METOPROLOL ACCORD 100 mg, comprimé sécable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METOPROLOL ACCORD 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 100 mg de tartrate de métoprolol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés ronds, biconvexes, d’environ 10 mm, blancs à blanc cassé, marqués « I25 A » d’un côté et avec une barre de cassure de l’autre côté.

Le comprimé peut être divisé en deux dose égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Dans la prise en charge de :

· Hypertension artérielle

· Angine de poitrine

· Troubles du rythme cardiaque (en particulier tachycardies supraventriculaires)

· Traitement adjuvant de la thyrotoxicose

· L’infarctus du myocarde aigu : l’intervention précoce du tartrate de métoprolol réduit la taille de l’infarctus et l’incidence de la fibrillation ventriculaire. Le soulagement de la douleur peut également réduire le besoin d’analgésiques opiacés

· Traitement au long court après la récupération d’un infarctus aigu du myocarde

· Prophylaxie de la migraine

Il a été démontré que le tartrate de métoprolol réduit la mortalité lorsqu’il est administré à des patients victimes d’un infarctus du myocarde.

Le métoprolol est indiqué chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les schémas posologiques suivants sont uniquement des recommandations et doivent toujours être ajustés en fonction des besoins individuels du patient mais ne doivent pas dépasser 400 mg/jour.

Adultes

Hypertension

Initialement 100 mg par jour. Cela peut être augmenté, si nécessaire, à 200 mg/jour en dose unique ou en doses divisées. Une thérapie combinée avec un diurétique ou un vasodilatateur peut aussi être envisagée pour réduire davantage la pression artérielle.

Le métoprolol peut être administré avec bénéfice aux patients naïfs comme à ceux répondant insuffisamment à la thérapie précédente ; dans ce cas, la thérapie précédente peut être poursuivie et le métoprolol ajouté, avec un ajustement de la thérapie précédente si nécessaire.

Angine de poitrine

Habituellement 50– 100 mg deux ou trois fois par jour. En général une amélioration significative de la tolérance à l’exercice et une réduction des crises d’angor peuvent être attendues avec 50– 100 mg deux fois par jour.

Troubles du rythme cardiaque

50 mg deux ou trois fois par jour est habituellement suffisant. Si nécessaire la dose peut être augmentée à 300 mg par jour en doses divisées.

Suite au traitement d’une arythmie aiguë avec l’injection de tartrate de métoprolol, un relais par comprimés doit être initié 4– 6 heures plus tard. La dose orale initiale ne doit pas dépasser 50 mg deux fois par jour.

Infarctus du myocarde

Traitement prophylactique

Par voie orale, débuter 15 minutes après la dernière injection intra-veineuse (IV) avec 50 mg toutes les 6 heures pendant 48 heures et de préférence dans les 12 heures suivant le début de la douleur thoracique. Les patients ne tolérant pas la pleine dose IV doivent recevoir la moitié de la dose orale suggérée.

Traitement d’entretien

La dose d’entretien habituelle est 200 mg par jour en doses divisées. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 3 mois.

Thyrotoxicose

50 mg quatre fois par jour. La dose doit être réduite progressivement à mesure que l’état euthyroïdien est atteint.

Prophylaxie de la migraine

100 à 200 mg par jour, en doses divisées (matin et soir).

Populations particulières

Patients âgés

La dose optimale doit être déterminée individuellement selon la réponse clinique. Rien n’indique que les besoins posologiques soient différents chez les patients âgés autrement en bonne santé. Toutefois, la prudence est recommandée chez les sujets âgés, car une diminution excessive de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque peut entraîner une perfusion insuffisante des organes vitaux. La posologie doit être réduite chez les personnes âgées en cas d’altération de la fonction hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du métoprolol chez les enfants n’ont pas été établies. Le métoprolol tartrate n’est pas recommandé dans cette population.

