Informations techniques destinées aux professionnels de santé. Le RCP est le document officiel approuvé par l'ANSM/EMA. Il ne remplace pas la notice ni l'avis du médecin.
ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMDYLLTRA 1 mg poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion IMDYLLTRA 10 mg poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion 2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
IMDYLLTRA 1 mg poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion Un flacon de poudre contient 1 mg de tarlatamab. La reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables permet d’obtenir une concentration finale de tarlatamab de 0,9 mg/mL. IMDYLLTRA 10 mg poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion Un flacon de poudre contient 10 mg de tarlatamab. La reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables permet d’obtenir une concentration finale de tarlatamab de 2,4 mg/mL. Le tarlatamab est produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. Excipient à effet notoire : IMDYLLTRA contient 0,04 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 1 mg et 0,2 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 10 mg. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion. Poudre de tarlatamab (poudre pour solution à diluer) : poudre blanche à légèrement jaune. Solution (stabilisant) : solution limpide, incolore à légèrement jaune, de pH 7,0. 4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
IMDYLLTRA est indiqué en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique à petites cellules de stade étendu (CBPC-SE) qui nécessitent un traitement systémique après progression de la maladie pendant ou après un traitement de première ligne par chimiothérapie à base de platine.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par IMDYLLTRA doit être instauré sous la direction et la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation de traitements anticancéreux. Il doit être administré dans un établissement de santé approprié. Voir le tableau 2 pour les médicaments concomitants recommandés. Les patients doivent être surveillés dès le début de la perfusion, pendant 6 à 8 heures le jour 1 et le jour 8. Une surveillance supplémentaire, ainsi qu’une surveillance lors des perfusions ultérieures, est laissée à l’appréciation du médecin. Le jour 1 et le jour 8, il convient de demander aux patients de rester à proximité d’un établissement de santé approprié pendant 24 heures après chaque perfusion, accompagnés d’un aidant. Les patients et les aidants doivent être informés des signes et symptômes du syndrome de relargage de cytokines (SRC) et du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) avant la sortie de l’établissement de santé. Posologie Le schéma posologique recommandé pour IMDYLLTRA est d’une dose initiale de 1 mg le jour 1, suivie de 10 mg les jours 8 et 15, puis toutes les 2 semaines par la suite, comme indiqué dans le tableau 1. Les patients doivent être traités jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. Tableau 1. Schéma posologique recommandé pour IMDYLLTRA Dose d’IMDYLLTRA Jour 1 Jour 8 Jour 15, puis toutes les 2 semaines par la suite
1 mg 10 mg 10 mg
Médicaments concomitants recommandés Les médicaments concomitants pour l’administration d’IMDYLLTRA doivent être administrés comme indiqué dans le tableau 2 afin de réduire le risque de syndrome de relargage de cytokines (voir rubrique 4.4). Tableau 2. Médicaments concomitants le jour 1 et le jour 8 Jour de traitement Jour 1 et jour 8
Médicaments Administrer 8 mg de dexaméthasone (ou équivalent) par voie intraveineuse L’administration intraveineuse de 1 litre de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) est recommandée conformément aux recommandations de prise en charge
Administration Dans l’heure précédant la perfusion d’IMDYLLTRA Immédiatement après la fin de la perfusion d’IMDYLLTRA
Reprise du traitement par IMDYLLTRA après un retard dans l’administration d’une dose Si l’administration d’une dose d’IMDYLLTRA est retardée, le traitement doit être repris conformément aux recommandations figurant dans le tableau 3, et le schéma posologique doit être poursuivi en conséquence. Les médicaments concomitants recommandés doivent être administrés comme indiqué dans le tableau 2. Tableau 3. Recommandations concernant la reprise du traitement par IMDYLLTRA après un retard dans l’administration d’une dose Dernière dose administrée
1 mg le jour 1
Temps écoulé depuis l’administration de la dernière dose 2 semaines ou moins (≤ 14 jours) Supérieur à 2 semaines (> 14 jours) 3 semaines ou moins (≤ 21 jours)
10 mg le jour 8
10 mg le jour 15, puis toutes les 2 semaines par la suite
Supérieur à 3 semaines (> 21 jours) 4 semaines ou moins (≤ 28 jours) Supérieur à 4 semaines (> 28 jours)
Conduite à tenira Administrer IMDYLLTRA 10 mg, puis reprendre le schéma posologique prévu. Administrer IMDYLLTRA 1 mg. S’il est toléré, augmenter la dose à 10 mg une semaine plus tard. Puis reprendre le schéma posologique prévu. Administrer IMDYLLTRA 10 mg, puis reprendre le schéma posologique prévu. Administrer IMDYLLTRA 1 mg. S’il est toléré, augmenter la dose à 10 mg une semaine plus tard. Puis reprendre le schéma posologique prévu. Administrer IMDYLLTRA 10 mg, puis reprendre le schéma posologique prévu. Administrer IMDYLLTRA 1 mg. S’il est toléré, augmenter la dose à 10 mg une semaine plus tard. Puis reprendre le schéma posologique prévu.
a
Administrer les médicaments concomitants recommandés avant et après les perfusions d’IMDYLLTRA le jour 1 et le jour 8, puis surveiller les patients en conséquence (voir tableau 2).
Modifications de dose et prise en charge des effets indésirables Aucune réduction de la dose d’IMDYLLTRA n’est recommandée. Voir le tableau 4 pour connaître les mesures recommandées pour la prise en charge du SRC, le tableau 5 pour les mesures recommandées pour la prise en charge de l’ICANS et le tableau 6 pour la prise en charge des autres effets indésirables. Syndrome de relargage de cytokines (SRC) Le SRC doit être diagnostiqué sur la base du tableau clinique (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être évalués et traités pour les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension. En cas de suspicion de SRC, celui-ci doit être pris en charge conformément aux recommandations du tableau 4. Les patients qui présentent un SRC de grade 2 ou supérieur (par exemple, une hypotension ne répondant pas à l’administration de liquides ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de SRC, notamment la fièvre, l’hypotension et l’hypoxie, à l’aide de l’oxymétrie de pouls ou de la télémétrie cardiaque selon le cas. En cas de SRC sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, un traitement par anti-IL-6 est recommandé, par exemple le tocilizumab, ainsi que l’admission en unité de soins intensifs (USI) pour un traitement de support.
