INLURIYO 200 mg, comprimés pelliculés

ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Inluriyo 200 mg comprimés pelliculés 2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du tosylate d’imlunestrant, équivalent à 200 mg d’imlunestrant. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimé pelliculé blanc, en forme de gélule, de 14,0 x 7,5 mm, avec l’inscription « LILLY » sur une face et « 1717 » et une étoile allongée à 4 pointes sur l’autre face. 4.

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

Inluriyo est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs aux estrogènes (RE) et négatifs pour [HER2], présentant une mutation activatrice du gène ESR1, et dont la maladie a progressé après un traitement antérieur par hormonothérapie (pour la sélection des patients basée sur les biomarqueurs, voir rubrique 4.2). Chez les femmes en pré/périménopause, ou chez les hommes, Inluriyo doit être associé à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH). 4.2

Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Sélection des patients L’éligibilité au traitement des patients ayant un cancer du sein RE+ HER2- de stade avancé doit être fondée sur la présence d’une mutation activatrice d’ESR1 dans la tumeur ou dans des échantillons de plasma, détectée à l’aide d’un test de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE pour l’utilisation prévue correspondante. Dans le cas où un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, la présence d’une mutation activatrice d’ESR1 doit être évaluée par un autre test validé. Posologie La dose recommandée d’imlunestrant est de 400 mg par voie orale (deux comprimés pelliculés de 200 mg), une fois par jour.

Il est recommandé de poursuivre le traitement tant qu’un bénéfice clinique est observé chez le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable. Oubli de dose Si une dose est oubliée, elle peut être prise dans les 6 heures suivant l’heure de prise habituelle. Passé ce délai, la dose doit être omise ce jour-là. Une dose supplémentaire ne doit pas être prise. Le jour suivant, la dose doit être prise à l’heure habituelle. Vomissements Si le patient vomit après avoir pris la dose, aucune dose supplémentaire ne doit être prise ce jour-là et le traitement doit être repris le lendemain à la posologie et à l’heure habituelles. Adaptations posologiques Si une réduction de dose est nécessaire, la dose doit être réduite de 200 mg. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction posologique comme indiqué dans les tableaux 1 et 2. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne pouvant pas tolérer 200 mg une fois par jour. Tableau 1 : Modification posologique recommandée en cas d’élévation de l’ALAT et de l’ASAT L’ALAT (alanine aminotransférase) et l’ASAT (aspartate aminotransférase) doivent être surveillées pendant le traitement et selon les indications cliniques. Toxicitéa Persistance ou récurrence d’une élévation d’ASAT ou d’ALAT de Grade 2, si la valeur initiale était normale

Modification posologique Suspendre le traitement jusqu’à résolution de la toxicité à la valeur initiale ou au Grade 1, si la valeur initiale était normale.

Aucune réduction de dose n’est requise. Suspendre le traitement jusqu’à résolution de Elévation d’ALAT ou d’ASAT de Grade 3, si la la toxicité à la valeur initiale ou au Grade 1, valeur initiale était normale si la valeur initiale était normale. ou Elévation d’ALAT ou d’ASAT de Grade ≥ 2, si la Reprendre le traitement à la dose de 200 mg valeur initiale n’était pas normale ou l’arrêter si la dose quotidienne reçue est ou de 200 mg. Elévation d’ALAT ou d’ASAT > 8 × LSN (selon le seuil le plus bas) Elévation d’ALAT ou d’ASAT de Grade 4, si la Arrêter le traitement. valeur initiale était normale Elévation d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 × LSN Arrêter le traitement. concomitante avec une bilirubine totale (BT) ≥ 2 × LSN si la valeur initiale était normale en l’absence de cholestase ou Elévation d’ALAT ou d’ASAT ≥ 2 × la valeur initiale à l’inclusion concomitante avec BT ≥ 2 × LSN si la valeur initiale était anormale, en l’absence de cholestase a Critères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) v5.0 LSN : Limite supérieure de la normale

Tableau 2 : Modification posologique recommandée en cas d’effets indésirables (à l’exception d’élévation de l’ALAT et de l’ASAT) Toxicitéa Toxicité de Grade 2 persistante ou récurrente qui, malgré des mesures de soutien maximales, ne revient pas à la valeur initiale ou à un Grade 1 dans les 7 jours

Modifications posologiques Suspendre le traitement jusqu’à résolution de la toxicité à la valeur initiale ou au Grade ≤ 1.

