du segment ST-T. Une tachyarythmie, y compris des contractions ventriculaires prématurés et une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, et un bloc de branche et auriculo-ventriculaire ont également été signalés. Ces effets ne permettent généralement pas de prédire le développement ultérieur de cardiotoxicité retardée, sont rarement d'importance clinique, et ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement par idarubicine.

Événements tardifs (retardés)

Une cardiotoxicité tardive se développe généralement à un stade avancé au cours du traitement ou dans les 2 à 3 mois de la fin du traitement, mais des événements ultérieurs, plusieurs mois à quelques années après la fin du traitement, ont également été signalés. Une cardiomyopathie se présente comme une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive, tels qu'une dyspnée, un œdème pulmonaire, un œdème dépendant, une cardiomégalie, une hépatomégalie, une oligurie, des ascites, un épanchement pleural et un bruit de galop. Des effets subaigus tels qu'une péricardite/myocardite ont également été signalés.

L'insuffisance cardiaque congestive potentiellement mortelle est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par des anthracyclines et représente un risque de toxicité cumulative limitant la posologie maximale de ce médicament.

Les limites de dose cumulatives du chlorhydrate d’idarubicine par voie IV ou orale n'ont pas été définies. Cependant, une cardiomyopathie liée à l'idarubicine a été rapportée chez 5 % des patients ayant reçu des doses cumulatives IV de 150 à 290 mg/m². Les données disponibles concernant des patients traités par le chlorhydrate d’idarubicine par voie orale jusqu'à une dose de 400 mg/m² suggèrent une faible probabilité de cardiotoxicité.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant le traitement par idarubicine et doit être surveillée tout au long de la thérapie pour réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Le risque peut être réduit par un suivi régulier de la FEVG pendant le traitement, avec un arrêt rapide de l'idarubicine au premier signe d'altération de la fonction. Des méthodes quantitatives appropriées pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent la ventriculopathie isotopique (MUGA)ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque initiale consistant en un électrocardiogramme accompagné par une scintigraphie cardiaque ou myocardique, ou un échocardiogramme, est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité élevés.

Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l’utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pour l'évaluation doit être cohérente tout au long du suivi.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires évolutives ou latentes, une radiothérapie antérieure ou concomitante de la région médiastinale/péricardique, une thérapie antérieure avec d'autres agents anthracyclines ou anthracènedione, et l'utilisation concomitante de médicaments capables de supprimer la contractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par exemple trastuzumab). Les anthracyclines, y compris l'idarubicine, ne doivent pas être administrées en association avec d'autres agents cardiotoxiques, sauf si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée (voir rubrique 4.5). Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt du traitement avec d'autres agents cardiotoxiques, en particulier ceux avec de longues demi-vies, comme le trastuzumab, peuvent également présenter un risque accru de développer une cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab est variable. Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 7 mois après l’arrêt du traitement. Par conséquent, les prescripteurs doivent éviter, lorsque cela est possible, les traitements contenant une anthracycline pendant les 7 mois qui suivent l’arrêt du trastuzumab. Si cela n’est pas possible, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients traités avec des doses cumulatives élevées et ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à l’idarubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.

Les nourrissons et les enfants semblent présenter une plus grande susceptibilité à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines et leur fonction cardiaque doit faire l’objet d’une surveillance régulière à long terme.

Il est probable que la toxicité de l’idarubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènedione soit additive.

Toxicité hématologique

L'idarubicine est un inhibiteur puissant de la moelle osseuse. Une myélosuppression grave se produira chez tous les patients recevant une dose thérapeutique de ce médicament.

Les profils hématologiques doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement par idarubicine, y compris une numération formule leucocytaire différentielle.

Une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversibles dépendantes de la dose sont les manifestations principales de la toxicité hématologique de l'idarubicine, et constituent la plus fréquente toxicité aiguë limitant la dose de ce médicament.

La leucopénie et la neutropénie sont généralement graves ; une thrombocytopénie et une anémie peuvent également survenir. Les nadirs des numérations des neutrophiles et plaquettaires sont normalement atteints 10 à 14 jours après l'administration ; cependant, les numérations cellulaires retournent généralement à la normale au cours de la troisième semaine.

Pendant la phase de myélosuppression grave, des décès dus à des infections et/ou des hémorragies ont été signalés.

Les conséquences cliniques de la myélosuppression grave comprennent la fièvre, les infections, la septicémie, le choc septique, l'hémorragie, l'hypoxie tissulaire ou la mort. Si une neutropénie fébrile survient, le traitement par un antibiotique IV est recommandé.