Tableau 4. Directives relatives à la classification, à la modification de la dose et à la prise en charge du syndrome de relargage de cytokinesa Grade du SRC Grade 1
Grade 2
Symptômes caractéristiques Symptômes nécessitant uniquement un traitement symptomatique (p. ex. fièvre ≥ 38 °C sans hypotension ni hypoxie).
Symptômes nécessitant et répondant à une intervention modérée. • Fièvre ≥ 38 °C, • Hypotension répondant à l’administration de liquides, ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ou • Hypoxie nécessitant une canule nasale à faible débit ou une insufflation (« blow-by »).
Modification de la dose d’IMDYLLTRA •
•
Prise en charge
Suspendre IMDYLLTRA jusqu’à ce que l’événement soit résolu, puis reprendre IMDYLLTRA à la dose suivante prévueb.
•
Suspendre IMDYLLTRA jusqu’à ce que l’événement soit résolu, puis reprendre IMDYLLTRA à la dose suivante prévueb.
•
•
•
•
•
•
Administrer un traitement antipyrétique symptomatique (p. ex. du paracétamol) contre la fièvre. Envisager la dexaméthasonec (ou équivalent) à une dose de 4 mg à 10 mg, par voie orale ou intraveineuse. Une hospitalisation est recommandée, avec surveillance de la fièvre, de l’hypotension et de l’hypoxie à l’aide de l’oxymétrie de pouls ou, selon l’indication, de la télémétrie cardiaque. Administrer un traitement antipyrétique symptomatique (p. ex. du paracétamol) contre la fièvre. Administrer une supplémentation en oxygène et des liquides par voie intraveineuse, selon l’indication. Envisager la dexaméthasonec (ou équivalent) à une dose de 8 mg, par voie orale ou intraveineuse. Envisager le tocilizumab (ou équivalent).
Lors de la reprise du traitement à la dose suivante prévue, surveiller les patients, selon l’appréciation du médecin, dans un établissement de santé appropriéb.
Grade du SRC Grade 3
Symptômes Modification de la dose caractéristiques d’IMDYLLTRA Symptômes sévères, • Suspendre définis par une IMDYLLTRA température ≥ 38 °C jusqu’à ce que avec : l’évènement soit • Instabilité résolu, puis reprendre hémodynamique IMDYLLTRA à la nécessitant un dose suivante prévueb. vasopresseur • En cas d’événements (avec ou sans récurrents de grade 3, vasopressine) arrêter définitivement et/ou IMDYLLTRA. • Aggravation de l’hypoxie ou de la détresse respiratoire nécessitant une canule nasale à haut débit (> 6 L/min d’oxygène) ou un masque facial.
Prise en charge En plus du traitement du grade 2 : • Une surveillance intensive est recommandée, p. ex. en unité de soins intensifs (USI). • Administrer de la dexaméthasonec (ou équivalent) à une dose de 8 mg par voie intraveineuse toutes les 8 heures, jusqu’à 3 doses. • Soutien par vasopresseur en cas de besoin. • Oxygénothérapie à haut débit en cas de besoin. • Le tocilizumab (ou équivalent) est recommandé. • Avant la dose suivante, administrer les médicaments concomitants comme recommandé le jour 1 et le jour 8 (voir tableau 2). Lors de la reprise du traitement à la dose suivante prévue, surveiller les patients, selon l’appréciation du médecin, dans un établissement de santé appropriéb.
Grade du SRC Grade 4
Symptômes Modification de la dose caractéristiques d’IMDYLLTRA Symptômes mettant en Arrêter définitivement jeu le pronostic vital, IMDYLLTRA. définis par une température ≥ 38 °C avec : • Instabilité hémodynamique nécessitant plusieurs vasopresseurs (à l’exclusion de la vasopressine) et/ou • Aggravation de l’hypoxie ou de la détresse respiratoire malgré l’administration d’oxygène nécessitant une ventilation en pression positive.
Prise en charge • •
Soins en unité de soins intensifs (USI). Conformément au traitement de grade 3.
a
SRC d’après le consensus de classification (2019) de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT). b Voir tableau 3 pour les recommandations relatives à la reprise d’IMDYLLTRA après un retard dans l’administration d’une dose. c Diminuer progressivement la dose des corticoïdes conformément aux recommandations de prise en charge. USI = unité de soins intensifs
Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) Les patients doivent être surveillés pour détecter l’apparition des signes et symptômes d’ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être écartées. Des soins intensifs doivent être prodigués en cas de toxicités neurologiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. En cas de suspicion d’ICANS, celui-ci doit être pris en charge conformément aux recommandations du tableau 5. Tableau 5. Directives relatives à la classification, à la modification de la dose et à la prise en charge du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunitéa Grade de l’ICANSa Grade 1
Symptômes caractéristiques Score ICE compris entre 7 et 9b sans diminution du niveau de conscience.
Modification de la dose d’IMDYLLTRA •
Suspendre IMDYLLTRA jusqu’à la résolution de l’ICANS, puis reprendre IMDYLLTRA à la dose suivante prévuec.
Prise en charge •
Soins de support.
Grade de l’ICANSa Grade 2
Symptômes caractéristiques Score ICE compris entre 3 et 6b et/ou légère somnolence (se réveille au son de la voix).
Modification de la dose d’IMDYLLTRA •
Suspendre IMDYLLTRA jusqu’à la résolution de l’ICANS, puis reprendre IMDYLLTRA à la dose suivante prévuec.