Grade 3 (sauf anomalies biologiques asymptomatiques non hépatiques)

Suspendre le traitement jusqu’à résolution de la toxicité à la valeur initiale ou au Grade ≤ 1.

Grade 4 (sauf anomalies biologiques asymptomatiques non hépatiques)

Reprendre le traitement au palier de dose inférieure ou l’arrêter si la dose quotidienne reçue est de 200 mg. Suspendre le traitement jusqu’à résolution de la toxicité à la valeur initiale ou au Grade ≤ 1.

Aucune réduction de dose n’est requise.

Reprendre le traitement au palier de dose inférieure ou l’arrêter si la dose quotidienne reçue est de 200 mg. Une surveillance étroite est requise lors de la reprise du traitement. a Critères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) v5.0 Inducteurs puissants du CYP3A L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si l’utilisation d’inducteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose d’imlunestrant doit être augmentée de 200 mg une fois par jour (voir rubrique 4.5). Inhibiteurs puissants du CYP3A L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si l’utilisation d’inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose d’imlunestrant doit être réduite de 200 mg une fois par jour (voir rubrique 4.5). Populations particulières Sujets âgés Aucune adaptation posologique n’est requise en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2). Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). La dose doit être réduite à 200 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) ou sévère (Child Pugh C). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données limitées indiquent que l’exposition à l’imlunestrant peut être augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une maladie rénale en phase terminale ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2). Le traitement doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec une surveillance étroite des signes de toxicité.

Population pédiatrique Il n’y a pas d’indication pertinente à l’utilisation d’imlunestrant dans la population pédiatrique dans l’indication du cancer du sein localement avancé. Mode d’administration Inluriyo est à prendre par voie orale. Les patients doivent prendre leur dose approximativement à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être pris à jeun, au moins 2 heures avant ou 1 heure après la prise de nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés en entier (les patients ne doivent pas couper, écraser ou mâcher les comprimés avant de les avaler). Les effets du fractionnement, de l’écrasement ou de la mastication des comprimés n’ont pas été étudiés et peuvent avoir une incidence sur la sécurité, l’efficacité ou la stabilité du produit. L’exposition à la substance active pourrait être nocive pour les aidants. 4.3

Contre-indications

Allaitement (voir rubrique 4.6) Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effet de la nourriture Les expositions à l’imlunestrant en présence d’un repas riche en matières grasses sont inconnues. La dose doit être prise à jeun, car des expositions plus élevées peuvent se produire en cas de prise avec de la nourriture. Excipients Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». 4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’imlunestrant est métabolisé par sulfatation, par oxydation par le CYP3A4 et par glucuronidation directe. Effets potentiels d’autres médicaments sur imlunestrant Inducteurs puissants du CYP3A L’administration concomitante d’imlunestrant avec la carbamazépine (un inducteur puissant du CYP3A) a entraîné une diminution de l’aire sous la courbe (ASC) et de la concentration maximale (Cmax) de l’imlunestrant respectivement 42 % et 29 %. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si l’utilisation d’inducteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose d’imlunestrant doit être augmentée de 200 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). Inhibiteurs puissants du CYP3A L’administration concomitante d’imlunestrant avec l’itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A) a entraîné une augmentation de l’ASC et de la Cmax de l’imlunestrant respectivement de 2,11 fois et 1,87 fois. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si l’utilisation