Leucémie secondaire

La leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, y compris l'idarubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des agents antinéoplasiques endommageant à l'ADN, lorsque les patients ont reçu un traitement intensif préalable avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées. Ces leucémies peuvent avoir une période de latence de 1 à 3 ans.

Fonction gastro-intestinale

L'idarubicine est émétogène.

Une mucite (principalement une stomatite, ou moins fréquemment une œsophagite) fait généralement son apparition rapidement après l’administration du médicament et, si elle est grave, elle peut évoluer en l’espace de quelques jours vers une ulcération des muqueuses. La plupart des patients récupèrent de cet effet indésirable dans la troisième semaine de traitement.

De temps en temps, des épisodes gastro-intestinaux graves (comme une perforation ou des saignements) ont été observés chez les patients recevant de l'idarubicine par voie orale qui souffraient de leucémie aiguë, ou d'antécédents d'autres pathologies, ou qui avaient reçu des médicaments connus pour entraîner des complications gastro-intestinales. Chez les patients souffrant d'une maladie gastro-intestinale évolutive avec un risque accru de saignements et/ou de perforation, le médecin doit évaluer le rapport bénéfice/risque du traitement avec de l'idarubicine par voie orale.

Fonctions hépatique et rénale

Puisqu'une altération de la fonction hépatique et/ou rénale peut affecter l’élimination de l'idarubicine, les fonctions hépatique et rénale doivent être évaluées au moyen de tests de laboratoire clinique classiques (en utilisant la bilirubinémie et la créatininémie comme indicateurs) avant et pendant le traitement. Dans plusieurs essais cliniques de phase III, le traitement a été contre-indiqué si la bilirubinémie et/ou la créatininémie dépassaient 2,0 mg/dl. Avec d'autres anthracyclines, une réduction de 50 % de la dose est généralement utilisée si les taux de bilirubine se situent entre 1,2 et 2,0 mg/dl.

Effets sur le site d'injection

Une phlébosclérose peut se produire suite à une injection dans un petit vaisseau sanguin ou à des injections antérieures dans la même veine. L’adhérence aux procédures d’administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au point d’injection.

Extravasation

Une extravasation d'idarubicine lors de l'injection intraveineuse peut provoquer des douleurs localisées, des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d'extravasation se produisent pendant l'administration intraveineuse d'idarubicine, la perfusion du médicament doit être immédiatement arrêtée.

En cas d'extravasation, le dexrazoxane peut être utilisé pour prévenir ou réduire les lésions tissulaires.

Syndrome de lyse tumorale

L'idarubicine peut induire une hyperuricémie à la suite d'un vaste catabolisme des purines, qui accompagne la lyse rapide induite par les médicaments des cellules néoplasiques (« syndrome de lyse tumorale »). Les taux sériques d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être évalués après le traitement initial. L'hydratation, l'alcalinisation des urines et la prophylaxie par allopurinol pour prévenir l'hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs/sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués (comme le vaccin contre la fièvre jaune) chez les patients immunodéprimés par des agents de chimiothérapie, dont l’idarubicine, peut entraîner des infections graves ou mortelles.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l’idarubicine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être réduite.

Système reproducteur

L'idarubicine peut provoquer une génotoxicité. Il est conseillé aux hommes et aux femmes traités par l'idarubicine d'adopter des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant une certaine période après le traitement. Il est conseillé aux hommes traités par l’idarubicine, si cela est approprié et disponible, de demander conseil sur la préservation du sperme en raison de la possibilité d’une infertilité irréversible causée par le traitement (voir rubrique 4.6). Il doit être conseillé aux patients qui souhaitent avoir des enfants après la fin du traitement d'en discuter d'abord avec un spécialiste approprié.

Autre

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des cas de thrombophlébite et d'événements thromboemboliques, y compris une embolie pulmonaire, ont été rapportés avec l'idarubicine.

Les patients doivent être informés que ce médicament peut provoquer une coloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours après l'administration.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'idarubicine est un puissant myélosuppresseur, par conséquent on peut s’attendre à ce que des chimiothérapies en association, y compris d'autres médicaments ayant une action similaire, entraînent des effets additifs myélosuppresseurs (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de l'idarubicine dans une chimiothérapie en association avec d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autres composés cardiotoniques (par exemple, bloqueurs des canaux calciques), nécessite une surveillance de la fonction cardiaque pendant tout le traitement.

Les modifications de la fonction hépatique ou rénale induite par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l'efficacité thérapeutique et/ou la toxicité de l'idarubicine (voir rubrique 4.4).

Un effet additif myélosuppresseur peut se produire lorsqu'une radiothérapie est administrée de façon concomitante ou dans les 2 à 3 semaines précédant le traitement par idarubicine.