Prise en charge • •
•
•
•
Soins de support. Dexaméthasoned (ou équivalent) entre 8 mg et 10 mg par voie orale ou intraveineuse. Si les symptômes s’aggravent, renouveler l’administration de dexaméthasone toutes les 12 heures, ou de méthylprednisoloned (ou équivalent) à une dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures. Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation avec un neurologue et d’autres spécialistes pour une évaluation et une prise en charge complémentaires. Surveiller les patients selon l’appréciation du médecin après l’administration de la dose suivante d’IMDYLLTRAc.
Grade de l’ICANSa Grade 3
Symptômes caractéristiques Score ICE compris entre 0 et 2b et/ou diminution du niveau de conscience (se réveille uniquement sous l’effet d’un stimulus tactile) et/ou toute crise épileptique clinique focale ou généralisée qui disparaît rapidement. Ou
Modification de la dose d’IMDYLLTRA •
•
•
Suspendre IMDYLLTRA jusqu’à la résolution de l’ICANS, puis reprendre IMDYLLTRA à la dose suivante prévuec. En l’absence d’amélioration jusqu’à atteindre un grade ≤ 1 dans les 7 jours, arrêter définitivement IMDYLLTRA. En cas d’événements récurrents de grade 3, arrêter définitivement IMDYLLTRA.
Crises épileptiques non convulsives à l’EEG se résolvant à la suite d’une intervention et/ou œdème focal ou local observé à l’imagerie cérébrale.
Prise en charge •
•
•
•
Une surveillance intensive est recommandée, p. ex. en unité de soins intensifs (USI). Envisager une ventilation artificielle pour protéger les voies respiratoires. Administration de dexaméthasoned (ou équivalent) à une dose de 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures ou de méthylprednisoloned (ou équivalent) à une dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures. Envisager de renouveler l’imagerie cérébrale (TDM ou IRM) tous les 2 à 3 jours chez les patients présentant une neurotoxicité de grade ≥ 3 persistante. Surveiller les patients selon l’appréciation du médecin après l’administration de la dose suivante d’IMDYLLTRAc.
Grade de l’ICANSa Grade 4
Symptômes caractéristiques Score ICE de 0b (le patient ne peut pas être réveillé et est incapable de réaliser l’évaluation ICE) et/ou stupeur ou coma et/ou convulsions prolongées (> 5 minutes) mettant en jeu le pronostic vital ou convulsions cliniques ou électriques répétées sans retour à l’état initial entre les crises et/ou œdème cérébral diffus à l’imagerie cérébrale, posture de décérébration ou de décortication ou œdème papillaire, paralysie du 6ème nerf crânien ou triade de Cushing.
Modification de la dose d’IMDYLLTRA •
Arrêter définitivement IMDYLLTRA.
Prise en charge • • •
•
•
Soins en unité de soins intensifs (USI). Envisager une ventilation artificielle pour protéger les voies respiratoires. Corticoïdes à haute dose, tels que la méthylprednisoloned 1 000 mg/jour en doses fractionnées par voie intraveineuse pendant 3 jours. Envisager de renouveler l’imagerie cérébrale (TDM ou IRM) tous les 2 à 3 jours chez les patients présentant une neurotoxicité de grade ≥ 3 persistante. Traiter l’état de mal épileptique convulsif conformément aux directives de l’établissement.
a
ICANS d’après le consensus de classification (2019) de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT). b Si le patient peut être réveillé et qu’il est capable de réaliser l’évaluation ICE (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy), évaluer : sa capacité à s’orienter (année, mois, ville, hôpital = 4 points) ; à nommer (nommer 3 objets, p. ex. montrer une horloge, un crayon, un bouton = 3 points) ; à suivre des consignes (p. ex. « montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la langue » = 1 point) ; à écrire (capable d’écrire une phrase standard = 1 point) ; et son attention (compter à rebours de 10 en 10, à partir de 100 = 1 point). Si le patient ne peut pas être réveillé et est incapable de réaliser l’évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point. c Voir tableau 3 pour les recommandations relatives à la reprise d’IMDYLLTRA après un retard dans l’administration d’une dose. d Diminuer progressivement la dose des corticoïdes conformément aux recommandations de prise en charge. EEG = électroencéphalogramme ; TDM = Tomodensitométrie ; IRM = imagerie par résonance magnétique
Neutropénie et autres effets indésirables La neutropénie et les autres effets indésirables doivent être pris en charge conformément au tableau 6.
Tableau 6. Interruptions de traitement recommandées pour IMDYLLTRA dans la prise en charge des autres effets indésirablesa,b Effets indésirables Neutropénie (voir rubrique 4.4)
Sévéritéa
Modification de la doseb
Grades 1 et 2
Aucune interruption de traitement nécessaire. •
Suspendre IMDYLLTRA pendant au moins 3 jours et jusqu’à ce que l’événement revienne à un grade ≤ 2, puis reprendre IMDYLLTRA. Envisager l’utilisation d’un G-CSF (facteur stimulant la prolifération des cellules de la lignée granuleuse).
Grade 3
•
Suspendre IMDYLLTRA pendant au moins 3 jours et jusqu’à ce que l’événement revienne à un grade ≤ 2, puis reprendre IMDYLLTRA. • Si l’événement dure plus de 7 jours ou si un événement de grade 4 se reproduit, arrêter définitivement IMDYLLTRA. Envisager l’utilisation d’un G-CSF (facteur stimulant la prolifération des cellules de la lignée granuleuse).
Grade 4
Hépatotoxicité (voir rubrique 4.4)c
Grade 3 Augmentation des taux d’ALAT, d’ASAT ou de bilirubine Grade 4 Augmentation des taux d’ALAT, d’ASAT ou de bilirubine ASAT ou ALAT > 3 × LSN avec bilirubine totale > 2 × LSN en l’absence d’autres causes
Autres effets indésirables (voir rubrique 4.8)
•
Suspendre IMDYLLTRA jusqu’à amélioration à un grade ≤ 1.
•
Arrêter définitivement IMDYLLTRA.
•
Arrêter définitivement IMDYLLTRA.
Suspendre IMDYLLTRA jusqu’au retour à un grade ≤ 1 ou à l’état initial. Envisager un arrêt définitif si l’effet indésirable ne se résout pas dans un délai de 28 jours.