d’inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose d’imlunestrant doit être réduite de 200 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). Agents diminuant l’acidité gastrique L’administration concomitante d’imlunestrant et de l’oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’imlunestrant. Effets potentiels de l’imlunestrant sur d’autres médicaments Substrats du CYP2D6 Imlunestrant a augmenté l’ASC et la Cmax du dextrométhorphane (un substrat du CYP2D6) de respectivement 1,33 fois et 1,43 fois. Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante d’imlunestrant avec des substrats du CYP2D6 pour lesquels une légère augmentation de la concentration entraîne des effets indésirables importants. Substrats de la glycoprotéine P (P-gp) Imlunestrant a augmenté l’ASC et la Cmax de la digoxine (un substrat de la P-gp) de respectivement 1,39 fois et 1,60 fois. Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante d’imlunestrant avec des substrats de P-gp pour lesquels une légère augmentation de la concentration entraîne des effets indésirables importants. Substrats de la BCRP Imlunestrant a augmenté l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine (un substrat de la BCRP) de respectivement 1,49 fois et 1,65 fois. Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante d’imlunestrant avec des substrats de la BCRP pour lesquels une légère augmentation de la concentration entraîne des effets indésirables importants. 4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine Chez les femmes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement. Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent être informés qu’ils doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose (voir rubrique 5.3). Grossesse Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation d’imlunestrant chez les femmes enceintes. Compte tenu du mécanisme d’action de l’imlunestrant et des résultats des études de toxicité embryo-fœtale chez l’animal, l’imlunestrant peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes (voir rubrique 5.3). Imlunestrant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de fausse couche. Allaitement On ne sait pas si imlunestrant ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité Compte tenu des résultats issus des études menées chez l’animal (voir rubrique 5.3) et du fait de son mécanisme d’action, imlunestrant pourrait affecter la fertilité des femmes et des hommes en âge de procréer. 4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Imlunestrant n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, dans la mesure où une fatigue et une asthénie ont été rapportées avec l’imlunestrant, les patients présentant ces effets indésirables doivent se montrer prudents lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines. 4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents et cliniquement pertinents étaient augmentation de l’ALAT (34,3 %), augmentation de l’ASAT (33,2 %), fatigue (25,7 %), diarrhée (22,5 %), nausées (20,1 %) et vomissements (9,0 %). Les effets indésirables ayant conduit à des arrêts du traitement chez plus d’1 patient comprenaient uniquement une augmentation de l’ALAT (0,8 %). Liste tabulée des effets indésirables Les fréquences des effets indésirables (EI) indiquées ci-dessous sont basées sur des données groupées de 378 patients traités avec 400 mg d’imlunestrant une fois par jour dans le cadre d’une étude de phase III randomisée, ouverte et multicentrique (EMBER-3) et d’une étude de phase Ia/Ib ouverte, multicentrique, d’escalade de dose et d’expansion de dose (EMBER). Dans le tableau ci-après, les effets indésirables sont répertoriés selon la classification MedDRA par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont les suivantes : Très fréquent (≥ 1 / 10), fréquent (≥ 1 / 100, < 1 / 10), peu fréquent (≥ 1 / 1 000, < 1 / 100), rare (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000), très rare (< 1 / 10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 3 : Effets indésirables chez les patients recevant imlunestrant Classes de système d’organes Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections du système nerveux Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Fréquents Baisse d’appétit a Céphalée Thromboembolie veineuse a Bouffées de chaleur a, Toux a

Diarrhée Nausée

Vomissement Constipation Douleur abdominale a

Affections musculosquelettiques Troubles généraux et anomalies au site d’injection Investigationsc

Douleur articulaire et musculosquelettique b Dorsalgie Fatigue a

ALAT augmentée ASAT augmentée Triglycérides sanguins augmentés a Terme consolidé composé de termes préférés analogues. b Terme consolidé composé des termes préférés : arthralgie, myalgie, gêne musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique, douleur des extrémités, douleur cervicale. c D’après les résultats d’analyses biologiques. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 4.9