Associations déconseillées

L’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (par exemple contre la fièvre jaune) n’est pas recommandée du fait du risque de maladie systémique potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés en raison de leur pathologie sous-jacente.

Le cas échéant, utiliser un vaccin inactivé.

En cas d'association d'anticoagulants oraux et d'une chimiothérapie anticancéreuse, il est recommandé de contrôler plus fréquemment du rapport normalisé international (INR) est recommandée, car le risque d'une interaction ne peut être exclu.

Cyclosporine A : l’administration concomitante de cyclosporine A comme unique agent de sensibilisation chimique a considérablement augmenté l’ASC de l’idarubicine (d’un facteur 1,78) et l’ASC de l’idarubicinol (d’un facteur 2,46) chez des patients souffrant de leucémie aiguë. La signification clinique de ces interactions n’est pas connue.

Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez certains patients.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'idarubicine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'idarubicine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. La patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceintes et d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l’idarubicine et pendant au moins 6,5 mois après la dernière dose. Il doit être conseillé aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l’idarubicine et pendant au moins 3,5 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si l'idarubicine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Comme d'autres anthracyclines sont excrétées dans le lait maternel et en raison de la possibilité d'effets indésirables graves de l'idarubicine chez les nourrissons, il faut conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par l'idarubicine et pendant au moins 14 jours après la dernière dose.

Fertilité

L'idarubicine peut induire des changements chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Pour cette raison, les patients masculins sous traitement par idarubicine doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant au moins 3,5 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.4). Les hommes et les femmes doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'effet de l'idarubicine sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a pas été systématiquement évalué.

4.8. Effets indésirables

Liste des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont classées en fonction de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à ≥ 1/1 000 à ≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), indéterminé (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquent : Infections

Peu Fréquent : Septicémie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Peu Fréquent : Leucémies secondaires (leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : Anémie, leucopénie et neutropénie graves, thrombocytopénie

Indéterminé : Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Très rare : Anaphylaxie

Affections endocriniennes

Très fréquent : Anorexie

Peu Fréquent : Déshydratation

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu Fréquent : Hyperuricémie

Indéterminé : Syndrome de lyse tumorale

Affections du système nerveux

Rare : Hémorragies cérébrales

Affections cardiaques

Fréquent : Bradycardie, tachycardie sinusale, tachycardie, réduction asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathies (voir rubrique 4.4 concernant les signes et symptômes associés)

Peu Fréquent : Anomalies à l'ECG (p. ex., modifications non spécifiques du segment ST), infarctus du myocarde

Très rare : Péricardite, myocardite, bloc de branche et auriculo-ventriculaires

Affections vasculaires

Fréquent : Hémorragies, phlébite locale, thrombophlébite

Peu Fréquent : Choc

Très rare : Thromboembolie, bouffées vasomotrices

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées, vomissements, mucosite/stomatite, diarrhée, douleur abdominale ou sensation de brûlure

Fréquent : Saignements gastro-intestinaux, maux de ventre

Peu Fréquent : Œsophagite, colite (y compris entérocolite grave/entérocolite neutropénique avec perforation)

Très rare : Érosions ou ulcérations gastriques

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : Alopécie

Fréquent : Rash, démangeaisons, prurit, hypersensibilité de la peau irradiée (réaction de « réactivation radique »)

Peu Fréquent : Hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire, cellulite (potentiellement grave), nécrose des tissus

Très rare : érythème acral

Indéterminé : Réaction locale

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Coloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours après le traitement

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Fièvre, maux de tête, frissons

Description des effets indésirables sélectionnés

Système hématopoïétique

Une myélosuppression grave est l'effet indésirable le plus grave lié au traitement par idarubicine. Cependant, cet effet est nécessaire afin d'éliminer les cellules leucémiques (voir rubrique 4.4).

Cardiotoxicité

L'insuffisance cardiaque congestive avec risque de décès est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et est la toxicité limitant la dose cumulative (voir rubrique 4.4).

Fonction gastro-intestinale

Stomatite et, dans les cas graves, ulcération des muqueuses, déshydratation causée par une diarrhée et des vomissements graves, risque de perforation du côlon, etc.

Site d'administration

Phlébite/thrombophlébite et mesures de prévention évoquées dans la rubrique 4.2 du RCP ; des infiltrats paraveineux accidentels peuvent causer de la douleur, une cellulite grave et une nécrose tissulaire.