Grade 3 ou 4
• a
Envisager un arrêt définitif en cas d’événements de grade 4.
Sévérité basée sur les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 5.0. b Voir tableau 3 pour les recommandations relatives à la reprise d’IMDYLLTRA après un retard dans l’administration d’une dose. c Pour les patients présentant une élévation des taux d’enzymes hépatiques à l’inclusion, il convient d’utiliser les multiples des valeurs initiales pour l’évaluation de l’hépatotoxicité. ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale
Populations particulières Personnes âgées Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans). Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. IMDYLLTRA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). IMDYLLTRA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère jusqu’au stade terminal de la maladie rénale. Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’IMDYLLTRA dans la population pédiatrique pour le traitement du cancer bronchique à petites cellules. Mode d’administration IMDYLLTRA est destiné à une administration par voie intraveineuse. IMDYLLTRA doit être reconstitué, puis dilué avant d’être administré par perfusion intraveineuse. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. La ligne de perfusion ayant servi à la prémédication peut être utilisée pour l’administration d’IMDYLLTRA. Une purge de la ligne de perfusion doit être effectuée entre l’administration de médicaments concomitants et celle d’IMDYLLTRA. Administrer l’intégralité du contenu d’IMDYLLTRA en perfusion intraveineuse d’une durée de 1 heure, à un débit constant, à l’aide d’une pompe à perfusion, voir tableau 7. La pompe doit être programmable, verrouillable, non élastomérique et équipée d’une alarme. La ligne de perfusion est amorcée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) OU avec la préparation finale d’IMDYLLTRA. À l’issue de la perfusion d’IMDYLLTRA, la ligne de perfusion intraveineuse doit être purgée pendant 3 à 5 minutes avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Tableau 7. Informations sur l’administration du tarlatamab Durée de la perfusion pour une préparation intraveineuse de 250 mL 1 heure
Débit de perfusion (mL/heure) 250 mL/heure
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Syndrome de relargage de cytokines (SRC) L’administration de tarlatamab a été associée au SRC, dont des cas de SRC mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale, voir rubrique 4.8. Le SRC peut être associé à des symptômes tels que : fièvre, hypotension, hypoxie, fatigue, tachycardie, céphalées, frissons, nausées et vomissements. Les patients et leurs aidants doivent être informés du risque de survenue d’un SRC après la sortie de l’établissement de santé et il convient de leur demander de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs. Le tarlatamab doit être administré dans un établissement de santé équipé pour surveiller et prendre en charge le SRC. Il convient de s’assurer que les patients sont euvolémiques avant de commencer les perfusions. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes de SRC lors de l’initiation du traitement par tarlatamab. Pour atténuer le risque de SRC, il est important de commencer le traitement par tarlatamab à la dose initiale recommandée dans le tableau 1. Le SRC doit être pris en charge conformément aux recommandations du tableau 4. Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) L’administration de tarlatamab a été associée à l’ICANS, dont des cas d’ICANS mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale, voir rubrique 4.8. L’ICANS peut survenir jusqu’à plusieurs semaines après l’administration de tarlatamab. Les effets indésirables qui peuvent être associés à l’ICANS comprennent : céphalées, encéphalopathie, confusion, délire, convulsions, ataxie, neurotoxicité et tremblements. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’un ICANS pendant le traitement par tarlatamab. Les patients et leurs aidants doivent être informés du risque d’apparition d’un ICANS après la sortie de l’établissement de santé et il convient de leur demander de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs. L’ICANS doit être pris en charge conformément aux recommandations du tableau 5. Neutropénie L’administration de tarlatamab a été associée à la neutropénie, voir rubrique 4.8. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes de neutropénie pendant le traitement par tarlatamab. La neutropénie doit être prise en charge conformément aux recommandations du tableau 6. Infections Des infections graves, dont des infections mettant en jeu le pronostic vital et des infections d’issue fatale, ont été signalées chez des patients traités par tarlatamab. Les infections les plus fréquentes comprennent la pneumonie, l’infection des voies urinaires, la COVID-19, l’infection des voies
aériennes supérieures, l’infection de l’appareil respiratoire, l’infection à Candida, la candidose orale et la rhinopharyngite. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’infections avant et pendant le traitement par tarlatamab. Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité, rarement sévères, ont été signalées chez des patients traités par tarlatamab. Les signes et symptômes cliniques d’hypersensibilité peuvent inclure, sans s’y limiter, une éruption cutanée et un bronchospasme. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’hypersensibilité pendant le traitement par tarlatamab et être pris en charge selon les indications cliniques. Il convient d’envisager de suspendre ou d’arrêter définitivement le tarlatamab selon la sévérité de l’évènement, voir le tableau 6 pour la prise en charge des autres effets indésirables. Hépatotoxicité L’administration de tarlatamab a été associée à une augmentation des enzymes hépatiques. Cette augmentation peut survenir avec ou sans SRC concomitant. Les enzymes hépatiques et la bilirubine doivent être surveillés avant le traitement par tarlatamab et selon les indications cliniques. Les toxicités potentielles doivent être prises en charge conformément aux recommandations du tableau 6. Femmes en âge de procréer/contraception Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant l’initiation du traitement par tarlatamab. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre jusqu’à 2 mois après la dernière dose de tarlatamab (voir rubrique 4.6). Excipients à effet notoire Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Ce médicament contient 0,04 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 1 mg et 0,2 mg dans chaque flacon de 10 mg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. 4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. L’instauration du traitement par tarlatamab entraîne une libération transitoire de cytokines susceptibles d’inhiber les enzymes CYP450 et d’augmenter l’exposition aux substrats du CYP administrés de façon concomitante. Les patients traités concomitamment par des substrats du CYP450, en particulier ceux présentant une marge thérapeutique étroite, doivent être surveillés afin de détecter l’apparition d’événements indésirables connus. La dose du médicament concomitant doit être ajustée si nécessaire. 4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre jusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement par tarlatamab.
Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation du tarlatamab chez les femmes enceintes. Une étude de toxicité sur la reproduction menée chez la souris à l’aide de la molécule murine de substitution muS757 a mis en évidence un passage transplacentaire de muS757 (voir rubrique 5.3). En raison de son mécanisme d’action et du risque potentiel de développer des effets indésirables (tel que le SRC) après exposition au tarlatamab, celui-ci peut être nocif pour le fœtus s’il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 5.1). Le tarlatamab n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant l’instauration du traitement par tarlatamab. Allaitement On ne sait pas si le tarlatamab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par tarlatamab et pendant au moins 2 mois après la dernière dose. Fertilité Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer l’effet du tarlatamab sur la fertilité. 4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En raison du risque d’événements neurologiques associés à l’ICANS à la suite d’une perfusion de tarlatamab, le tarlatamab peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de symptômes neurologiques, les patients doivent être informés qu’ils doivent s’abstenir de conduire et d’effectuer toute activité nécessitant une vigilance particulière, telle que l’utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, jusqu’à la résolution de ces symptômes. 4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité La sécurité d’IMDYLLTRA a été évaluée chez 473 patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) ayant reçu la dose cible de 10 mg de tarlatamab en monothérapie dans les études cliniques. Les effets indésirables les plus fréquents sont : SRC (56,7 %), diminution de l’appétit (36,4 %), fièvre (31,9 %), dysgueusie (31,3 %), constipation (30,4 %), anémie (30,0 %), fatigue (29,8 %), nausée (24,9 %), asthénie (19,0 %), neutropénie (16,9 %), hyponatrémie (16,7 %), céphalée (16,3 %), lymphopénie (15,6 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents sont le SRC (19,7 %) et la fièvre (4,7 %). Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est basée sur des données groupées provenant d’une étude clinique de phase I, d’une étude clinique de phase II et d’une étude clinique de
phase III menées auprès de 473 patients. La durée médiane d’exposition était de 18,0 semaines (intervalle : de 0,1 à 175,1 semaines). Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 8. Effets indésirables Classe de systèmes d’organes MedDRA Affections hématologiques et du système lymphatique
Affections gastro-intestinales
Troubles généraux et anomalies au site d’administration Affections du système immunitaire Investigations
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Effet indésirable
Tous grades confondus
Grade ≥ 3
Anémie Neutropéniea, c Lymphopénieb Thrombopénie Leucopénie Constipation Nausée Vomissement Diarrhée Fièvre Fatigue Asthénie Frissons Syndrome de relargage de cytokinesc Poids diminué Alanine aminotransférase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée Globules blancs diminués Diminution de l’appétit Hyponatrémie Hypokaliémie Hypomagnésémie Myalgie
Très fréquent Très fréquent Très fréquent Fréquent Fréquent Très fréquent Très fréquent Très fréquent Très fréquent Très fréquent Très fréquent Très fréquent Fréquent Très fréquent
Fréquent Fréquent Très fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Fréquent Aucun signalement Fréquent
Très fréquent Très fréquent
Fréquent Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent Très fréquent Fréquent Fréquent
Fréquent Fréquent Peu fréquent Aucun signalement
Classe de systèmes d’organes MedDRA Affections du système nerveux
Affections psychiatriques Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections vasculaires
Effet indésirable
Tous grades confondus
Grade ≥ 3
Dysgueusie Céphalée Sensation vertigineuse Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunitéc Tremblements Neurotoxicité Convulsions Ataxie Encéphalopathie État confusionnel Délire Dyspnée
Très fréquent Très fréquent Fréquent
Aucun signalement Aucun signalement Aucun signalement
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Fréquent Très fréquent
Aucun signalement Aucun signalement Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Fréquent
Prurit Éruption cutanée
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent Peu fréquent
Hypotension Hypertension
Fréquent Fréquent
Fréquent Fréquent
a
Comprend les neutrophiles diminués. Comprend les lymphocytes diminués. c Des informations complémentaires figurent dans la rubrique « Description d’effets indésirables sélectionnés ». b
Description d’effets indésirables sélectionnés Syndrome de relargage de cytokines (SRC) Dans les études cliniques présentant les données de sécurité regroupées de 473 patients atteints de CBPC ayant reçu IMDYLLTRA 1 mg en première dose puis 10 mg pour la deuxième dose et les doses suivantes, un SRC est survenu chez 56,7 % des patients, dont 39,3 % de grade 1, 15,4 % de grade 2, 1,7 % de grade 3 et 0,2 % de grade 4. Des événements graves de SRC ont été rapportés chez 19,7 % des patients. Après la première dose d’IMDYLLTRA, 41,4 % des patients ont présenté un SRC de tout grade et après la seconde dose, 34,0 % des patients ont présenté un SRC de tout grade. La majorité des événements de SRC sont survenus après les deux premières doses avec 8,5 % des patients présentant un SRC après la troisième dose ou ultérieurement. Après la perfusion du jour 1, 13,7 % des patients ont présenté un SRC de grade ≥ 2. Après la perfusion du jour 8, 4,4 % des patients ont présenté un SRC de grade ≥ 2. Le délai médian entre la dose la plus récente d’IMDYLLTRA et la première apparition d’un SRC était de 15,9 heures (intervalle : 9,0 à 26,5 heures). Pour les événements de grade 1 ayant évolué vers un grade 2 ou supérieur, le délai médian entre l’événement de grade 1 et l’événement de grade 2 ou supérieur était de 22,1 heures (intervalle interquartile : 8,5 à 31,6 heures). Le syndrome de relargage de cytokines a entraîné l’interruption du traitement et/ou une modification de la dose chez 2,1 % des patients et un arrêt du tarlatamab chez 0,6 % des patients. Des cas mortels de SRC ont été rapportés après la mise sur le marché. Pour la prise en charge clinique du SRC, voir la rubrique 4.4.
Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) Le tarlatamab peut provoquer un ICANS, y compris des événements mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale. Dans les études cliniques présentant les données de sécurité regroupées de 473 patients atteints de CBPC ayant reçu IMDYLLTRA à la dose de 10 mg, un ICANS a été signalé chez 4,7 % des patients. Le délai médian entre la première dose d’IMDYLLTRA et la première survenue d’un ICANS était de 9,0 jours (intervalle interquartile : 2 à 13 jours). Le délai médian de résolution de l’ICANS était de 4 jours (intervalle interquartile : 2 à 8 jours). Pour la prise en charge clinique de l’ICANS, voir la rubrique 4.4. Neutropénie Dans les études cliniques présentant les données de sécurité regroupées de 473 patients atteints de CBPC ayant reçu IMDYLLTRA à la dose de 10 mg, une neutropénie est survenue chez 16,9 % des patients, dont 8,2 % ont présenté des événements de grade 3 ou de grade 4. Le délai médian entre la première dose d’IMDYLLTRA et la première survenue d’une neutropénie était de 43 jours (intervalle : 29 à 109 jours). Une neutropénie ayant entraîné une interruption de traitement est survenue chez 3,2 % des patients ; aucune n’a conduit à un arrêt du traitement. Un traitement par G-CSF a été requis chez 6 % des patients. Pour la prise en charge clinique de la neutropénie, voir la rubrique 4.4. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 4.9
Surdosage
Des doses allant jusqu’à 100 mg toutes les 2 semaines et 200 mg toutes les 3 semaines ont été évaluées lors des études cliniques. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe ou symptôme d’effets indésirables et doit recevoir un traitement symptomatique, ainsi que des mesures de support si nécessaire. 5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, Code ATC : L01FX33 Mécanisme d’action Le tarlatamab est un anticorps bispécifique ciblant la protéine DLL3 (Delta-like ligand 3) et engageant les lymphocytes T via CD3. Il se lie au DLL3 exprimé à la surface des cellules tumorales et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. La liaison bispécifique du tarlatamab aux lymphocytes T et aux cellules tumorales exprimant DLL3 induit l’activation des lymphocytes T, la production de cytokines inflammatoires et la libération de protéines cytotoxiques, ce qui entraîne la lyse ciblée des cellules tumorales.
Effets pharmacodynamiques La réponse pharmacodynamique après une perfusion unique de tarlatamab a été caractérisée par une redistribution et une activation des lymphocytes T, ainsi qu’une élévation transitoire des cytokines. Une redistribution des lymphocytes T périphériques (c.-à-d. adhésion des lymphocytes T à l’endothélium vasculaire et/ou transmigration vers les tissus) a été observée dans les 24 heures suivant l’administration de la dose initiale de tarlatamab de 1 mg le jour 1. Le nombre de lymphocytes T a diminué dans les 6 heures suivant la perfusion, puis est revenu au niveau initial chez la majorité des patients avant la perfusion suivante le jour 8. Les concentrations sériques en cytokines IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ et TNF-α ont présenté une élévation transitoire après l’administration de la dose initiale de tarlatamab de 1 mg le jour 1. Les concentrations en cytokines ont atteint un pic au cours des 2 premiers jours suivant le début de la perfusion de tarlatamab, puis sont généralement revenues aux niveaux initiaux avant la perfusion suivante le jour 8. Lors des administrations ultérieures, l’élévation des concentrations en cytokines a été observée chez un plus petit nombre de patients, avec une intensité moindre par rapport à la perfusion initiale du jour 1. Immunogénicité Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été fréquemment détectés. Aucune preuve d’un impact des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observée ; toutefois, les données restent limitées. Efficacité et sécurité cliniques Étude DeLLphi-304 L’efficacité d’IMDYLLTRA a été étudiée dans une étude clinique de phase III randomisée, en ouvert, multicentrique (étude DeLLphi-304). Les patients éligibles devaient être atteints d’un CBPC avec progression de la maladie après un traitement à base de platine. Dans les régions où le traitement systémique standard de première intention pour les patients atteints d’une maladie à un stade étendu incluait une chimiothérapie à base de platine en association avec un inhibiteur de PD-(L)1, les patients devaient soit avoir présenté un échec au traitement par inhibiteur de PD-(L)1 dans le cadre de leur traitement systémique de première intention, soit être inéligibles à un traitement par inhibiteur de PD-(L)1. De plus, les patients devaient avoir un score de performance de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 et au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1). L’étude a exclu les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou une immunodéficience active. Au total, 509 patients ont été inclus et randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir soit IMDYLLTRA, soit un traitement standard par chimiothérapie. 254 patients ont été randomisés dans le groupe IMDYLLTRA, recevant une dose initiale de 1 mg le jour 1 du cycle 1, suivie de 10 mg aux jours 8 et 15, puis toutes les 2 semaines dans un cycle de 28 jours, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le traitement standard par chimiothérapie comprenait le topotécan (n = 185), la lurbinectédine (n = 47) ou l’amrubicine (n = 23). La randomisation a été stratifiée selon l’exposition à un traitement antérieur par anti-PD-(L)1 (oui ou non), le statut de sensibilité au platine (intervalle sans chimiothérapie ≥ 180 jours, < 180 et ≥ 90 jours, ou < 90 jours), la présence (antérieure ou actuelle) de métastases cérébrales (oui ou non) et le traitement standard (topotécan/amrubicine ou lurbinectédine). Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Des évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 12 semaines par la suite. À l’inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie dans la population étudiée étaient les suivantes : âge médian de 65 ans (intervalle : 20 à 86 ans) ; 41,3 % âgés de 65 à 74 ans ; 10,8 % âgés de 75 ans ou plus ; 69 % d’hommes ; 57,2 % de patients d’origine caucasienne et 40,1 % de patients d’origine asiatique ; 32 % avec un score de performance ECOG de 0 et 67,2 % avec