Insuffisance hépatique

Une réduction posologique peut être conseillée en cas de dysfonction hépatique significative.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement requis chez les patients insuffisants rénaux.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au métoprolol, dérivés apparentés, tout autres bétabloquants ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Bloc atrio-ventriculaire du second ou troisième degré

· Patients avec une insuffisance cardiaque non contrôlée

· Bradycardie sinusale cliniquement pertinente (< 45– 50 bpm)

· Syndrome du sinus malade (sauf pacemaker)

· Angor de Prinzmetal

· Infarctus du myocarde compliqué par bradycardie significative, BAV du 1er degré, hypotension systolique (< 100 mmHg) et/ou insuffisance cardiaque sévère et choc cardiogénique

· Trouble périphériques artériels périphériques

· Asthme et antécédents de bronchospasme

· Phéochromocytome non traité

· Acidose métabolique

· Administration intraveineuse concomitante d’inhibiteurs calciques, de type vérapamil ou diltiazem ou autres anti-arythmiques (comme le disopyramide) est contre-indiqué (hors soins intensifs)

· Hypotension

· Diabète associé à des hypoglycémies fréquentes

· Broncho-pneumopathies chroniques obstructives (BPCO).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’arrêt brutal d’un traitement par un bêta‑bloquant doit être évité, en particulier chez les patients atteints de cardiopathie ischémique. Lorsque cela est possible, le métoprolol doit être arrêté progressivement sur une période de 10 jours, les doses diminuant jusqu’à 25 mg durant les 6 derniers jours. Si nécessaire, un traitement de substitution doit être instauré simultanément afin de prévenir une exacerbation de l’angor. De plus, une hypertension et des arythmies peuvent apparaître. Lorsque l’interruption d’un bêta‑bloquant est décidée en préparation d’une intervention chirurgicale, le traitement doit être arrêté au moins 24 heures avant. La poursuite du traitement bêta‑bloquant réduit le risque d’arythmies lors de l’induction et de l’intubation, mais peut également augmenter le risque d’hypertension. Si le traitement est poursuivi, certaines précautions doivent être prises avec l’utilisation de certains anesthésiques. Le patient peut être protégé contre les réactions vagales par l’administration intraveineuse d’atropine. Pendant la période de sevrage, le patient doit être étroitement surveillé.

Bien que les bêta‑bloquants cardio‑sélectifs puissent avoir un effet moindre sur la fonction pulmonaire que les bêta‑bloquants non sélectifs, ceux‑ci doivent être évités chez les patients présentant une maladie obstructive réversible des voies respiratoires, sauf raisons cliniques impératives. Bien que le métoprolol se soit révélé sûr chez un grand nombre de patients asthmatiques, il est recommandé de faire preuve de prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive. Un traitement par un bêta-2‑stimulant peut devenir nécessaire ou un traitement en cours peut nécessiter un ajustement. Par conséquent, les bêta‑bloquants non sélectifs ne doivent pas être utilisés chez ces patients, et les bêta-1‑sélectifs seulement avec une extrême précaution.

L’interruption du médicament doit être envisagée si une telle réaction ne peut être expliquée autrement. L’arrêt du traitement par un bêta‑bloquant doit être progressif.

Il est préférable de ne pas administrer de comprimés de tartrate de métoprolol aux patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive non traitée – celle-ci devra d’abord être contrôlée. En cas de traitement concomitant avec la digoxine, il convient de noter que ces deux médicaments ralentissent la conduction AV et qu’il y a donc un risque de dissociation AV. Il peut également se produire des troubles cardiovasculaires légers se manifestant par des vertiges, une bradycardie et des évanouissements.

