MIKICORT 4 mg, suppositoire

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIKICORT 4 mg, suppositoire

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonide............................................................................................................................. 4 mg

Pour un suppositoire.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suppositoire

Suppositoires de couleur blanche, en forme de torpille (d’une longueur d’environ 2 cm), avec une surface lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d’attaque de la rectocolite hémorragique aiguë légère à modérée limitée au rectum (rectite hémorragique) chez le patient adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose quotidienne recommandée est de 4 mg de budésonide, sous la forme d’un suppositoire de 4 mg.

Mode d’administration

Voie rectale uniquement.

MIKICORT 4 mg, suppositoire doit être administré à l’heure du coucher. Si possible, l’intestin doit être vidé avant l’administration de MIKICORT 4 mg, suppositoire afin d’obtenir les meilleurs résultats.

Durée du traitement

La durée du traitement est déterminée par le médecin. En règle générale, un épisode aigu s’atténue au bout de 6 à 8 semaines. Au-delà de cette période, MIKICORT 4 mg, suppositoire ne doit plus être utilisé.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune donnée n’est disponible à ce jour concernant les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans la mesure où les reins n’interviennent que de façon mineure dans l’élimination du budésonide, les patients atteints d’insuffisance légère à modérée peuvent être traités aux mêmes doses que les patients dont la fonction rénale n’est pas altérée.

Bien que la pharmacocinétique du budésonide ne devrait pas être altérée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, en l’absence de données supplémentaires, la prudence est recommandée lorsque ce produit est administré à des patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

MIKICORT 4 mg, suppositoire n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Par conséquent, la prudence s’impose en cas d’administration du produit chez ces patients (voir également rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Sujets âgés (> 65 ans)

Aucun ajustement particulier de la dose n’est recommandé. Cependant, l’expérience en matière d’utilisation de MIKICORT 4 mg, suppositoire chez les personnes âgées est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de MIKICORT 4 mg, suppositoire chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Cirrhose hépatique

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prudence est de mise chez les patients souffrant de tuberculose, d’hypertension, de diabète sucré, d’ostéoporose, d’ulcère gastroduodénal, de glaucome, de cataracte ou ayant des antécédents familiaux de diabète, des antécédents familiaux de glaucome, ou toute autre pathologie dans laquelle les glucocorticoïdes peuvent exercer des effets indésirables.

Des effets systémiques des glucocorticoïdes peuvent apparaître. De tels effets peuvent comprendre un syndrome de Cushing, une inhibition surrénalienne, une réduction de la densité minérale osseuse, une cataracte, un glaucome et un large éventail d’effets psychiatriques/comportementaux (voir rubrique 4.8).

Infection

L’inhibition de la réponse inflammatoire et de la fonction immunitaire augmente la sensibilité aux infections et la sévérité de celles-ci. Le risque d’aggravation des infections bactériennes, fongiques, amibiennes et virales au cours d’un traitement par les glucocorticoïdes doit être attentivement envisagé. La présentation clinique peut souvent être atypique et des infections graves, comme la septicémie ou la tuberculose, peuvent être masquées et atteindre de ce fait un stade avancé avant d’être identifiées.

Varicelle

La varicelle est particulièrement préoccupante car cette maladie habituellement mineure peut être fatale chez les patients immunodéprimés. Il convient de conseiller aux patients sans antécédents nettement établis de varicelle d’éviter tout contact personnel étroit avec la varicelle ou le zona ; en cas d’exposition, ils doivent consulter d’urgence un médecin. Si le patient est un enfant, les conseils ci-dessus doivent être transmis aux parents. L’immunisation passive par des immunoglobulines zona-varicelle est nécessaire pour les patients exposés et non immunisés qui reçoivent des glucocorticoïdes systémiques ou qui en ont pris pendant les trois mois qui précèdent ; elle doit être administrée dans les 10 jours suivant l’exposition à la varicelle. Si le diagnostic de varicelle est confirmé, cette affection nécessite une prise en charge par un spécialiste et un traitement urgent. Les glucocorticoïdes ne devront pas être interrompus, et une augmentation de la dose pourrait même s’imposer.

Rougeole

Les patients dont l’immunité est compromise et qui ont été en contact avec la rougeole doivent, dans la mesure du possible, recevoir des immunoglobulines normales dès que possible après l’exposition.

Vaccins

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux personnes utilisant des glucocorticoïdes de manière chronique. La formation d’anticorps en réponse à d’autres vaccins peut être diminuée.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Sur la base de l’expérience acquise auprès de patients présentant des stades avancés de cholangite biliaire primitive (CBP) et souffrant de cirrhose hépatique, il faut s’attendre à un accroissement de la biodisponibilité systémique du budésonide chez tous les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère. Toutefois, chez les patients souffrant d’affection hépatique sans cirrhose hépatique associée, le budésonide s’est avéré sûr et bien toléré à la dose quotidienne orale de 9 mg. S’agissant de MIKICORT 4 mg, suppositoire, aucun ajustement spécifique de la dose n’est nécessaire pour les patients souffrant d’affections hépatiques non cirrhotiques ou souffrant seulement d’une légère insuffisance hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Bien que la pharmacocinétique du budésonide ne devrait pas être altérée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, en l’absence de données supplémentaires, la prudence est recommandée lorsque ce produit est administré à des patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Troubles visuels

Des troubles visuels ont été rapportés lors de l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. En cas de symptômes de type vision floue ou autres troubles visuels, l’orientation du patient vers un ophtalmologiste devra être envisagée pour une évaluation des causes possibles, notamment une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, ces affections ayant été décrites après l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Interférences avec les tests sérologiques

La fonction surrénalienne pouvant être inhibée par le traitement par budésonide, les résultats pourraient être faussés lors d’un test de stimulation à l’ACTH pour le diagnostic de l’insuffisance hypophysaire (valeurs faussement basses).

Personnes âgées (> 65 ans)

Il convient de garder à l’esprit que les effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients âgés. Par conséquent, les patients âgés doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter d’éventuels effets indésirables.

Autres

Les glucocorticoïdes peuvent provoquer une inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et diminuer la réponse au stress. Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d’autres stress, si une inhibition surrénalienne est suspectée, il est recommandé d’administrer un traitement systémique supplémentaire par glucocorticoïdes.

Le traitement par MIKICORT 4 mg, suppositoire induit des taux de stéroïdes systémiques inférieurs à ceux obtenus avec les traitements par glucocorticoïdes oraux conventionnels à action systémique. Le passage d’un autre traitement par glucocorticoïde à un traitement par MIKICORT 4 mg, suppositoire peut provoquer la réapparition de symptômes liés à la modification des taux systémiques de stéroïdes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Glucosides cardiotoniques

L’action des glucosides peut être potentialisée par le déficit en potassium, qui est un effet indésirable potentiel connu des glucocorticoïdes.

Salidiurétiques

L’utilisation concomitante de glucocorticoïdes peut accroître l’excrétion du potassium et aggraver l’hypokaliémie.

Interactions pharmacocinétiques

Cytochrome P450

Inhibiteurs du CYP3A4

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effets indésirables systémiques. L’association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets indésirables systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets indésirables systémiques des corticostéroïdes.

En cas d’administration concomitante de kétoconazole à 200 mg une fois par jour par voie orale, les concentrations plasmatiques de budésonide (dose unique de 3 mg) sont multipliées par 6 environ. Ces concentrations sont multipliées par 3 environ lorsque le kétoconazole est administré 12 heures après le budésonide. Les données disponibles étant insuffisantes pour formuler des recommandations posologiques, il convient d’éviter cette association.

D’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le ritonavir, l’itraconazole, la clarithromycine et le jus de pamplemousse sont également susceptibles de provoquer une augmentation importante des concentrations plasmatiques de budésonide. Par conséquent, la prise concomitante de budésonide doit être évitée.

Inducteurs du CYP3A4

Les composés ou médicaments qui induisent l’activité du CYP3A4, tels que la carbamazépine et la rifampicine, pourraient réduire l’exposition systémique mais aussi l’exposition locale au budésonide au niveau des muqueuses intestinales. Il pourrait s’avérer nécessaire d’ajuster la dose de budésonide.

Substrats du CYP3A4

Les composés ou médicaments métabolisés par le CYP3A4 peuvent entrer en compétition avec le budésonide. Si la substance compétitrice a une affinité supérieure pour le CYP3A4, il pourrait en résulter une augmentation des concentrations plasmatiques de budésonide. En revanche, si le budésonide se lie plus fortement au CYP3A4, les taux plasmatiques de la substance compétitrice pourraient augmenter et une adaptation/réduction de la dose de ce médicament pourrait s’imposer.

Des concentrations plasmatiques élevées et une augmentation des effets des glucocorticoïdes ont été rapportées chez des femmes recevant également des œstrogènes ou un contraceptif oral, mais ces effets n’ont pas été observés avec les contraceptifs oraux combinés à faible dose.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’administration de MIKICORT 4 mg, suppositoire pendant la grossesse est à éviter, sauf en cas d’absolue nécessité. On dispose de peu de données concernant l’issue des grossesses survenues après une administration orale de budésonide chez l’être humain. Les données concernant l’utilisation du budésonide inhalé dans un grand nombre de grossesses exposées n’ont pas mis en évidence d’effets délétères ; toutefois, la concentration plasmatique maximale de budésonide est probablement plus élevée lors du traitement par MIKICORT 4 mg, suppositoire qu’avec le budésonide inhalé. Chez l’animal gravide, le budésonide, comme d’autres glucocorticoïdes, a provoqué des anomalies du développement fœtal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces observations pour l’être humain n’a pas été établie.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel (on dispose de données relatives à l’excrétion après une administration par inhalation). Toutefois, on s’attend uniquement à des effets mineurs sur l’enfant allaité après l’administration de MIKICORT 4 mg, suppositoire aux doses thérapeutiques. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par budésonide en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet du budésonide sur la fertilité humaine. La fertilité n’a pas été modifiée par le traitement par budésonide dans les études animales (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

MIKICORT 4 mg, suppositoire n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100, ³ 1/1 000, ³ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des études cliniques avec MIKICORT 4 mg, suppositoire :

Classe de systèmes d’organes MedDRA

Très fréquent

Peu fréquent

Affections endocriniennes

Insuffisance surrénalienne

Affections du système nerveux

Céphalées

Affections vasculaires

Bouffées congestives

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, flatulences, pancréatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Affections des organes de reproduction et du sein

Troubles menstruels, menstruations irrégulières

Investigations

Cortisol diminué

Les effets indésirables suivants, connus pour être associés à la classe thérapeutique (corticostéroïdes, budésonide), peuvent également survenir sous traitement par MIKICORT 4 mg, suppositoire (fréquence indéterminée) :

Classe de systèmes d’organes MedDRA

Effet indésirable

Affections du système immunitaire

Risque d’infection accru

Affections endocriniennes

Syndrome de Cushing

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie, hyperglycémie

Affections psychiatriques

Dépression, irritabilité, euphorie, hyperactivité psychomotrice, anxiété, agressivité

Affections oculaires

Glaucome, cataracte, vision floue (voir également rubrique 4.4)

Affections vasculaires

Risque accru de thrombose, vascularite, hypertension

Affections gastro-intestinales

Dyspepsie, ulcères gastriques et duodénaux, constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Exanthème allergique, pétéchies, retard de cicatrisation, dermatite de contact, ecchymoses

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie, arthralgie, faiblesse musculaire, contractions musculaires superficielles, ostéoporose, ostéonécrose

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Malaise, fatigue

Ces effets indésirables sont typiques des glucocorticoïdes systémiques. Leur survenue dépend de la posologie, de la durée du traitement, de l’existence ou non d’un traitement antérieur ou concomitant par d’autres glucocorticoïdes et de la sensibilité individuelle.

En raison de son action locale, le risque d’effets indésirables systémiques de MIKICORT 4 mg, suppositoire est généralement plus faible que celui observé avec l’utilisation de glucocorticoïdes à action systémique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage de courte durée, aucun traitement médical en urgence n’est nécessaire. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Le traitement, si nécessaire, sera un traitement de soutien et symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antidiarrhéiques, anti-inflammatoires/anti-infectieux intestinaux, corticostéroïdes à action locale, code ATC : A07EA06

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action exact du budésonide dans le traitement de la rectocolite/rectite hémorragique n’est pas encore totalement élucidé. Les données issues d’études pharmacologiques et d’études cliniques contrôlées suggèrent fortement que le mode d’action du budésonide repose essentiellement sur un effet local au niveau de l’intestin. Le budésonide est un glucocorticostéroïde doté d’un effet anti-inflammatoire local puissant.

Efficacité clinique

Une étude clinique de phase III randomisée, en double aveugle, avec double placebo (étude BUS-4/UCA) a comparé le traitement rectal par MIKICORT 4 mg, suppositoire (groupe BUS) au traitement par Mikicort 2 mg mousse rectale (groupe BUF) pour le traitement de la rectite hémorragique légèrement à modérément active. Au total, 577 patients adultes ont été randomisés (1/1) et ont reçu soit 4 mg de budésonide une fois par jour (1×/j) en suppositoire, soit 2 mg de budésonide 1×/j en mousse rectale pendant 8 semaines. Les co-critères d’évaluation principaux de l’efficacité étaient la rémission clinique (définie par des sous-scores à l’échelle UC-DAI modifiée de 0 ou 1 pour la fréquence des selles et de 0 pour le saignement rectal) et la cicatrisation de la muqueuse (définie par un sous-score à l’échelle UC-DAI modifiée de 0 ou 1 pour l’aspect de la muqueuse). Dans l’ensemble d’analyse per protocole (PP), 197 des 250 patients (78,8 %) du groupe BUS et 194 des 261 patients (74,3 %) du groupe BUF ont présenté une rémission clinique (full analysis set [FAS] : 211 sur 281 patients [75,1 %] dans le groupe BUS et 204 sur 290 patients [70,3 %] dans le groupe BUF). Le taux de patients ayant présenté une cicatrisation de la muqueuse dans le groupe BUS était de 81,2 % (PP ; 203 sur 250 patients), contre 81,2 % (PP ; 212 sur 261 patients) dans le groupe BUF (FAS : 214 sur 281 patients [76,2 %] dans le groupe BUS contre 220 sur 290 patients [75,9 %] dans le groupe BUF).

Par comparaison avec l’inclusion, les taux de cortisol matinaux à la fin du traitement ont été réduits de façon statistiquement significative dans les deux groupes de traitement de l’étude BUS-4/UCA, avec une réduction plus importante dans le groupe BUS à 4 mg que dans le groupe BUF à 2 mg. La pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie.

La comparaison entre l’administration le matin ou le soir du suppositoire a mis en évidence une différence significative en faveur de l’administration le soir (p = 0,03), avec une différence de 10,7 % entre les taux de répondeurs pour la cicatrisation de la muqueuse.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration rectale de MIKICORT 4 mg, suppositoire chez des sujets sains, le budésonide a montré un temps de latence médian de 0 h et un délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale de 3,50 h. La concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne était de 2,39 ng/mL et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC0-∞) était de 17,0 h*ng/mL.

L’administration répétée de MIKICORT 4 mg, suppositoire une fois par jour sur 6 jours chez des sujets sains n’a pas entraîné d’accumulation ; la Cmax était de 2,65 ng/mL et l’ASC sur l’intervalle de 24 h entre les administrations (ASC0-τ) était de 15,4 h*ng/mL.

Distribution

Le budésonide a un volume de distribution élevé (environ 3 L/kg). Le taux moyen de liaison aux protéines plasmatiques est de 85 % à 90 %.

Biotransformation

Le budésonide est soumis à une biotransformation importante dans la muqueuse intestinale et dans le foie, conduisant à la formation de métabolites présentant une activité glucocorticoïde faible. L’activité glucocorticoïde des principaux métabolites, le 6b-hydroxybudésonide et la 16a-hydroxyprednisolone, est inférieure à 1 % de celle du budésonide.

Elimination

Après administration rectale, la demi-vie d’élimination médiane est de 3,97 h chez les sujets sains. La vitesse de clairance du budésonide est élevée (environ 80 L/h).

Moins de 1 % de la dose administrée est éliminé sous forme de budésonide inchangé par voie rénale.

Une diminution liée à l’âge de la vitesse d’élimination a été observée après administration rectale de budésonide.

Insuffisance hépatique

Un pourcentage significatif du budésonide est métabolisé dans le foie par le CYP3A4. L’exposition systémique au budésonide est donc fortement accrue chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Aucune étude n’a été menée avec MIKICORT 4 mg, suppositoire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études de toxicologie aiguë, subchronique et chronique réalisées avec le budésonide ont révélé une atrophie du thymus et de la corticosurrénale ainsi qu’une diminution du nombre de lymphocytes, en particulier.

Le budésonide n’a induit aucun effet mutagène au cours d’un certain nombre de tests in vitro et in vivo.

Une légère augmentation du nombre de foyers hépatiques basophiles a été observée au cours d’études en administration chronique réalisées chez le rat avec le budésonide. Des études de carcinogénicité ont révélé une incidence accrue de néoplasmes hépatocellulaires primaires, d’astrocytomes (chez les rats mâles) et de tumeurs mammaires (rats femelles). Ces tumeurs étaient probablement imputables à l’action spécifique des récepteurs des stéroïdes, à l’augmentation de la charge métabolique et aux effets anaboliques sur le foie, des effets également mis en évidence pour d’autres glucocorticoïdes lors d’études réalisées chez le rat, et qui constituent donc un effet de classe dans cette espèce.

Le budésonide n’a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat. Chez des animaux gravides, comme c’est le cas avec d’autres glucocorticoïdes, le budésonide a induit des décès fœtaux et des anomalies du développement fœtal (diminution de la taille de la portée, retard de croissance intra-utérine des fœtus et anomalies du squelette). Certains glucocorticoïdes ont été associés à l’apparition de fentes palatines chez l’animal. La pertinence clinique de ces observations n’est pas encore établie pour l’être humain (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Palmitate d’ascorbyle E304(i)

Glycérides hémi-synthétiques solides

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Films thermosoudés blancs, pelables, en (PVC/PEBD) ou (PVC/PVDC/PEBD).

Présentations : 12, 30, 55 ou 60 suppositoires.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DR. FALK PHARMA GMBH

LEINENWEBERSTR. 5

79108 FREIBURG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 746 3 7 : 12 suppositoires sous films thermosoudés (PVC/PEBD).

· 34009 302 746 4 4 : 30 suppositoires sous films thermosoudés (PVC/PEBD).

· 34009 302 746 6 8 : 12 suppositoires sous films thermosoudés (PVC/PVDC/PEBD).

· 34009 302 746 7 5 : 30 suppositoires sous films thermosoudés (PVC/PVDC/PEBD).

· 34009 550 959 0 3 : 60 suppositoires sous films thermosoudés (PVC/PEBD).

· 34009 550 959 1 0 : 60 suppositoires sous films thermosoudés (PVC/PVDC/PEBD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I