un score de performance ECOG de 1 ; 91 % des patients présentaient une maladie métastatique à l’inclusion ; 44,8 % présentaient des métastases cérébrales à l’inclusion ; 35,2 % présentaient des métastases hépatiques à l’inclusion. 68,8 % des patients étaient d’anciens fumeurs, 20,6 % des fumeurs et 10,6 % n’avaient jamais fumé. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par chimiothérapie à base de platine (intervalle : 1 à 3 lignes) ; 97,6 % des patients avaient reçu un seul traitement antérieur ; 70,7 % avaient reçu un traitement antérieur par anti-PD-(L)1 ; 223 patients (43,8 %) présentaient un intervalle sans chimiothérapie < 90 jours après la fin du traitement de première ligne à base de platine, tandis que 286 patients (56,2 %) présentaient un intervalle sans chimiothérapie ≥ 90 jours. Le critère d’efficacité principal était la survie globale (SG). Les principaux critères d’efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP) d’après l’évaluation de l’investigateur selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1) et certains résultats rapportés par les patients (Patient-reported outcomes [PROs]). D’autres critères d’évaluation comprenaient le taux de réponse objective (TRO) d’après l’évaluation de l’investigateur selon les critères RECIST v1.1. Les patients ont reçu un nombre médian de 5 cycles de traitement par IMDYLLTRA (intervalle : 1 à 19 cycles), et un nombre médian de 4 cycles de traitement standard (intervalle : 1 à 21 cycles). Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 9 et la figure 1. La durée médiane de suivi (IC à 95 %) pour la SG était de 11,2 mois (10,4 ; 12,1) dans le groupe recevant le tarlatamab et de 11,7 mois (10,6 ; 12,3) dans le groupe recevant le traitement standard par chimiothérapie. La durée médiane de suivi (IC à 95 %) pour la SSP était de 11,0 mois (8,5 ; 11,2) pour le tarlatamab et de 9,7 mois (8,4 ; 11,1) pour le traitement standard par chimiothérapie. Tableau 9. Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un CBPC dans l’étude DeLLphi-304 Paramètre d’efficacité Survie globale (SG) Décès (%) Médianea en mois (IC à 95 %) Hazard ratiob (IC à 95 %) Valeur p (log-rank stratifié) Survie sans progression (SSP)c Évènements (%) Médianea en mois (IC à 95 %) Hazard ratiob (IC à 95 %) Valeur p (log-rank stratifié) Taux de réponse objective (TRO)c TRO, %
IMDYLLTRA (N = 254)
Traitement standard (N = 255)
111 (43,7) 152 (59,6) 13,6 (11,1 ; NE) 8,3 (7,0 ; 10,2) 0,60 (0,47 ; 0,77) < 0,001 191 (75,2) 4,2 (3,0 ; 4,4)
205 (80,4) 3,2 (2,9 ; 4,2) 0,72 (0,59 ; 0,88) < 0,001
35,0
a
20,4
Selon les estimations de Kaplan-Meier. Rapport de risque (Hazard ratio) basé sur le modèle de risques proportionnels de Cox stratifié. c SSP, TRO d’après l’évaluation de l’investigateur selon les critères RECIST v1.1. IC = intervalle de confiance ; N = nombre ; NE = non estimable b
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population d’analyse en ITT)
Probabilité de survie
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 GRH2801 v3
0,0
Mois Tarlatamab
Nombre de sujets à risque : Tarlatamab Traitement standard
Traitement standard
Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le tarlatamab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement du cancer bronchique à petites cellules (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). 5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Des analyses pharmacocinétiques (PK) de population du tarlatamab chez des patients adultes (n = 702) atteints d’un CBPC avancé précédemment traité ont été réalisées afin de caractériser l’évolution temporelle des concentrations sériques de tarlatamab après administration intraveineuse, de quantifier la variabilité interindividuelle et d’évaluer les effets de covariables spécifiques aux patients sur les paramètres PK du tarlatamab. La concentration sérique maximale (Cmax), la concentration sérique résiduelle (Crés) et l’aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps à l’état d’équilibre (ASCtau) du tarlatamab ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses évalué compris entre 1 mg et 100 mg toutes les 2 semaines (soit 10 fois la dose recommandée). Un état d’équilibre approximatif des expositions sériques au tarlatamab a été atteint au jour 15 du cycle 2. Distribution La valeur typique (CV% inter-sujets) du volume de distribution central est de 3,23 L (38 %) et celle du volume de distribution à l’état d’équilibre est de 8,19 L, telles qu’estimées par l’analyse PK de population. Biotransformation La voie métabolique du tarlatamab n’a pas été caractérisée. Comme d’autres protéines thérapeutiques, il est attendu que le tarlatamab soit dégradé en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques. Élimination La clairance systémique (CV% inter-sujets) était de 0,728 L/jour (34 %) et la demi-vie d’élimination terminale était d’environ 10,6 jours chez les sujets atteints de CBPC, telles qu’estimées par l’analyse PK de population.
Populations particulières Aucune différence cliniquement significative de la clairance du tarlatamab n’a été observée en fonction de l’âge (intervalle : 20 à 86 ans), du poids corporel (intervalle : 35 à 149 kg), du sexe, de l’origine ethnique, d’une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe ≥ 30 mL/min) ou d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et ASAT > LSN). Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère. 5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’être humain. Génotoxicité et carcinogénicité Aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n’a été menée avec le tarlatamab. Altération de la fertilité Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets du tarlatamab sur la fertilité. Toxicité pour la reproduction et le développement Une étude de toxicité sur la reproduction menée chez la souris à l’aide de la molécule murine de substitution muS757 a mis en évidence un passage transplacentaire de muS757 et n’a pas induit de toxicité embryo-fœtale ni de tératogénicité. 6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre Acide glutamique Saccharose Polysorbate 80 (E433) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Solution (stabilisant) Acide citrique monohydraté (E330) Chlorhydrate de lysine Polysorbate 80 (E433) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables 6.2
Incompatibilités
Aucune incompatibilité connue.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert 4 ans. Solution diluée pour perfusion intraveineuse (poche de perfusion) La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures à une température comprise entre 20 °C et 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été réalisées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. 6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3. 6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
IMDYLLTRA existe en deux configurations de conditionnement. Chaque boîte d’IMDYLLTRA contient 1 flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion et 2 flacons de solution (stabilisant). IMDYLLTRA 1 mg poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion • •
1 mg de poudre de tarlatamab dans un flacon en verre de type 1, muni d’un bouchon en élastomère, d’une capsule en aluminium et d’un opercule gris de type flip-off 7 mL de solution dans un flacon en verre de type 1, muni d’un bouchon en élastomère, d’une capsule en aluminium et d’un opercule blanc de type flip-off
IMDYLLTRA 10 mg poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion • • 6.6
10 mg de poudre de tarlatamab dans un flacon en verre de type 1, muni d’un bouchon en élastomère, d’une capsule en aluminium et d’un opercule orange de type flip-off 7 mL de solution dans un flacon en verre de type 1, muni d’un bouchon en élastomère, d’une capsule en aluminium et d’un opercule blanc de type flip-off Précautions particulières d’élimination et manipulation
Préparation aseptique Respecter strictement une technique aseptique lors de la préparation de la solution pour perfusion, car les flacons de tarlatamab ne contiennent pas de conservateurs antimicrobiens.