Lorsque le patient prend un bétabloquant, il peut survenir une détérioration sérieuse, quelquefois mortelle, de la fonction cardiaque, en particulier chez les sujets dont le bon fonctionnement du cœur dépend d’un soutien du système sympathique. Cela est dû à un effet bétabloquant excessif mais surtout au fait que les patients ayant des troubles cardiaques graves tolèrent mal une réduction de l’activité du système sympathique, même lorsque cette réduction est faible. Elle entraîne un affaiblissement de la contractilité et une réduction du rythme avec ralentissement de la conduction AV. Les conséquences peuvent être un œdème pulmonaire, un bloc AV et un choc. Quelquefois, un trouble préexistant de la conduction AV peut se détériorer, ce qui peut provoquer un bloc AV. Chez un patient atteint de phéochromocytome, il sera nécessaire de donner un alpha-bloquant en concomitance.

Avant une intervention chirurgicale, l’anesthésiste doit être informé que le patient prend du métoprolol. Eviter d’administrer des doses élevées de métoprolol à des patients devant subir une intervention non cardiaque, car des cas de bradycardie, d’hypotension et d’AVC, y compris fatals, chez des sujets présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ont été observés.

Les bétabloquants masquent certains des signes cliniques de la thyrotoxicose. Le métoprolol sera donc administré avec précaution chez de tels patients ou chez ceux pour lesquels une thyréotoxicose est suspectée, et la fonction thyroïdienne et la fonction cardiaque seront étroitement surveillés.

L’administration simultanée d’adrénaline (épinéphrine), noradrénaline (norépinéphrine) et des bêta-bloquants peut provoquer une augmentation de la tension et une bradycardie.

Le métoprolol peut induire ou aggraver une bradycardie, des symptômes de troubles circulatoires périphériques et un choc anaphylactique. Si la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50– 55 battements par minute et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la dose doit être réduite.

Le métoprolol peut être administré lorsque l’insuffisance cardiaque a été contrôlée. Une digitalisation et/ou un traitement diurétique doivent également être envisagés chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque ou une réserve cardiaque faible.

Le métoprolol peut réduire l’effet du traitement du diabète et masquer les symptômes de l’hypoglycémie. Le risque de troubles du métabolisme glucidique ou de masquage des symptômes d’hypoglycémie est plus faible avec les formes à libération prolongée qu’avec les formes classiques des bêta‑bloquants bêta-1‑sélectifs, et nettement inférieur à celui des bêta‑bloquants non sélectifs. Dans le diabète instable ou insulinodépendant, un ajustement du traitement hypoglycémiant peut être nécessaire.

En cas de diabète instable ou insulinodépendant, un ajustement du traitement hypoglycémiant peut être nécessaire (en raison du risque d’hypoglycémies sévères).

Chez les patients présentant une altération importante de la fonction hépatique, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie, car le métoprolol est biotransformé dans le foie. Les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale peuvent nécessiter une dose plus faible, et le métoprolol est contre‑indiqué en cas d’insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 4.3). Les patients âgés doivent être traités avec prudence, en débutant avec une faible dose, bien que la tolérance soit généralement bonne. Une formulation à dose plus faible peut être nécessaire, et un autre médicament peut être prescrit.

Les patients ayant des antécédents de psoriasis ne doivent prendre des bêta‑bloquants qu’après un examen attentif, car ce traitement peut aggraver la maladie.

Les bêta‑bloquants peuvent augmenter à la fois la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Le traitement par adrénaline (épinéphrine) ne donne pas toujours l’effet thérapeutique attendu chez les patients recevant des bêta‑bloquants (voir également rubrique 4.5).

Les bêta‑bloquants peuvent révéler une myasthénie gravis.