Autres réactions indésirables : hyperuricémie

La prévention des symptômes par hydratation, alcalinisation de l'urine et prophylaxie avec de l'allopurinol peut minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Population pédiatrique

Les effets indésirables sont semblables chez les adultes et les enfants, à l’exception d’une plus grande susceptibilité des enfants à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

On peut s’attendre à ce que des doses très élevées d'idarubicine provoquent une toxicité aiguë du myocarde dans les 24 premières heures et une myélosuppression grave dans la première ou deuxième semaine.

Une insuffisance cardiaque retardée a été observée avec les anthracyclines, jusqu'à plusieurs mois après un surdosage.

Les patients traités par idarubicine par voie orale doivent être attentivement surveillés afin de détecter d'éventuelles hémorragies gastro-intestinales et des lésions graves des muqueuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibiotiques cytotoxiques ; anthracyclines et substances apparentées, code ATC : L01DB06.

L’idarubicine est une anthracycline s’intercalant dans l'ADN qui interagit avec l’enzyme topoisomérase II et a un effet inhibiteur sur la synthèse d'acide nucléique. La modification structurelle en position 4 de la structure de l'anthracycline confère au composé une grande lipophilie. De ce fait, l'idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou la daunorubicine. L’idarubicine a été démontrée avoir une plus forte activité par rapport à la daunorubicine et d'être un agent efficace contre la leucémie et les lymphomes de souris, à la fois par voie intraveineuse et orale. Des études in vitro sur des cellules humaines et de souris résistantes aux anthracyclines ont montré un degré inférieur de résistance croisée à l'idarubicine par rapport à la doxorubicine et la daunorubicine. Les études de cardiotoxicité chez l'animal ont montré que l'index thérapeutique de l'idarubicine est supérieur à celui de la daunorubicine et de la doxorubicine. Le principal métabolite, l'idarubicinol, a montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux. Chez le rat, à doses égales, l'idarubicinol est nettement moins cardiotoxique que l'idarubicine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Chez l’adulte, après une administration par voie orale de 10 à 60 mg/m² d’idarubicine, celle-ci était rapidement absorbée, avec l’obtention de concentrations plasmatiques maximales de 4 à 12,65 ng/ml 1 à 4 heures après l’administration. La demi-vie terminale était de 12,7±6,0 heures (moyenne ± ET). Après une administration intraveineuse d’idarubicine chez l’adulte, la demi-vie terminale était de 13,9±5,9 heures, semblable à celle observée après l’administration orale.

Après administration intraveineuse, l'idarubicine est largement métabolisée en métabolite actif, l'idarubicinol, qui est éliminé plus lentement, avec T1/2 plasmatique comprise entre 41 et 69 heures. Le médicament est éliminé par excrétion biliaire et rénale, principalement sous la forme d'idarubicinol.

Les études de concentration cellulaire du médicament (cellules nucléées sanguines et médullaires) chez des patients leucémiques ont montré que les concentrations maximales d'idarubicine sont atteintes quelques minutes après l'injection.

Les concentrations d'idarubicinol et d'idarubicine dans les cellules nucléées sanguines et médullaires sont plus de 100 fois celles du plasma. La vitesse de disparition de l'idarubicine du plasma et des cellules était pratiquement comparable à la demi-vie terminale d'environ 15 heures. La demi-vie terminale de l'idarubicinol dans les cellules était d'environ 72 heures.

Population pédiatrique :

Les mesures des paramètres pharmacocinétiques chez 7 patients pédiatriques recevant de l’idarubicine par voie intraveineuse à des doses allant de 15 à 40 mg/m²/3 jours de traitement ont mis en évidence une demi-vie médiane de l’idarubicine de 8,5 heures (intervalle : 3,6 – 26,4 h). Le métabolite active idarubicinol s’est accumulé pendant les 3 jours de traitement, et affichait une demi-vie médiane de 43,7 heures (intervalle : 27,8 – 131 h).

Dans une autre étude, les mesures des paramètres pharmacocinétiques chez 15 patients pédiatriques recevant de l’idarubicine par voie orale à des doses allant de 30 à 50 mg/m² pendant les 3 jours de traitement, la concentration plasmatique maximale d’idarubicine était de 10,6 ng/mL (intervalle : 2,7 – 16,7 ng/mL à la dose de 40 mg/m²). La demi-vie terminale médiane de l’idarubicine était de 9,2 heures (intervalle : 6,4 – 25,5 h). Une accumulation importante d’idarubicinol a été observée au cours de la période de traitement de 3 jours. La valeur de la demi-vie terminale de l’idarubicine observée après administration intraveineuse était comparable à celle observée après une administration orale chez les patients pédiatriques.

Étant donné que la Cmax de l’idarubicine est similaire chez les enfants et les adultes après des administrations orales, la cinétique d’absorption ne semble pas différer entre les adultes et les enfants.

Les valeurs des demi-vies d’élimination de l’idarubicine chez les enfants et les adultes diffèrent après des administrations orales et intraveineuses :

Les valeurs de 30 à 107,9 L/h/m² rapportées pour la clairance corporelle totale de l’idarubicine chez les adultes sont supérieures aux valeurs de 18 à 33 l/h/m² rapportées chez les populations pédiatriques. Bien que l’idarubicine ait un très large volume de distribution aussi bien chez l’adulte que chez l’enfant, suggérant une liaison tissulaire importante du médicament, la demi-vie d’élimination plus courte et la clairance corporelle totale inférieure ne sont pas entièrement expliquées par un volume de distribution apparent plus faible chez l’enfant que chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL50 (valeurs moyennes) de l'idarubicine par voie intraveineuse était de 4,4 mg/kg chez la souris, 2,9 mg/kg chez le rat et env. 1,0 mg/kg chez le chien. Les principales cibles après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et, en particulier chez le chien, le tractus gastro-intestinal.

Les effets toxiques chez les rats et les chiens ont été étudiés après administration intraveineuse répétée d'idarubicine. Les principales cibles de l'idarubicine par voie intraveineuse dans les espèces ci-dessus étaient le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les reins, le foie et les organes reproducteurs mâles et femelles.

En ce qui concerne le cœur, des études de cardiotoxicité et subaiguës indiquent que l'idarubicine par voie intraveineuse était légèrement à modérément cardiotoxique seulement à des doses mortelles, tandis que la doxorubicine et la daunorubicine provoquent des altérations myocardiques nettes même à des doses non létales.

L'idarubicine était génotoxique dans la plupart des tests effectués in vitro ou in vivo. L'idarubicine par voie intraveineuse était toxique pour les organes reproducteurs et embryotoxique et tératogène chez le rat. Aucun effet notable n'a été détecté ni chez les mères ni chez les progénitures des souris ayant reçu des doses allant jusqu'à 0,2 mg/kg/jour pendant les périodes périnatales et postnatales. On ne sait pas si le composé est excrété dans le lait maternel. Comme d'autres anthracyclines et médicaments cytotoxiques, l'idarubicine par voie intraveineuse était cancérigène chez le rat. Une étude locale de sécurité chez les chiens a montré que l'extravasation du médicament provoque une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol, acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Un contact prolongé avec une solution à pH alcalin doit être évité, car il peut donner lieu à une dégradation du médicament. Le chlorhydrate d'idarubicine ne doit pas être mélangé avec de l'héparine, car il peut former un précipité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

Utiliser immédiatement après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). À conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, scellé avec une capsule en aluminium avec un capuchon en plastique orange de type « flip-off ».

Boîte de 1 flacon de 5 ml de solution pour perfusion

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution d'IDARUBICINE ACCORD doit être uniquement administrée par voie intraveineuse, dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium à 0,9 % sur une période de 5 à 10 minutes.

Cette méthode permet de minimiser les risques de thrombose et d'extravasation périvasculaire qui peuvent conduire à une cellulite grave et à une nécrose. Une phlébosclérose peut résulter d'une injection dans des veines de faibles diamètres ou des injections répétées dans la même veine.

Les recommandations suivantes en matière de protection sont données, en raison de la nature toxique de cette substance :

· Le personnel doit être formé à la méthode de manipulation correcte

· Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament

· Le personnel manipulant le médicament doit porter des vêtements protecteurs : blouse, gants jetables, lunettes et masque de protection

· Un espace de travail doit être mis en place avec une surface protégée et du papier absorbant, plastifié sur un côté

· Tous les instruments utilisés pour l'administration ou le nettoyage, y compris les gants, doivent être éliminés dans des conteneurs à haut risque pour l'incinération à haute température

Les déversements ou les fuites doivent être traités avec une solution diluée d'hypochlorite de sodium (1 % de chlore), puis avec de l'eau.

Tous les produits de nettoyage doivent ensuite être éliminés de la façon décrite ci-dessus.

Un contact accidentel avec la peau ou les yeux doit être traité immédiatement par lavage avec de l'eau, du savon et de l'eau, ou une solution de bicarbonate de sodium ; une attention médicale peut être nécessaire. Jeter toute solution inutilisée.

Tout médicament restant, ainsi que tous les matériaux qui ont été utilisés pour sa reconstitution, la dilution et l'administration, doivent être détruits conformément à la procédure de l'hôpital applicable pour les agents cytotoxiques et en conformité avec la législation en vigueur relative à l'élimination des déchets dangereux.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 571 8 5 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.