Autres instructions •
• • •
La reconstitution d’IMDYLLTRA se fait avec de l’eau pour préparations injectables. Ne pas utiliser la solution (stabilisant) pour reconstituer IMDYLLTRA. La solution (stabilisant) est utilisée pour enrober la poche de perfusion avant l’ajout d’IMDYLLTRA reconstitué afin d’empêcher l’adsorption d’IMDYLLTRA sur la poche et la ligne de perfusion. Les poches de perfusion composées d’éthylène-acétate de vinyle (EVA), de polyoléfine et de polychlorure de vinyle (PVC) sont compatibles avec le tarlatamab dans les conditions d’administration spécifiées. Les matériaux de la ligne de perfusion et du cathéter composés de polyoléfine, de PVC et de polyuréthane, sont compatibles avec le tarlatamab dans les conditions d’administration spécifiées. L’utilisation d’un dispositif de transfert en système fermé (Closed System Transfer Device ou CSTD) n’est pas recommandée en raison du risque potentiel d’erreur médicamenteuse. Aucun test de compatibilité des CSTD avec adaptateur pour flacon n’a été réalisé avec IMDYLLTRA.
Préparation de la solution pour perfusion Reconstitution du tarlatamab Tableau 10. Volume d’eau pour préparations injectables nécessaire pour reconstituer IMDYLLTRAa Dosage du flacon d’IMDYLLTRA
Volume d’eau pour préparations injectables nécessaire pour reconstituer IMDYLLTRA 1,3 mL 4,4 mL
1 mg 10 mg
Concentration finale
0,9 mg/mL 2,4 mg/mL
a
Chaque flacon contient un surremplissage permettant de prélever 1,1 mL (flacon de 1 mg) ou 4,2 mL (flacon de 10 mg) après reconstitution, afin de garantir une administration à la concentration indiquée sur l’étiquette du flacon.
1.
2. 3.
Transférer le volume d’eau pour préparations injectables requis (voir tableau 10) dans le flacon de tarlatamab pour obtenir une concentration finale de tarlatamab de 0,9 mg/mL (flacon de 1 mg) ou de 2,4 mg/mL (flacon de 10 mg). Orienter l’eau le long des parois du flacon d’IMDYLLTRA et non pas directement sur la poudre lyophilisée. • Ne pas utiliser la solution (stabilisant) pour reconstituer IMDYLLTRA. Faire doucement tourner le contenu. Ne pas agiter. Inspecter visuellement la solution pour vérifier qu’elle est limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Ne pas utiliser si la solution est trouble ou contient des particules.
Préparation de la poche de perfusion d’IMDYLLTRA Tableau 11. Guide de préparation pour une perfusion de 1 heure Dosage du flacon d’IMDYLLTRA
Dose d’IMDYLLTRA
1 mg 10 mg
1 mg 10 mg
Volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) à prélever dans la poche de perfusion 14 mL 17 mL
Volume de solution (stabilisant) à ajouter à la poche de perfusion 13 mL 13 mL
Volume d’IMDYLLTRA reconstitué à ajouter à la poche de perfusion 1,1 mL 4,2 mL
Note : les concentrations finales dans les flacons de différents dosages ne sont PAS les mêmes après reconstitution.
1. 2. 3.
4.
5. 6.
Utiliser une poche de perfusion préremplie de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Prélever le volume requis de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans la poche de perfusion préremplie puis l’éliminer (voir tableau 11). Ne pas tenir compte d’un éventuel surremplissage dans la poche de perfusion. Ajouter la solution (stabilisant). • Pour enrober la poche de perfusion, transférer 13 mL de la solution (stabilisant) dans la poche de perfusion contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). • Mélanger délicatement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Ne pas agiter. Ajouter IMDYLLTRA reconstitué. • Transférer le volume requis d’IMDYLLTRA reconstitué dans la poche de perfusion stabilisée contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) et la solution (stabilisant). Voir tableau 11. • Mélanger délicatement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Ne pas agiter. Retirer l’air de la poche de perfusion à l’aide d’une seringue vide pour éviter la formation de mousse. Amorcer la ligne de perfusion avec la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou avec le produit final préparé provenant de la poche de perfusion.
La durée de conservation définie dans la rubrique 6.3 comprend la durée totale autorisée depuis le moment de la reconstitution du premier flacon jusqu’à la fin de l’administration. Après retrait du réfrigérateur, laisser la poche de perfusion atteindre la température ambiante et administrer la solution de perfusion d’IMDYLLTRA diluée en respectant la durée de conservation à température ambiante autorisée (incluant la durée de perfusion). Si la poche de perfusion de tarlatamab préparée n’est pas administrée dans les délais et aux températures indiqués, elle doit être éliminée ; elle ne doit pas être réfrigérée de nouveau. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Pays-Bas 8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/26/2033/001 EU/1/26/2033/002 9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.