En cas de cirrhose du foie, la biodisponibilité du métoprolol peut être augmentée, et la posologie doit être ajustée en conséquence.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de type Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose‑galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Une sécheresse oculaire, parfois accompagnée d’éruptions cutanées, a été rapportée. Dans la plupart des cas, les symptômes ont disparu à l’arrêt du métoprolol. Les patients doivent être surveillés attentivement pour les effets oculaires potentiels. Si de tels effets surviennent, l’arrêt du métoprolol doit être envisagé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les anesthésiques peuvent atténuer la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’hypotension. Le traitement par métoprolol doit être signalé à l’anesthésiste avant l’administration d’un anesthésique général. Si possible, l’arrêt du métoprolol doit être effectué au moins 48 heures avant l’anesthésie. Cependant, pour certains patients subissant une intervention chirurgicale programmée, il peut être souhaitable d’utiliser un bêta‑bloquant en prémédication. En protégeant le cœur des effets du stress, le métoprolol peut prévenir une stimulation sympathique excessive susceptible de provoquer des troubles cardiaques tels que des arythmies ou une insuffisance coronaire aiguë lors de l’induction et de l’intubation. Les anesthésiques provoquant une dépression myocardique, tels que le cyclopropane et le trichloroéthylène, doivent être évités. Chez un patient sous bêta‑blocage, un anesthésique ayant une activité inotrope négative aussi faible que possible (halothane/protoxyde d’azote) doit être choisi.

Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de l’agent hypoglycémiant chez les patients atteints de diabète instable ou insulinodépendant. Le blocage bêta‑adrénergique peut empêcher l’apparition de signes d’hypoglycémie (comme la tachycardie).

Comme tous les bêta‑bloquants, le métoprolol ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs calciques tels que le vérapamil, et dans une moindre mesure le diltiazem, car cela peut provoquer une bradycardie, une hypotension, une insuffisance cardiaque et une asystolie, et peut augmenter le temps de conduction auriculoventriculaire. Toutefois, des associations d’antihypertenseurs peuvent souvent être utilisées avec bénéfice pour améliorer le contrôle de l’hypertension. Les inhibiteurs calciques de type vérapamil ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse aux patients recevant des bêta‑bloquants (voir rubrique 4.3).

Il convient également de prendre des précautions lorsque les bêta‑bloquants sont administrés avec des agents bloquant les ganglions sympathiques, d’autres bêta‑bloquants ou des inhibiteurs de la MAO. L’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques, de barbituriques, de phénothiazines ainsi que d’autres antihypertenseurs peut potentialiser l’effet hypotenseur.

Les inhibiteurs calciques (comme les dérivés de la dihydropyridine, par ex. la nifédipine) ne doivent pas être administrés en association avec le métoprolol en raison du risque accru d’hypotension et d’insuffisance cardiaque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque latente, le traitement par bêta‑bloquants peut provoquer une défaillance cardiaque. Les bêta‑bloquants utilisés conjointement avec la clonidine augmentent le risque d’« hypertension rebond ». Si l’association doit être arrêtée, le métoprolol doit être interrompu plusieurs jours avant la clonidine.

Les effets du métoprolol et d’autres antihypertenseurs sur la pression artérielle sont en général additifs ; des précautions sont nécessaires pour éviter une hypotension.

Les AINS (en particulier l’indométacine) peuvent réduire les effets antihypertenseurs des bêta‑bloquants, probablement en inhibant la synthèse rénale de prostaglandines et/ou en causant une rétention sodée et hydrique.

Les digitaliques et/ou les diurétiques doivent être envisagés chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque ou une faible réserve cardiaque. Les digitaliques associés aux bêta‑bloquants peuvent augmenter le temps de conduction auriculoventriculaire.

L’administration d’adrénaline (épinéphrine) ou de noradrénaline (norépinéphrine) chez les patients sous bêta‑blocage peut entraîner une augmentation de la pression artérielle et une bradycardie, bien que cela soit moins probable avec les bêta-1‑sélectifs. Étant donné que les bêta‑bloquants peuvent affecter la circulation périphérique, des précautions doivent être prises lors de l’utilisation concomitante de médicaments ayant une activité similaire, tels que l’ergotamine. L’utilisation concomitante de moxisylyte peut entraîner une hypotension orthostatique sévère.

L’effet de l’adrénaline (épinéphrine) dans le traitement des réactions anaphylactiques peut être diminué chez les patients recevant des bêta‑bloquants (voir également rubrique 4.4).

Le métoprolol antagonise les effets bêta-1 des agents sympathomimétiques mais influence peu les effets bronchodilatateurs des bêta-2‑agonistes aux doses thérapeutiques habituelles.

Les inducteurs enzymatiques (par ex. la rifampicine) peuvent réduire les concentrations plasmatiques de métoprolol, tandis que les inhibiteurs enzymatiques (par ex. la cimétidine, l’hydralazine et l’alcool), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (tels que la paroxétine, la fluoxétine, la sertraline), la diphénhydramine, l’hydroxychloroquine, le célécoxib, la terbinafine peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des bêta‑bloquants métabolisés par le foie.

Comme pour tous les bêta‑bloquants, une prudence particulière est nécessaire lors de la première administration associée de métoprolol et de prazosine, car cette combinaison peut provoquer un effet hypotenseur marqué dès la première dose.

Les antiarythmiques de classe I, tels que la disopyramide, la quinidine et l’amiodarone, peuvent potentialiser l’allongement du temps de conduction auriculaire et induire un effet inotrope négatif. L’utilisation concomitante de propafénone peut entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques et de la demi‑vie du métoprolol. Les concentrations plasmatiques de propafénone restent inchangées. Une réduction de la posologie de métoprolol peut être nécessaire.

Lors de l’ingestion concomitante d’alcool et de métoprolol, la concentration d’alcool dans le sang peut atteindre des niveaux plus élevés et diminuer plus lentement. L’ingestion simultanée peut renforcer les effets hypotenseurs.

Le métoprolol peut diminuer l’élimination de la lidocaïne.

Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent réduire les effets hypotenseurs des bêta‑bloquants.

L’utilisation concomitante d’œstrogènes peut diminuer l’effet antihypertenseur des bêta‑bloquants, en raison d’une rétention hydrique induite par les œstrogènes pouvant entraîner une augmentation de la pression artérielle.

L’utilisation concomitante de xanthines, en particulier l’aminophylline ou la théophylline, peut entraîner une inhibition mutuelle des effets thérapeutiques.

La clairance des xanthines peut également être réduite, notamment chez les patients présentant une clairance de la théophylline augmentée par le tabagisme.

L’utilisation concomitante nécessite une surveillance attentive.

L’utilisation concomitante d’aldésleukine peut entraîner un effet hypotenseur accru.

L’utilisation concomitante d’alprostadil peut également entraîner un effet hypotenseur accru.

Le risque de bradycardie est augmenté lors de l’utilisation concomitante de méfloquine et de métoprolol.

L’utilisation concomitante d’anxiolytiques et d’hypnotiques peut entraîner une augmentation de l’effet hypotenseur.

L’utilisation concomitante de corticostéroïdes peut entraîner un antagonisme de l’effet hypotenseur.

Le fabricant du tropisétron recommande la prudence lors d’une administration concomitante en raison du risque d’arythmies ventriculaires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il est recommandé de ne pas administrer le métoprolol pendant la grossesse ou l’allaitement, sauf si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus ou le nourrisson. Si un traitement par métoprolol est instauré, une attention particulière doit être portée au fœtus, au nouveau‑né et à l’enfant allaité afin de détecter tout effet indésirable, tel qu’un ralentissement du rythme cardiaque.

Le métoprolol a toutefois été utilisé dans le cadre d’une hypertension gravidique, sous étroite surveillance, après 20 semaines de gestation. Bien que le médicament traverse la barrière placentaire et soit présent dans le sang du cordon, aucune anomalie fœtale n’a été rapportée. Cependant, il existe un risque augmenté de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau‑né en période postnatale.

Les bêta‑bloquants réduisent la perfusion placentaire et peuvent entraîner un décès fœtal et une naissance prématurée. Un retard de croissance intra‑utérin a été observé après un traitement prolongé chez des femmes enceintes présentant une hypertension légère à modérée. Les bêta‑bloquants ont été associés à une bradycardie chez le fœtus et le nouveau‑né ; des cas d’hypoglycémie et d’hypotension ont également été rapportés chez les nouveau‑nés.

Les études animales n’ont montré ni potentiel tératogène ni autres effets indésirables sur l’embryon et/ou le fœtus pertinents pour l’évaluation de la sécurité du produit. Le traitement par métoprolol doit être interrompu 48 à 72 heures avant la date prévue de l’accouchement. Si cela n’est pas possible, le nouveau‑né doit être surveillé pendant 24 à 48 heures après la naissance afin de détecter des signes et symptômes de bêta‑blocage (par exemple, complications cardiaques et pulmonaires).

Allaitement

La concentration de métoprolol dans le lait maternel est environ trois fois plus élevée que celle présente dans le plasma maternel. Le risque d’effets indésirables chez le nourrisson allaité semble faible après l’administration de doses thérapeutiques du médicament (sauf chez les individus ayant une faible capacité métabolique). Des cas d’hypoglycémie et de bradycardie ont été décrits chez le nouveau-né avec des bétabloquants ayant une faible liaison aux protéines plasmatiques. Le métoprolol est excrété dans le lait maternel. Bien que la concentration de métoprolol dans le lait soit très faible, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par métoprolol. En cas de traitement pendant l’allaitement, les nourrissons doivent être surveillés attentivement pour détecter des symptômes de bêta‑blocage.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme tout bétabloquant, le métoprolol a un effet sur l’aptitude du patient à conduire et à utiliser des machines. Il faut tenir compte du fait que des vertiges et une fatigue peuvent occasionnellement survenir. Les patients devront donc en être avertis. En cas de symptômes, les patients ne doivent ni conduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences estimées : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système/ d’organe

Très fréquent

(> 1/10)

Fréquent

(≥ 1/100 à

Peu fréquent

(≥ 1/1 000 à

Rare

(≥ 1/10 000 à

Très rare

(

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du sang et du système lymphatique

Thrombocytopénie, agranulocytose

Affections psychiatriques

Dépression, cauchemars, nervosité, anxiété, impuissance

Hallucinations, troubles de la personnalisation, amnésie / troubles de la mémoire

Affections du système nerveux

Vertiges, céphalées

Vigilance diminuée, somnolence ou insomnie, paresthésie

Affections de la vision

Troubles visuels (p. ex. vision floue, sécheresse oculaire et/ou irritation des yeux)

Affections des oreilles et du labyrinthe

Acouphènes, et, à des doses supérieures aux recommandations, troubles de l’audition (p. ex. hypoacousie ou surdité)

Affections cardiaques

Bradycardie

Insuffisance cardiaque, arythmies, palpitations

Troubles de la conduction cardiaque, douleur précordiale

Aggravation d’une claudication intermittente préexistante

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique (occasionnellement avec syncope)

Œdèmes, Phénomène de Raynaud

Gangrène chez des patients atteints de troubles circulatoires périphériques graves pré-existants

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée d’effort

Bronchospasme (qui peut survenir chez des patients sans antécédents de maladie pulmonaire obstructive)

Rhinite

Affections gastro-intestinales

Nausées et vomissements, douleurs abdominales

Diarrhée ou constipation

Bouche sèche

Fibrose rétropéritonéale*

Affections hépatobiliaires

Hépatite

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash cutanée (sous forme d’urticaire, de lésions psoriasiques ou dystrophiques de la peau)

Photosensibilité, hyperhidrose, alopécie, aggravation du psoriasis

Apparition d’anticorps antinucléaires (non associés au lupus érythémateux systémique (LES))

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Crampes musculaires

Arthrite

Affections de l’appareil reproducteur et des seins

Troubles de la libido et de l’érection

Maladie de La Peyronie*

Troubles généraux et au site d’administration

Fatigue

Dysgueusie (troubles du goût)

Investigations

Prise de poids, anomalie des tests de la fonction hépatique

* (le lien avec le métoprolol n’a pas été formellement établi).

Les bêta‑bloquants peuvent masquer les symptômes d’une thyrotoxicose ou d’une hypoglycémie.

Expérience post-commercialisation

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées après la mise sur le marché : confusion mentale, augmentation des triglycérides sanguins et diminution des HDL. Etant donné qu’il s’agit d’une population de taille incertaine et que ces cas comportent des facteurs portant à confusion, il n’est pas possible d’estimer leur fréquence de manière fiable.

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L’intoxication par surdosage en métoprolol peut entraîner une hypotension sévère, une bradycardie sinusale, un bloc auriculo‑ventriculaire, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque, un bronchospasme, une altération de la conscience, un coma, des nausées, des vomissements, une cyanose, une hypoglycémie et, occasionnellement, une hyperkaliémie. Les premières manifestations apparaissent généralement entre 20 minutes et deux heures après l’ingestion du médicament.

Après ingestion d’un surdosage ou en cas d’hypersensibilité, le patient doit être placé sous étroite surveillance et traité en unité de soins intensifs. L’absorption du médicament encore présent dans le tractus gastro‑intestinal peut être réduite par induction de vomissements, lavage gastrique, administration de charbon activé et d’un laxatif. Une ventilation artificielle peut être nécessaire.

La bradycardie ou les réactions vagales importantes doivent être traitées par administration d’atropine ou de méthylatropine. L’hypotension et le choc doivent être traités avec du plasma/des substituts du plasma et, si nécessaire, des catécholamines. L’effet bêta‑bloquant peut être antagonisé par l’administration intraveineuse lente d’isoprénaline chlorhydrate, en commençant par une dose d’environ 5 microgrammes/minute, ou de dobutamine, en commençant par une dose de 2,5 microgrammes/minute, jusqu’à obtention de l’effet souhaité. Dans les cas réfractaires, l’isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cela ne produit pas non plus l’effet désiré, une administration intraveineuse de 8 à 10 mg de glucagon peut être envisagée. Si nécessaire, l’injection peut être répétée dans l’heure, suivie — le cas échéant — d’une perfusion intraveineuse de glucagon à un débit de 1 à 3 mg/heure. L’administration d’ions calcium ou l’utilisation d’un stimulateur cardiaque peuvent également être envisagées. Chez les patients intoxiqués par des bêta‑bloquants hydrophiles, une hémodialyse ou une hémoperfusion peut être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : bétabloquant sélectif - code ATC : C07AB02

Mécanisme d’action

Le métoprolol tartrate est un bêta‑bloquant adrénergique cardiosélectif. Il exerce un effet bloquant relativement plus important sur les récepteurs bêta-1 (c’est‑à‑dire ceux impliqués dans la stimulation adrénergique de la fréquence cardiaque, de la contractilité et de la libération d’acides gras libres à partir des réserves lipidiques) que sur les récepteurs bêta-2, qui interviennent principalement dans la bronchodilatation et la vasodilatation.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le métoprolol est rapidement et complètement absorbé à partir du tractus gastro‑intestinal. Après prise orale, le métoprolol est totalement absorbé. A l’intérieur de la fenêtre thérapeutique, les concentrations plasmatiques augmentent de manière linéaire en fonction du dosage. Les taux plasmatiques maxima sont atteints après environ 1,5 à 2 heures. Même si le profil plasmatique présente une assez grande variabilité entre individus, cela semble être généralement reproductible. Par suite du métabolisme important en première passe, la biodisponibilité après une dose orale unique est d’environ 50 %. Après des doses répétées, la biodisponibilité de la dose augmente pour atteindre environ 70 %. Après une prise pendant les repas, la biodisponibilité d’une dose orale augmente d’environ 30 à 40 %.

Distribution

Les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 1 heure et demie après une dose orale unique. Les concentrations plasmatiques maximales de métoprolol à l’état d’équilibre, avec les doses habituelles, ont été rapportées entre 20 et 340 ng/mL. Le métoprolol est largement distribué dans l’organisme ; il traverse la barrière hémato‑encéphalique ainsi que le placenta. Il se lie faiblement aux protéines plasmatiques. Le médicament se lie d’environ 5 à 10 % aux protéines plasmatiques.

Biotransfomation

Le métoprolol est métabolisé par oxydation dans le foie, essentiellement par l’isoenzyme CYP2D6. Si trois métabolites principaux ont été identifiés, aucun d’entre eux n’a d’effet bétabloquant significatif. Généralement, 95 % d’une dose orale se retrouvent dans les urines. Seuls 5 % de la dose sont excrétés intacts à travers les reins ; dans des cas isolés, ce chiffre peut atteindre 30 %. La demi-vie d’élimination du métoprolol est en moyenne de 3,5 heures (avec des extrêmes allant de 1 à 9 heures). La clairance totale est d’environ 1 litre/minute. Il est largement métabolisé dans le foie : O‑désalkylation suivie d’oxydation et d’hydroxylation aliphatique. Le taux d’hydroxylation en alpha‑hydroxymétoprolol serait déterminé par un polymorphisme génétique : la demi‑vie du métoprolol chez les métaboliseurs rapides est de 3 à 4 heures, tandis que chez les métaboliseurs lents elle est d’environ 7 heures.

Elimination

Les métabolites sont excrétés dans l’urine, accompagnés de petites quantités de métoprolol inchangé. Le métoprolol est excrété dans le lait maternel.

Populations spéciales

Personnes âgées

Par rapport à des patients plus jeunes, la pharmacocinétique du métoprolol administré à des personnes âgées ne présente pas de différences significatives.

Insuffisants rénaux

L’insuffisance rénale n’a pratiquement pas d’effet sur la biodisponibilité du métoprolol. Cependant, l’excrétion des métabolites est réduite. Chez des patients ayant un taux de filtration glomérulaire < 5 mL/minute, on a observé une accumulation importante de métabolites. Cependant, cette accumulation n’entraîne pas d’augmentation du blocage béta.

Insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique du métoprolol n’est modifiée que de manière minime par une réduction de la fonction hépatique. Cependant, chez des patients atteints d’une cirrhose grave et d’une anastomose porto-cave, la biodisponibilité du métoprolol peut augmenter et la clairance totale diminuer. Des patients avec une anastomose porto-cave avaient une clairance totale d’environ 0,3 litres/minute et des valeurs ASC 6 fois plus élevées que chez un sujet sain.

Angine de poitrine sévère

L’activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) peut être un inconvénient chez les patients présentant une angine de poitrine sévère. Il n’existe toutefois aucune indication que l’efficacité chez les patients hypertendus soit influencée par cette caractéristique. Dans des cas exceptionnels, cependant, des posologies très élevées peuvent entraîner une prédominance de l’ASI par rapport à la capacité de blocage bêta‑adrénergique, ce qui justifie une limitation de la dose maximale.

Atteinte respiratoire

Il n’a pas été démontré que les bêta‑bloquants ayant une ASI réduisent le risque de bronchospasme ou d’aggravation de symptômes bronchospastiques préexistants.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune donnée préclinique pertinente pour le prescripteur ne figure en dehors de celles déjà présentées dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcrystalline (E460)

Gélatine (E441)

Carboxyméthylamidon sodique

Silice colloïdale hydratée (E551)

Acide stéarique

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84 et 90 comprimés sous plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 239 3 0 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium)

· 34009 223 240 1 2 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium)

· 34009 223 241 8 0 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium)

· 34009 223 242 4 1 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium)

· 34009 223 243 0 2 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium)

· 34009 223 244 7 0 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium)

· 34009 223 245 3 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium)

· 34009 223 247 6 0 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium)

· 34009 223 248 2 1 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC-PVdC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I