Surdosage

Les symptômes d’un surdosage n’ont pas été établis. Les effets indésirables rapportés avec des doses supérieures à la dose recommandée étaient cohérents avec le profil de sécurité connu (voir rubrique 4.8). Les effets indésirables les plus fréquents à des doses plus élevées étaient la diarrhée, les nausées, la fatigue et les arthralgies. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage d’imlunestrant. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance rapprochée et bénéficier d’un traitement symptomatique. 5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: non encore attribué, Code ATC: non encore attribué. Mécanisme d’action Imlunestrant est un antagoniste qui dégrade le récepteur α aux estrogènes de type sauvage et mutant (REα), entraînant une inhibition de la transcription des gènes dépendants des récepteurs des estrogènes et de la prolifération cellulaire de cellules cancéreuses du sein RE positives. Effets pharmacodynamiques Électrophysiologie cardiaque L’effet de l’imlunestrant en monothérapie sur l’intervalle QTc a été évalué chez 79 patients avec des échantillons de pharmacocinétique et de QTcF issus de l’étude EMBER. Les résultats n’ont montré aucun effet des concentrations d’imlunestrant dans l’intervalle de doses de 200 mg à 1200 mg sur l’intervalle QTc, la limite supérieure de l’IC à 90 % de l’intervalle QTc delta moyen étant inférieure à 10 ms à la Cmax de 400 mg (variation par rapport à la valeur initiale de 1,72 ms ; IC 90 % : -0,43, 3,87). Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité et la sécurité d’imlunestrant ont été évaluées dans l’étude EMBER 3, une étude internationale de Phase III, randomisée et ouverte menée chez des patients adultes atteints d’un cancer du sein RE-positif, HER2-négatif, à un stade localement avancé (ne pouvant pas bénéficier d’un

traitement curatif par chirurgie) ou métastatique, qui ont été traités avec un inhibiteur de l’aromatase (IA), seul ou en association avec un inhibiteur de CDK4/6. Les patients éligibles étaient des femmes pré/péri et post-ménopausées ou des hommes (âgés de ≥ 18 ans) atteints d’un cancer du sein avancé RE-positif et HER2-négatif qui avaient déjà reçu un IA seul ou associé à un inhibiteur de CDK4/6 dans un cadre adjuvant ou métastatique. Les patients avaient soit : présenté une récidive pendant l’administration ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement adjuvant avec un IA seul ou avec un inhibiteur de CDK4/6 pour un cancer du sein précoce, présenté une récidive > 12 mois après la fin du traitement adjuvant suivie d’une progression de la maladie pendant ou après un IA seul ou avec un inhibiteur de CDK4/6, ou été diagnostiqués avec une maladie métastatique de novo et ont eu une progression de la maladie pendant ou après un IA seul ou avec un inhibiteur de CDK4/6. Tous les patients devaient avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, un fonctionnement adéquat des organes, et des lésions évaluables selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1, c’est-à-dire une tumeur mesurable ou uniquement des métastases osseuses avec des lésions évaluables. Des agonistes de la LHRH ont été administrés aux femmes pré/péri-ménopausées et aux hommes. Les patients présentant des métastases viscérales symptomatiques, et une comorbidité cardiaque étaient exclus. Les patients ont été inclus quel que soit le statut de mutation ESR1. Le statut mutationnel d’ESR1 était déterminé par analyse de l’acide désoxyribonucléique tumoral circulant (ADNct) à l’aide du test Guardant360 CDx. Un résultat était considéré comme ESR1 positif si au moins un des 34 variants prédéfinis de ESR1 était détecté : E380A, E380D, E380K, E380Q, E380V, M421_V422delinsl, V422_E423del, V422del, S463F, S463P, L469V, L536F, L536G, L536H, L536I, L536K, L536N, L536P, L536Q, L536R, L536V, Y537C, Y537D, Y537G, Y537H, Y537N, Y537P, Y537Q, Y537S, D538E, D538G, D538H, D538N, D538V. Parmi ceux-ci, 17 variants ont été identifiés dans la population étudiée par EMBER-3 : E380K, E380Q, V422del, S463P, L469V, L536H, L536K, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538E, D538G, D538N. Au total, 874 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 entre 3 bras de traitement : 400 mg d’administration orale quotidienne d’Inluriyo (groupe A), traitement standard (TS) au choix de l’investigateur (fulvestrant ou exémestane) (groupe B), ou 400 mg d’administration orale quotidienne d’Inluriyo en association avec l’abémaciclib (groupe C). Parmi les 330 patients randomisés pour recevoir une hormonothérapie au choix des investigateurs (groupe B), 292 ont reçu du fulvestrant (90 %) et 32 ont reçu de l’exémestane (10 %). La randomisation a été stratifiée selon un traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non), la présence de métastases viscérales (oui ou non) et la région (Asie de l’Est vs Amérique du Nord/Europe de l’Ouest vs autres). Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’état initial étaient réparties de façon équilibrée entre les bras de traitement. Les données démographiques à l’inclusion de l’ensemble de la population étudiée étaient les suivantes : l’âge médian était de 61 ans (intervalle de 27 à 89) ; 13 % avaient 75 ans ou plus, 99 % étaient des femmes, 56 % étaient blancs, 30 % étaient asiatiques, 3 % étaient noirs et 11 % étaient d’autres groupes ethniques (ou des données manquantes). La majorité des patients ont été traités en deuxième ligne avancée (67 %) par rapport à la première ligne (33 %), et la majorité avaient reçu un CDK4/6i antérieur (60 %), 37 % ont reçu du palbociclib, 15 % du ribociclib et 3 % de l’abémaciclib. La performance ECOG à l’état initial était de 0 (65 %) ou 1 (35 %). Les caractéristiques démographiques des patients présentant une tumeur avec mutation d’ESR1 étaient généralement représentatives de celles observées dans la population globale de l’étude. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur. Le principal critère d’évaluation secondaire d’EMBER-3 était la survie globale (SG). EMBER 3 : Inluriyo en monothérapie pour les patients porteurs de mutations d’ESR1 Lors de l’analyse primaire (données à la date du 24 juin 2024), une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée chez les patients ayant reçu Inluriyo en monothérapie par rapport au bras de traitement standard dans la sous-population ESR1m. La comparaison entre Inluriyo en monothérapie et le traitement standard n’était pas statistiquement significative dans la population en

intention de traiter (ITT). Les résultats d’efficacité dans la sous-population ESR1m sont présentés dans le tableau 4 et la figure 1. Tableau 4 : Résumé des données d’efficacité chez les patients porteurs de mutations d’ESR1 traités par Inluriyo en monothérapie dans l’étude EMBER-3 Inluriyo N = 138

Traitement Standard N = 118

109 (79,0) 5,5 (3,9; 7,4)

102 (86,4) 3,8 (3,7; 5,5)

Survie sans progression Nombre d’événements, n (%) SSP médiane, mois (IC à 95 %) * Hazard ratio (IC à 95 %) **

0,617 (0,464; 0,821)

Valeur p (test bilatéral) **

0,0008

IC=intervalle de confiance ; ESR1 = gène du récepteur 1 aux estrogènes. * estimation de Kaplan-Meier ; IC à 95 % selon la méthode de Brookmeyer et Crowley. ** à partir d’un modèle de risques proportionnels de Cox et d’un test du log-rank stratifié selon un traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non) et la présence de métastases viscérales (oui ou non).

Données à la date du 24 juin2024

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression chez les patients porteurs de la mutation d’ESR1 traités par Inluriyo en monothérapie l’étude EMBER-3

Dans le sous-groupe naïf de CDK4/6i, la SSP médiane dans le bras Inluriyo était de 11,1 mois (IC à 95 % : 5,5 ; 16,5) contre 5,7 mois (IC à 95 % : 3,8 ; 7,4) dans le bras TS (HR = 0,42 ; IC à 95 % : 0,25 ; 0,72). Dans le sous-groupe prétraité par CDK4/6i, la SSP médiane dans le bras Inluriyo était de 3,9 mois (IC à 95 % : 2,0 ; 6,0) contre 3,7 mois (IC à 95 % : 2,2 ; 4,6) dans le bras TS (HR = 0,72 ; IC à 95 % : 0,52 ; 1,0). Lors de la troisième analyse intermédiaire de la SG (données à la date du 18 août 2025), 128 événements ont été observés dans les deux bras, et le HR était de 0,60 (IC à 95 % : 0,43 ; 0,86).

Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec imlunestrant dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). 5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Dans une analyse pharmacocinétique de population, la concentration maximale (Cmax) moyenne à l’état d’équilibre (CV %) de l’imlunestrant est de 141 ng/mL (45 %) et l’ASC0-24h est de 2 400 ng*h/mL (46 %) après l’administration de la dose recommandée de 400 mg une fois par jour. La Cmax et l’ASC de l’imlunestrant augmentent proportionnellement à la dose dans un intervalle de dose allant de 200 mg à 1 200 mg une fois par jour (0,5 à 3 fois la dose recommandée approuvée). Absorption La biodisponibilité absolue moyenne (CV %) de l’imlunestrant après une dose unique de 400 mg par voie orale est de 10,5 % (32 %). Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est d’environ 4 heures. Effet de la nourriture L’administration de 400 mg d’imlunestrant avec un repas faible en graisses (environ 400 à 500 calories dont 100 à 125 calories provenant des matières grasses) a augmenté la Cmax de 3,55 fois et l’ASC (0-∞) de 2,04 fois par rapport à l’administration à jeun. Les expositions à l’imlunestrant en présence d’un repas riche en matières grasses sont inconnues. Distribution Dans une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution central apparent moyen (CV %) de l’imlunestrant est de 4 310 L (69 %) chez les patients atteints d’un cancer du sein avancé ou métastatique. La liaison protéique humaine de l’imlunestrant est de 99,93 % à 99,96 % à des concentrations cliniquement pertinentes. Biotransformation L’imlunestrant est métabolisé par sulfatation, oxydation par le CYP3A4 et glucuronidation directe. Des études in vitro ont indiqué que l’imlunestrant est un substrat de la P-gp mais n’est pas un substrat de BCRP, OCT1, OATP1B1 ou OATP1B3. L’administration concomitante d’imlunestrant et de quinidine (inhibiteur de la P-gp) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’imlunestrant. Élimination La demi-vie d’élimination de l’imlunestrant est d’environ 30 heures et la clairance apparente moyenne (CV %) est de 166 L/h (51 %). Après administration d’une dose unique de 400 mg d’imlunestrant radioactif chez des sujets sains, 97,3 % de la dose a été retrouvée dans les fèces et 0,278 % dans les urines. Populations particulières Effet de l’âge, de l’origine ethnique et du poids corporel Dans une analyse pharmacocinétique de population, l’âge (intervalle : 28 ans à 95 ans), l’origine ethnique et le poids corporel (intervalle : 36 kg à 145 kg) n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’imlunestrant.

Insuffisance hépatique Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique de l’imlunestrant chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). L’ASC de l’imlunestrant non lié a été multipliée par 1,82 chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (ChildPugh B) et par 2,33 chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Insuffisance rénale Dans une analyse pharmacocinétique de population, une insuffisance rénale légère (60 mL/min ≤ DFGe < 90 mL/min) et une insuffisance rénale modérée (30 mL/min ≤ DFGe < 60 mL/min) n’ont eu aucun effet sur l’exposition à l’imlunestrant. L’effet d’une insuffisance rénale sévère (15 mL/min ≤ DFGe < 30 mL/min) suggère que l’exposition pourrait être augmentée sur la base de données limitées à 2 participants de l’essai. La pharmacocinétique de l’imlunestrant chez les patients sous dialyse est inconnue. 5.3

Données de sécurité préclinique

Toxicité à doses répétées Des études à doses répétées ont été menées chez des rats et des primates non humains pour caractériser la toxicité. Les effets indésirables observés à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents étaient des kystes ovariens et des augmentations marquées du poids ovarien, une atrophie de l’endomètre et du myomètre de l’utérus, de l’épithélium et du stroma du col de l’utérus et de l’épithélium du vagin chez les primates non humains. Une vacuolisation mineure et non nocive des macrophages dans le ganglion lymphatique mésentérique et de l’iléon chez des primates non humains s’est produite à des expositions 0,8 fois et 11 fois supérieures à l’exposition humaine (ASC0-24) à 400 mg. Des effets similaires ont été observés chez le rat à des expositions 4 fois supérieures à l’exposition humaine (ASC0-24) à 400 mg. D’autres effets importants chez le rat étaient l’hyperplasie de l’urothélium, la dégénérescence minime à légère des tubules rénaux, l’inflammation minime du bassinet du rein, une dégénérescence minime à légère des fibres du cristallin, une hypertrophie non nocive de l’antéhypophyse chez les femelles, une diminution non nocive du poids de l’hypophyse, et une atrophie ou une hypertrophie non nocive du cortex surrénalien, qui s’est produite à des expositions au moins 4 fois supérieures à l’exposition humaine (ASC0-24) à 400 mg. Génotoxicité Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles sur le potentiel de génotoxicité. Toxicité pour la reproduction et le développement D’après les résultats obtenus chez l’animal et son mécanisme d’action, l’imlunestrant peut causer des effets sur la fertilité masculine et féminine qui étaient généralement réversibles, et des dommages au fœtus lorsqu’il était administré pendant la grossesse. Des kystes ovariens et une atrophie du vagin, du col de l’utérus ou de l’utérus ont été observés chez le rat et le singe, à des expositions 4 fois et 0,8 fois plus élevées, respectivement, que l’exposition humaine (ASC0-24) à 400 mg. D’autres effets sur la reproduction ont été observés chez le rat et comprenaient l’arrêt du cycle œstral, l’hyperplasie lobulaire ou l’hypertrophie de l’épithélium de la glande mammaire chez les femelles, la rétention de spermatides et la présence de débris cellulaires dans la lumière de l’épididyme à des expositions (ASC0-24) au moins 4 fois supérieures à celles observées chez l’homme. L’administration d’imlunestrant à des rates gravides pendant la période d’organogenèse a entraîné une toxicité maternelle, un accouchement prématuré, une létalité de l’embryon et des effets tératogènes sur le fœtus à des expositions maternelles inférieures ou égales à l’exposition thérapeutique humaine.

Cancérogénicité Dans l’étude de cancérogénicité de souris transgéniques durant 26 semaines, des souris rasH2 ont reçu des doses orales de 5, 375 ou 750 mg/kg d’imlunestrant, ce qui a entraîné une augmentation de l’incidence des tumeurs stromales bénignes et malignes des cordons sexuels (granulosa et cellules mixtes) dans les ovaires des souris à toutes les doses. Ces doses correspondent à 2, 32 et 41 fois l’ASC humaine à la dose recommandée. L’induction de telles tumeurs est cohérente avec les perturbations endocriniennes liées à la pharmacologie, notamment les modifications des taux de gonadotrophine par rétrocontrôle causées par un anti-œstrogène. 6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Noyau du comprimé Croscarmellose sodique (E 468) Hydroxypropylcellulose (E 463) Stéarate de magnésium (E 470b) Cellulose microcristalline (E 460) Pelliculage du comprimé Macrogol (E 1521) Alcool polyvinylique (E 1203) Talc (E 553b) Dioxyde de titane (E 171) 6.2

Incompatibilités

Sans objet. 6.3

Durée de conservation

3 ans. 6.4

Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. 6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette thermoformée en polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE) / polychlorure de vinyle (PVC) scellée avec une feuille d’aluminium dans des boîtes de 14, 28, 42, 56, 70 ou 168 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6

Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Pays-Bas 8.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/2003/001 EU/1/25/2003/002 EU/1/25/2003/003 EU/1/25/2003/004 EU/1/25/2003/005 EU/1/25/2003/006 9.

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 09 janvier 2026 10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu