PARACETAMOL BASI 10 mg/mL, solution pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PARACETAMOL BASI 10 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL contient 10 mg de paracétamol

Chaque flacon de 100 mL contient 1 000 mg de paracétamol

Excipient à effet notoire :

Sodium - 0,0678 mg/mL (édétate disodique, phosphate disodique dihydraté et hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion

La solution est claire, sans particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PARACETAMOL BASI est indiqué chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant pesant plus de 33 kg, dans le traitement à court terme des douleurs modérées, notamment après une intervention chirurgicale et dans le traitement à court terme de la fièvre, lorsque l’administration par voie intraveineuse est cliniquement justifiée par un besoin urgent de traiter la douleur ou l’hyperthermie et/ou lorsque d’autres voies d’administration ne sont pas possibles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intraveineuse.

Le flacon de 100 mL est réservé aux adultes, adolescents et enfants pesant plus de 33 kg.

Posologie

Dosage en fonction du poids du patient (veuillez consulter le tableau de dosage ci-dessous) :

Poids du patient

Dose par administration

Volume par administration

Volume maximal de PARACETAMOL BASI (10 mg/mL) par administration en fonction des limites de poids supérieures du groupe (mL)*

Dose journalière maximale**

> 33 kg à ≤ 50 kg

15 mg/kg

1,5 mL/kg

75 mL

60 mg/kg ne dépassant pas 3 g

> 50 kg avec des facteurs de risque supplémentaires d’hépatotoxicité

1 g

100 mL

100 mL

3 g

> 50 kg et sans facteurs de risque supplémentaires d’hépatotoxicité

1 g

100 mL

100 mL

4 g

* Les patients pesant moins auront besoin de volumes plus bas.

L’intervalle minimum entre chaque administration doit être d’au moins 4 heures. Pas plus de 4 doses à administrer en 24 heures.

L’intervalle minimum entre chaque administration chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère doit être d’au moins 6 heures.

**Dose journalière maximale : La dose journalière maximale telle que présentée dans le tableau ci-dessus est destinée aux patients qui ne reçoivent pas d’autres médicaments contenant du paracétamol et doit être ajustée en conséquence en tenant compte de ces produits.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’intervalle minimum entre chaque administration doit être modifié selon le schéma suivant :

Clairance de la créatinine

Intervalle de dosage

Clcr ≥ 50 mL/min

4 heures

Clcr 10-50 mL/min

6 heures

Clcr <10 mL/min

8 heures

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique ou active compensée, d’insuffisance hépatocellulaire, d’alcoolisme chronique, de malnutrition chronique (faibles réserves de glutathion hépatique), de déshydratation, de syndrome de Gilbert, pesant moins de 50 kg :

La dose journalière maximale ne peut pas dépasser 3 g (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est généralement nécessaire chez les patients gériatriques.

Mode d’administration

Faites attention quand vous prescrivez et administrez PARACETAMOL BASI afin d’éviter les erreurs de dose administrée dues à la confusion entre milligrammes (mg) et millilitres (mL), qui peuvent entraîner un surdosage accidentel pouvant être fatal. Assurez-vous que la bonne dose est communiquée et administrée. Lors de la prescription, il est recommandé d’indiquer la dose en mg et le volume correspondant.

La solution de paracétamol est administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes.

Comme pour toutes les solutions pour perfusion, il convient de prendre en considération qu’une surveillance attentive est nécessaire, principalement en fin de perfusion, quelle que soit la voie d’administration. Cette surveillance en fin de perfusion s’applique notamment pour la perfusion par voie centrale, afin d’éviter l’embolie gazeuse.

4.3. Contre-indications

PARACEMATOL BASI est contre-indiqué :

· en cas d’hypersensibilité au paracétamol ou au chlorhydrate de propacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· en cas d’insuffisance hépatocellulaire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

RISQUE D’ERREURS MÉDICAMENTEUSES

Veillez à éviter les erreurs de dosage dues à une confusion entre milligramme (mg) et millilitre (mL), ce qui pourrait entraîner un surdosage accidentel et la mort (voir rubrique 4.2).

Il est recommandé d’utiliser un traitement analgésique oral adéquat dès que l’administration par cette voie est possible.

Pour éviter le risque de surdosage, vérifiez quels autres médicaments administrés ne contiennent ni paracétamol ni propacétamol.

Des doses supérieures à celles recommandées entraînent un risque de lésion hépatique très sévère. Les symptômes cliniques et les signes de lésions hépatiques (y compris l’hépatite fulminante, l’insuffisance hépatique, l’hépatite cholestatique, l’hépatite cytolytique) sont généralement observés pour la première fois après deux jours d’administration du médicament, avec un pic généralement observé après 4 à 6 jours. Le traitement par antidote doit être administré dès que possible (voir rubrique 4.9).

Des cas d’acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE) due à une acidose pyroglutamique ont été rapportés chez les patients atteints d’une maladie grave telle qu’une insuffisance rénale sévère et un sepsis, ou chez les patients souffrant de malnutrition ou d’autres sources de déficit en glutathion (par exemple, l’alcoolisme chronique) qui ont été traités par du paracétamol à une dose thérapeutique pendant une période prolongée ou par une association de paracétamol et de flucloxacilline. En cas de suspicion d’AMTAE due à une acidose pyroglutamique, il est recommandé d’arrêter immédiatement le paracétamol et d’effectuer une surveillance étroite. La mesure de la 5-oxoproline urinaire peut être utile pour identifier l’acidose pyroglutamique comme cause sous-jacente de l’AMTAE chez les patients présentant de multiples facteurs de risque.

Le paracétamol peut provoquer de graves réactions cutanées. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions cutanées graves et l’utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Comme pour toutes les solutions pour perfusion, une surveillance étroite est nécessaire notamment à la fin de la perfusion (voir rubrique 4.2).

Précautions d’emploi

Le paracétamol doit être utilisé avec précaution en cas de :

· insuffisance hépato-cellulaire, syndrome de Gilbert ;

· insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2) ;

· alcoolisme chronique ;

· faibles réserves de glutathion hépatique dues à une malnutrition chronique, une anorexie, une boulimie ou une cachexie ;

· déshydratation ;

· déficit en glucose-6-phosphatase déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 100 mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

· Le probénécide provoque une réduction de près de 2 fois de la clairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison avec l’acide glucuronique. Une diminution de la dose de paracétamol est à envisager en cas d’association au probénécide ;

· Le salicylamide peut allonger la demi-vie d’élimination du paracétamol ;

· Une attention particulière doit être exercée en cas de prise concomitante d’inducteurs enzymatiques. Ces substances comprennent, sans s’y limiter, les barbituriques, l’isoniazide, la carbamazépine, la rifampicine et l’éthanol (voir rubrique 4.9) ;

· L’utilisation concomitante de paracétamol (4 g par jour pendant au moins 4 jours) avec des anticoagulants oraux peut entraîner de légères variations des valeurs de l’INR. Dans ce cas, une surveillance accrue des valeurs de l’INR doit être effectuée pendant la période d’utilisation concomitante ainsi que pendant 1 semaine après l’arrêt du traitement par paracétamol ;

· Des précautions doivent être prises lorsque le paracétamol est utilisé en même temps que la flucloxacilline, car une prise concomitante a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé due à une acidose pyroglutamique, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’expérience clinique de l’administration intraveineuse de paracétamol est limitée. Aucune étude de reproduction avec la forme intraveineuse du paracétamol n’a été réalisée chez l’animal.

Cependant, de nombreuses données sur les femmes enceintes n’indiquent aucune toxicité malformative, ni fœtale/néonatale. Les études épidémiologiques sur le développement neurologique des enfants exposés au paracétamol in utero montrent des résultats non concluants. Si cela est cliniquement nécessaire, le paracétamol peut être utilisé pendant la grossesse, mais il doit être utilisé à la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus faible possible.

Allaitement

Après administration orale, le paracétamol est excrété dans le lait maternel en petites quantités. Aucun effet indésirable sur les nourrissons allaités n’a été signalé.

Par conséquent, PARACETAMOL BASI peut être utilisé chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Comme tous les médicaments contenant du paracétamol, les effets indésirables sont fréquents (≥1/100, < 1/10), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) ou ont une fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), et ils sont décrits ci-dessous :

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare

Thrombocytopénie

Leucopénie

Neutropénie

Affections du système immunitaire

Très rare

Choc anaphylactique*

Réaction d’hypersensibilité*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée

Acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE)**

Affections cardiaques

Rare

Hypotension

Fréquence indéterminée

Tachycardie

Affections hépatobiliaires

Rare

Augmentation des taux de transaminases hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare

Éruption cutanée*

Urticaire*

Réactions cutanées graves***

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Réaction au site d’administration (douleur et sensation de brûlure)

Rare

Malaise

Fréquence indéterminée

Érythème

Rougeur

Prurit

*De très rares cas de réactions d’hypersensibilité sous forme de choc anaphylactique, d’urticaire, d’éruption cutanée ont été rapportés et ont nécessité l’arrêt du traitement.

**Expérience post-commercialisation lorsque le paracétamol est utilisé de façon concomitante avec la flucloxacilline ; généralement en présence de facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

***De très rares cas de réactions cutanées graves ont été rapportés et ont nécessité l’arrêt du traitement.

Description des effets indésirables sélectionnés

Acidose métabolique à trou anionique élevé

Des cas d’acidose métabolique à trou anionique élevé due à une acidose pyroglutamique ont été observés chez des patients présentant des facteurs de risque et prenant du paracétamol (voir rubrique 4.4). Une acidose pyroglutamique peut survenir chez ces patients en raison des faibles taux de glutathion.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il existe un risque d’atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique), en particulier chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients atteints d’une maladie hépatique, en cas d’alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique et chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, un surdosage peut être mortel.

Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures et comprennent : nausées, vomissements, anorexie, pâleur et douleurs abdominales.

Un surdosage, de 7,5 g ou plus de paracétamol en une seule administration chez l’adulte et de 140 mg/kg de poids corporel en une seule administration chez l’enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d’induire une nécrose complète et irréversible, entraînant une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique et une encéphalopathie pouvant conduire au coma et à la mort. Simultanément, des taux accrus de transaminases hépatiques (AST, ALT), de lactate déshydrogénase et de bilirubine sont observés ainsi qu’une diminution des taux de prothrombine qui peut apparaître 12 à 48 heures après l’administration. Les symptômes cliniques des lésions hépatiques apparaissent généralement initialement après deux jours et atteignent un maximum après 4 à 6 jours.

Conduite d’urgence

· Hospitalisation immédiate.

· Avant de commencer le traitement, prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique du paracétamol, dès que possible après le surdosage.

· Le traitement comprend l’administration de l’antidote, la N-acétylcystéine (NAC), par voie IV ou orale, si possible avant la 10ème heure. La NAC peut cependant apporter un certain degré de protection même après 10 heures, mais dans ces cas, un traitement prolongé est administré.

· Traitement symptomatique.

· Des tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 heures. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques reviennent à la normale en une à deux semaines avec restauration complète de la fonction hépatique. Dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut toutefois s’avérer nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres analgésiques et antipyrétiques, code ATC : N02BE01.

Mécanisme d’action

Le mécanisme précis des propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol reste à établir pouvant impliquer des actions centrales et périphériques.

Effets pharmacodynamiques

PARACETAMOL BASI permet un début de soulagement de la douleur dans les 5 à 10 minutes suivant le début de l’administration. Le pic de l’effet antalgique est obtenu en 1 heure et la durée de cet effet est habituellement de 4 à 6 heures.

PARACETAMOL BASI réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l’administration et la durée d’effet antipyrétique est d’au moins 6 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Adultes :

Absorption

La pharmacocinétique du paracétamol est linéaire jusqu’à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 heures.

La biodisponibilité du paracétamol après perfusion de 500 mg et 1 g de PARACETAMOL BASI est similaire à celle observée après perfusion de 1 g et 2 g de propacétamol (contenant 500 mg et 1 g de paracétamol respectivement). La concentration plasmatique maximale (Cmax) de paracétamol observée à la fin des 15 minutes de perfusion intraveineuse de 500 mg et 1 g de PARACETAMOL BASI est de l’ordre de 15 μg/mL et 30 μg/mL respectivement.

Distribution

Le volume de distribution du paracétamol est approximativement de 1 l/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

Après perfusion de 1 g de paracétamol, des concentrations significatives de paracétamol (de l’ordre de 1,5 μg/mL) ont été retrouvées dans le liquide céphalo-rachidien dès la 20ème minute après la perfusion.

Biotransformation

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques.

Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d’utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l’acide mercaptopurique. En revanche, lors d’intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Élimination

L’élimination des métabolites du paracétamol est essentiellement urinaire. 90 % de la dose administrée est excrétée dans les 24 heures, principalement sous forme de conjugués glucuronide (60-80 %) et sulfate (20-30 %). Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures et la clairance corporelle totale est d’environ 18 l/h.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants

Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l’enfant sont similaires à ceux obtenus chez l’adulte, à l’exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant jusqu’à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glycuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l’adulte.

Tableau 1. Les valeurs pharmacocinétiques en fonction de l’âge (clairance standardisée*CLstd/Forale (l.h-1 70 kg-1) sont présentées ci-dessous.

Âge

Poids (kg)

CLstd/Forale (l.h-1 70 kg-1)

40 semaines d’aménorrhée

3.3

5,9

3 mois

6

8,8

6 mois

7,5

11,1

1 an

10

13,6

2 ans

12

15,6

5 ans

20

16,3

8 ans

25

16,3

*CLstd est l’estimation de la CL pour la population

Populations particulières :

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 mL/min), l’élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d’élimination variant de 2 à 5,3 h. La vitesse d’élimination des dérivés glycuro et sulfoconjugués est 3 fois plus lente chez l’insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain. En conséquence, il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins 6 heures (voir rubrique 4.2) entre deux administrations chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez le sujet âgé. Aucun ajustement de dose n’est requis dans cette population (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’indiquent aucun autre risque particulier en dehors de l’information déjà incluse dans les autres rubriques du RCP.

Des études de tolérance locale effectuées chez le rat et le lapin ont montré une bonne tolérance. L’absence d’hypersensibilité retardée de contact a été testée chez le cobaye.

Il n’existe pas d’études conventionnelles utilisant les normes actuellement acceptées pour l’évaluation de la toxicité pour la reproduction et le développement.

Le paracétamol s’est avéré non cancérigène chez les rats mâles ainsi que chez les souris mâles et femelles. Des preuves équivoques d’activité cancérigène ont été notées chez les rats femelles en raison d’une incidence accrue de leucémie à cellules mononucléaires.

Une révision comparative de la littérature sur la génotoxicité et la cancérogénicité du paracétamol a montré que les effets génotoxiques du paracétamol n’apparaissent qu’à des doses supérieures à la plage recommandée, entraînant des effets toxiques graves, notamment une toxicité prononcée pour le foie et la moelle osseuse. Le seuil de génotoxicité n’est pas atteint aux doses thérapeutiques du paracétamol.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Édétate disodique

Phosphate disodique dihydraté

Acide chlorhydrique concentré

Mannitol

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture n’exclue le risque de contamination microbienne, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polypropylène contenant 100 mL de solution pour perfusion avec bouchon à double tête ou bouchon amovible en polypropylène avec fermeture en caoutchouc polyisoprène.

Conditionnement : 1 ou 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le médicament doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules et de décoloration avant l’administration. À usage unique uniquement. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BASI S.A.S

8 AVENUE JEAN MONNET

26000 VALENCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 551 091 5 0 : 100 mL en flacon (Polypropylène). Boîte de 1.

· 34009 551 091 6 7 : 100 mL en flacon (Polypropylène). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier