Informations techniques destinées aux professionnels de santé. Le RCP est le document officiel approuvé par l'ANSM/EMA. Il ne remplace pas la notice ni l'avis du médecin.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Raltégravir (sous forme potassique)...................................................................................... 600 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé jaune, en forme de gélule (d’environ 9,6 mm x 18,6 mm) biconvexe, à bords biseautés, gravé « RLT » sur une face et « M » sur l’autre.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes et les enfants pesant au moins 40 kg (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
Posologie
RALTEGRAVIR VIATRIS doit être utilisé en association avec d’autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Adultes et population pédiatrique
Chez les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), la posologie recommandée est de 1 200 mg (deux comprimés de 600 mg) une fois par jour pour les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement contrôlés par un traitement initial de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Autres formulations et dosages disponibles :
Raltégravir est également disponible en comprimé de 400 mg pour un usage deux fois par jour chez les adultes ou les enfants et adolescents pesant au moins 25 kg, infectés par le VIH. Le comprimé de 400 mg ne doit pas être utilisé pour administrer un traitement de 1 200 mg une fois par jour.
RALTEGRAVIR VIATRIS n’est disponible que sous la forme de comprimés de 600 mg. Si un autre dosage est requis, d’autres médicaments contenant du raltégravir offrant cette option doivent être utilisés.
Raltégravir est également disponible pour les enfants plus jeunes sous forme de comprimé à mâcher ou de suspension orale. Les instructions concernant les ajustements de doses faibles sont fournies dans le RCP de la formulation appropriée.
La sécurité et l’efficacité du raltégravir chez les nouveau-nés prématurés (< 37 semaines de gestation) et de faible poids de naissance (< 2 000 g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
Sujets âgés
Les informations concernant l’utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir rubrique 5.2). RALTEGRAVIR VIATRIS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. RALTEGRAVIR VIATRIS devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les enfants pesant moins de 40 kg.
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés de RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg peuvent être administrés avec ou sans aliments, à la dose de 1 200 mg en une prise par jour.
Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés en raison de changements attendus dans le profil pharmacocinétique.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas l’infection par le VIH et qu’ils n’ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH par voie sanguine.
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de réduire le risque d’échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues des études cliniques menées sur le raltégravir sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) (l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil).
Dépression
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés particulièrement chez des patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Le raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Par conséquent, le raltégravir devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de manifestation d’une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé.
Le risque d’événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals est plus élevé chez les patients atteints d’une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours.
Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux (TARC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été décrits dans le cadre d’une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement.
Atazanavir
La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec de l’atazanavir a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de raltégravir ; cette co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Tipranavir/ritonavir
La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec du tipranavir/ritonavir peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques minimales de raltégravir ; cette co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Anti-acides
L’administration concomitante de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec des anti-acides contenant du carbonate de calcium ou de l’aluminium et/ou du magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir ; cette co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Inducteurs enzymatiques puissants
Les inducteurs enzymatiques puissants (p. ex. rifampicine) n’ont pas été étudiés avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour, mais peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques minimales de raltégravir ; la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est donc pas recommandée.
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque comme la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales, ont été rapportées chez des patients prenant du raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des médicaments susceptibles d’entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d’hypersensibilité ont également été rapportées : elles étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par des dysfonctionnements d’organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou de symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d’hypersensibilité (tels que notamment : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue, douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, devra être surveillé et un traitement médical approprié devra être instauré. Un retard dans l’arrêt du traitement par raltégravir ou d’un des autres agents suspectés après l’apparition d’une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.
Eruptions cutanées
Des cas d’éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant une association comportant raltégravir et darunavir que chez les patients recevant du raltégravir sans darunavir ou du darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
In vitro, le raltégravir est un faible inhibiteur du transporteur d’anions organiques (OAT) 1 (CI50 de 109 μM) et OAT3 (CI50 de 18,8 μM). La prudence est recommandée en cas de co-administration de raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec des substrats sensibles d’OAT1 et/ou OAT3.
Les études in vitro montrent que le raltégravir n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7, ni d’effet inducteur sur le CYP3A4, et qu’il n’est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (Pgp), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3, des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et OCT2, ou des protéines d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1 et MATE2-K. Sur la base de ces données, il n’est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou transporteurs.
Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement éliminé par métabolisme via glucuronidation médiée par l’UGT1A1.
Une variabilité inter et intra-individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Dans les études d’interactions, le raltégravir administré à la dose de 400 mg deux fois par jour, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir. Ces résultats peuvent être étendus au raltégravir 1 200 mg en une prise par jour et aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.
Dans certaines études, la co-administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour avec du darunavir a entraîné une légère diminution cliniquement non significative des concentrations plasmatiques de darunavir. Sur la base de l’amplitude de l’effet observé avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, il est attendu que l’effet du raltégravir 1 200 mg en une prise par jour sur les concentrations plasmatiques de darunavir ne soit pas cliniquement significatif.
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Inducteurs enzymatiques
L’impact des médicaments inducteurs enzymatiques puissants de l’UGT1A1, tels que la rifampicine, sur le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est pas connu, mais la co-administration peut entraîner une diminution des concentrations minimales de raltégravir sur la base de la diminution des concentrations minimales observée avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Par conséquent, la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est pas recommandée.
L’impact d’autres inducteurs enzymatiques puissants tels que la phénytoïne et le phénobarbital sur l’UGT1A1 n’est pas connu. Par conséquent, la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est pas recommandée.
Dans les études d’interactions, l’éfavirenz n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour. Par conséquent, des inducteurs moins puissants (p. ex. éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.
Inhibiteurs de l’UGT1A1
La co-administration d’atazanavir avec le raltégravir 1 200 mg en une prise par jour a significativement augmenté les concentrations plasmatiques de raltégravir. Par conséquent, la co-administration de raltégravir 1 200 mg en une prise par jour avec l’atazanavir n’est pas recommandée.
Anti-acides
La co-administration de raltégravir 1 200 mg en une prise par jour avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium ou du carbonate de calcium peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques minimales de raltégravir. Sur la base de ces observations, la co-administration d’anti-acides contenant du carbonate de calcium ou de l’aluminium et/ou du magnésium avec le raltégravir 1 200 mg en une prise par jour n’est pas recommandée.
Agents augmentant le pH gastrique
L’analyse de pharmacocinétique de population de l’étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H2 n’a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d’efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l’absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour.
Autres considérations
Aucune étude n’a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du bocéprévir ou de l’étravirine avec le raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) en une prise par jour. Alors que les différences d’amplitudes d’exposition au raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le ritonavir, le bocéprévir ou l’étravirine étaient faibles, l’effet du tipranavir/ritonavir était plus important (rapport des moyennes géométriques (RMG) Cmin = 0,45 ; RMG ASC = 0,76). La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour et de tipranavir/ritonavir n’est pas recommandée.
Des études précédentes menées avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) a augmenté l’exposition au raltégravir. L’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil a augmenté de 12 % la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour ; cependant, son effet n’est pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-administration d’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour est autorisée.
Toutes les études d’interactions ont été conduites chez des adultes.
Des études d’interactions complètes ont été réalisées avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour et un nombre limité d’études d’interactions ont été menées avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour.
Le tableau 1 présente toutes les données des études d’interactions disponibles ainsi que les recommandations pour la co-administration.
Tableau 1. Interactions : données pharmacocinétiques
Médicaments par classe thérapeutique
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la co-administration
ANTI-RETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (PI)
atazanavir /ritonavir
(raltégravir 400 mg deux fois
par jour)
raltégravir ASC ↑ 41 %
raltégravir C12 h ↑ 77 %
raltégravir Cmax ↑ 24 %
(inhibition de l’UGT1A1)
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour).
atazanavir
(raltégravir 1 200 mg dose unique)
raltégravir ASC ↑ 67 %
raltégravir C24 h ↑ 26 %
raltégravir Cmax ↑ 16 %
(inhibition de l’UGT1A1)
La co-administration avec le raltégravir (1 200 mg une fois par jour) n’est pas recommandée.
tipranavir/ritonavir
(raltégravir 400 mg deux fois
par jour)
raltégravir ASC ↓ 24 %
raltégravir C12 h ↓ 55 %
raltégravir Cmax ↓ 18 %
(induction de l’UGT1A1)
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour).
Extrapolation de l’étude avec raltégravir 400 mg deux fois par jour
La co-administration avec le raltégravir (1 200 mg une fois par jour) n’est pas recommandée.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
éfavirenz
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir ASC ↓ 36 %
raltégravir C12 h ↓ 21 %
raltégravir Cmax ↓ 36 %
(induction de l’UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour).
efavirenz
(raltégravir 1200 mg dose unique)
raltégravir ASC ↓ 14 %
raltégravir C24 h ↓ 6 %
raltégravir Cmax ↓ 9 %
(induction de l’UGT1A1)
étravirine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC ↓ 10 %
raltégravir C12 h ↓ 34 %
raltégravir Cmax ↓ 11 %
(induction de l’UGT1A1)
étravirine ASC ↑ 10 %
étravirine C12 h ↑ 17 %
étravirine Cmax ↑ 4 %
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou l’étravirine.
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)
fumarate de ténofovir disoproxil
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC ↑ 49 %
raltégravir C12 h ↑ 3 %
raltégravir Cmax ↑ 64 %
(mécanisme de l’interaction non connu)
ténofovir ASC ↓ 10 %
ténofovir C24 h ↓ 13 %
ténofovir Cmax ↓ 23 %
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou le fumarate de ténofovir disoproxil.
emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour)
L’analyse de pharmacocinétique de population a montré que l’effet de l’emtricitabine/fumarate de tenofovir disoproxil sur la pharmacocinétique du raltégravir était faible (augmentation de 12 % de la biodisponibilité relative), et n’était pas cliniquement ou statistiquement significatif.
(mécanisme d’interaction non connu)
Inhibiteurs de CCR5
maraviroc
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC ↓ 37 %
raltégravir C12 h ↓ 28 %
raltégravir Cmax ↓ 33 %
(mécanisme d’interaction non connu)
maraviroc ASC ↓ 14 %
maraviroc C12 h ↓ 10 %
maraviroc Cmax ↓ 21 %
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou le maraviroc.
ANTIMICROBIENS
Antimycobactériens
rifampicine
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir ASC ↓ 40 %
raltégravir C12 h ↓ 61 %
raltégravir Cmax ↓ 38 %
(induction de l’UGT1A1)
La rifampicine réduit la concentration plasmatique du raltégravir. Si une co-administration avec la rifampicine est inévitable, une dose double de raltégravir (400 mg deux fois par jour) peut être envisagée (voir rubrique 4.4).
Extrapolation à partir de l’étude avec raltégravir 400 mg deux fois par jour.
La co-administration de raltégravir (1 200 mg dose unique) n’est pas recommandée.
SEDATIFS
midazolam
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
midazolam ASC ↓ 8 %
midazolam Cmax ↑ 3 %
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou le midazolam.
Ces résultats montrent que le raltégravir n’est pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, et que le raltégravir n’est donc pas supposé modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
anti-acide (hydroxyde
d’aluminium et de magnésium)
(raltégravir 400 mg deux fois par
jour)
raltégravir ASC ↓ 49 %
raltégravir C12 h ↓ 63 %
raltégravir Cmax ↓ 44 %
2 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC ↓ 51 %
raltégravir C12 h ↓ 56 %
raltégravir Cmax ↓ 51 %
2 heures après le raltégravir
raltégravir ASC ↓ 30 %
raltégravir C12 h ↓ 57 %
raltégravir Cmax ↓ 24 %
6 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC ↓ 13 %
raltégravir C12 h ↓ 50 %
raltégravir Cmax ↓ 10 %
6 heures après le raltégravir
raltégravir ASC ↓ 11 %
raltégravir C12 h ↓ 49 %
raltégravir Cmax ↓ 10 %
(chélation des cations métalliques)
Les anti-acides contenant de l’aluminium et du magnésium diminuent les concentrations plasmatiques du raltégravir.
La co-administration de raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée.
anti-acide (hydroxyde d’aluminium/et de magnésium)
(raltégravir 1 200 mg dose unique)
12 heures après le raltégravir
raltégravir ASC ↓ 14 %
raltégravir C24 h ↓ 58 %
raltégravir Cmax ↓ 14 %
(chélation des cations métalliques)
anti-acide (carbonate de calcium)
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC ↓ 55 %
raltégravir C12 h ↓ 32 %
raltégravir Cmax ↓ 52 %
(chélation des cations métalliques)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour).
anti-acide (carbonate de calcium)
(raltégravir 1 200 mg dose unique)
raltégravir ASC ↓ 72 %
raltégravir C24 h ↓ 48 %
raltégravir Cmax ↓ 74 %
12 heures après le raltégravir
raltégravir ASC ↓ 10 %
raltégravir C24 h ↓ 57 %
raltégravir Cmax ↓ 2 %
(chélation des cations métalliques)
La co-administration de raltégravir (1 200 mg une fois par jour) n’est pas recommandée.
Autres CATIONS METALLIQUES
sels de fer
Attendu :
raltégravir ASC ↓
(chélation des cations métalliques)
L’administration simultanée de sels de fer devrait réduire les concentrations plasmatiques du raltégravir ; la prise des sels de fer à au moins deux heures de distance de l’administration du raltégravir peut permettre de limiter cet effet.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
oméprazole
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC ↑ 37 %
raltégravir C12 h ↑ 24 %
raltégravir Cmax ↑ 51 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour).
famotidine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC ↑ 44 %
raltégravir C12 h ↑ 6 %
raltégravir Cmax ↑ 60 %
(solubilité accrue)
agents modifiant le pH gastrique :
inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex. oméprazole), anti-H2 (p. ex. famotidine, ranitidine, cimétidine)
(raltégravir 1 200 mg)
L’analyse de pharmacocinétique de population a montré que l’effet des agents modifiant le pH gastrique sur la pharmacocinétique du raltégravir était faible (diminution de 8,8 % de la biodisponibilité relative) et n’était pas statistiquement ou cliniquement significatif.
(solubilité accrue de la substance active)
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
éthinylestradiol
norelgestromine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
éthinylestradiol ASC ↓ 2 %
éthinylestradiol Cmax ↑ 6 %
norelgestromine ASC ↑ 14 %
norelgestromine Cmax ↑ 29 %
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou les contraceptifs hormonaux (à base d’œstrogène et/ou de progestérone).
ANALGESIQUES OPIOIDES
méthadone
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
méthadone ASC ↔
méthadone Cmax ↔
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou la méthadone.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée sur l’utilisation du raltégravir 1 200 mg en une prise par jour chez la femme enceinte n’est disponible.
Un grand nombre de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n’a mis en évidence aucun effet malformatif. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n’a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né.
Le raltégravir 1 200 mg n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’une administration de raltégravir par inadvertance chez des patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu’il est décidé d’utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte pour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l’expérience clinique chez la femme enceinte doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d’emploi chez le fœtus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel et de surcroît des effets sur les nouveau-nés/nourrissons sont probables. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidencel’excrétion du raltégravir et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez l’humain.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Dans des essais cliniques randomisés, le raltégravir 400 mg deux fois par jour a été administré en association avec un traitement de fond fixe ou optimisé à des patients adultes naïfs de traitement (N = 547) et prétraités (N = 462) pendant un maximum de 96 semaines. De plus, 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu du raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil pendant un maximum de 96 semaines. Voir rubrique 5.1.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées, des nausées et des douleurs abdominales. L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais cliniques, les taux d’interruption du raltégravir en raison de la survenue d’effets indésirables ont été de 5 % ou moins.
Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis la commercialisation du raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir (seul ou en association avec d’autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes. Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d’organes
Fréquences
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d’autres ARV)
Infections et infestations
Peu fréquent
herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès simplex, infection à herpèsvirus, zona, grippe, abcès d’un ganglion lymphatique, molluscum contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent
papillome cutané
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
anémie, anémie par déficience en fer, douleur d’un ganglion lymphatique, lymphadénopathie, neutropénie, thrombopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
syndrome de restauration immunitaire,
hypersensibilité médicamenteuse,
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
perte d’appétit
Peu fréquent
cachexie, diabète, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie, appétit
augmenté, polydipsie, trouble du tissu adipeux
Affections psychiatriques
Fréquent
rêves anormaux, insomnie, cauchemars,
anomalie du comportement, dépression
Peu fréquent
troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété, état confusionnel, humeur dépressive, dépression majeure, insomnie de milieu de nuit, humeur modifiée, attaque de panique, troubles du sommeil, idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique)
Affections du système neveux
Fréquent
sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité psychomotrice
Peu fréquent
amnésie, syndrome du canal carpien, troubles
cognitifs, perturbation de l’attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie, hypoesthésie, léthargie, atteinte de la mémoire, migraine, neuropathie périphérique, paresthésie,
somnolence, céphalée de tension, tremblements, sommeil de mauvaise qualité
Affections oculaires
Peu fréquent
défauts visuels
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent
vertiges
Peu fréquent
acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires
Peu fréquent
bouffées de chaleur, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
Affections gastro-intestinales
Fréquent
distension abdominale, douleur abdominale,
diarrhée, flatulence, nausées, vomissements,
dyspepsie
Peu fréquent
gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale
haute, abdomen sensible, gêne anorectale,
constipation, bouche sèche, gêne
épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux gastro-œsophagien, gingivite, glossite,
odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère gastroduodénal peptique, hémorragie rectale
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique, insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
rash
Peu fréquent
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, érythème, atrophie faciale, hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit, prurit généralisé, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash prurigineux, lésions
de la peau, urticaire, xérodermie, syndrome de
Stevens-Johnson, réaction médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS : Drug Rash with
Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquent
arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc,
douleur musculosquelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopénie, extrémités douloureuses, tendinite, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
insuffisance rénale, néphrite, néphrolithiase,
nycturie, kystes rénaux, atteinte de la fonction rénale, néphrite tubulo-interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
dysérection, gynécomastie, symptômes
de la ménopause
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent
asthénie, fatigue, fièvre
Peu fréquent
gêne thoracique, frissons, œdème de la face,
tissu adipeux augmenté, sensation de
nervosité, malaise, masse mandibulaire,
œdème périphérique, douleur
Investigations
Fréquent
alanine aminotransférase augmentée,
lymphocytes de morphologie anormale, aspartate
aminotransférase augmentée,
triglycérides sanguins augmentés,
lipase augmentée, amylase augmentée
Peu fréquent
neutrophiles diminués,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, albumine
sanguine diminuée, amylase sanguine augmentée, bilirubinémie sanguine augmentée, cholestérol sanguin augmenté, créatinine sanguine augmentée, glucose sanguin augmenté, urée sanguine augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée, glycémie à jeun augmentée, présence de glucose urinaire, lipoprotéines de haute densité augmentées, rapport normalisé international (INR) augmenté, lipoprotéines de faible densité augmentées, numération plaquettaire diminuée, hématies dans les urines présentes, tour de taille augmenté, poids augmenté, globules blancs diminués
Lésions, intoxications et complications d’interventions
Peu fréquent
surdosage accidentel
Description de certains effets indésirables
Dans des études menées sur le raltégravir 400 mg deux fois par jour, des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant le raltégravir en association avec d’autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces études, le risque de développement d’un cancer était comparable dans les groupes recevant le raltégravir et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de grade 2-4 ont été observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque comme la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque généralement avérés, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou une exposition à long terme à un traitement par des associations d’antirétroviraux. La fréquence de ces cas n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été décrits. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement (voir rubrique 4.4).
Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un événement grave : herpès génital, anémie, syndrome de restauration immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.
Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant du raltégravir et du darunavir par rapport aux associations contenant du raltégravir sans darunavir ou du darunavir sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au médicament se sont produites à des taux similaires. Les taux d’éruptions cutanées ajustés en fonction de l’exposition (toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ; les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en association avec d’autres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d’emploi du raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C bien que les taux d’anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-infectés avec le virus de l’hépatite B et/ou C.
Chez les patients prétraités, à la semaine 96, des anomalies biologiques de grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir contre 11 %, 10 % et 9 % de l’ensemble des autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à la semaine 240, des anomalies biologiques de grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir contre 13 %, 13 % et 5 % de l’ensemble des autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé n’a pas été étudié dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir en deux prises par jour a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir en deux prises par jour.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice, anomalie du comportement et insomnie ; un patient a eu un rash allergique grave de grade 2 lié au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des analyses biologiques liées au médicament et considérées comme graves : ASAT grade 4 et ALAT grade 3.
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
Le raltégravir en deux prises par jour a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l’arrêt du traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
Dans l’étude IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses de raltégravir dans les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines.
Il n’y a eu aucun effet indésirable clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une neutropénie transitoire de grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine (l’une de grade 1 et l’autre de grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
4.9. Surdosage
Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitement d’un surdosage de raltégravir. En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œuvre, c’est-à-dire l’élimination du produit non absorbé du tube digestif, l’instauration d’une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en place d’un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d’intégrase, code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d’action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase, actif contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l’activité catalytique de l’intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L’inhibition de l’intégrase empêche l’insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s’intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses et, par conséquent, l’inhibition de l’intégration empêche la propagation de l’infection virale.
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 ± 20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture infectée par le virus non traitée. Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléées du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires du VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d’infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l’infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non-B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés chez les patients en échec sous raltégravir avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l’émergence de 2 mutations ou plus de l’intégrase. La plupart présentaient une mutation au niveau de l’acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l’acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l’acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires de l’intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l’inclusion et l’utilisation d’autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l’origine de la résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l’elvitégravir, un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase. Les mutations au niveau de l’acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu’à l’elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une résistance plus importante à l’elvitégravir qu’au raltégravir.
Les virus comportant une mutation au niveau de l’acide aminé 148, ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l’efficacité du raltégravir était basée sur l’analyse des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités, sur l’analyse des données à 240 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (STARTMRK, protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement, et sur l’analyse des données à 96 semaines de l’étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (ONCEMRK, protocole 292) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités (400 mg deux fois par jour)
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo) ont évalué la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association avec un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, ayant une résistance documentée à au moins 1 substance active de chacune des 3 classes d’antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l’investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l’inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables des essais combinés BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2. Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMARK 1 et 2 combinés
Paramètre
48 semaines
96 semaines
Raltégravir 400 mg deux fois par jour + TO
(N = 462)
Placebo + TO
(N = 237)
Raltégravir 400 mg deux fois par jour + TO
(N = 462)
Placebo + TO
(N = 237)
Pourcentage des patients avec un ARN VIH
Tous les patients
72 (68, 76)
37 (31, 44)
62 (57, 66)
28 (23, 34)
Caractéristiques à l’inclusion
ARN VIH > 100 000 copies/mL
62 (53, 69)
17 (9, 27)
53 (45, 61)
15 (8, 25)
≤ 100 000 copies/mL
82 (77, 86)
49 (41, 58)
74 (69, 79)
39 (31, 47)
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3
61 (53, 69)
21 (13, 32)
51 (42, 60)
14 (7, 24)
> 50 et ≤ 200 cellules/mm3
80 (73, 85)
44 (33, 55)
70 (62, 77)
36 (25, 48)
> 200 cellules/mm3
83 (76, 89)
51 (39, 63)
78 (70, 85)
42 (30, 55)
Score de sensibilité (GSS)§
0
52 (42, 61)
8 (3, 17)
46 (36, 56)
5 (1, 13)
1
81 (75, 87)
40 (30, 51)
76 (69, 83)
31 (22, 42)
2 et plus
84 (77, 89)
65 (52, 76)
71 (63, 78)
56 (43, 69)
Pourcentage de patients avec un ARN VIH
Tous les patients
62 (57, 67)
33 (27, 39)
57 (52, 62)
26 (21, 32)
Caractéristiques à l’inclusion
ARN VIH > 100 000 copies/mL
48 (40, 56)
16 (8, 26)
47 (39, 55)
13 (7, 23)
≤ 100 000 copies/mL
73 (68, 78)
43 (35, 52)
70 (64, 75)
36 (28, 45)
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3
50 (41, 58)
20 (12, 31)
50 (41, 58)
13 (6, 22)
> 50 et ≤ 200 cellules/mm3
67 (59, 74)
39 (28, 50)
65 (57, 72)
32 (22, 44)
> 200 cellules/mm3
76 (68, 83)
44 (32, 56)
71 (62, 78)
41 (29, 53)
Score de sensibilité (GSS)§
0
45 (35, 54)
3 (0, 11)
41 (32, 51)
5 (1, 13)
1
67 (59, 74)
37 (27, 48)
72 (64, 79)
28 (19, 39)
2 et plus
75 (68, 82)
59 (46, 71)
65 (56, 72)
53 (40, 66)
Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients
109 (98, 121)
45 (32, 57)
123 (110, 137)
49 (35, 63)
Caractéristiques à l’inclusion
ARN VIH > 100 000 copies/mL
126 (107, 144)
36 (17, 55)
140 (115, 165)
40 (16, 65)
≤ 100 000 copies/mL
100 (86, 115)
49 (33, 65)
114 (98, 131)
53 (36, 70)
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3
121 (100, 142)
33 (18, 48)
130 (104, 156)
42 (17, 67)
> 50 et ≤ 200 cellules/mm3
104 (88, 119)
47 (28, 66)
123 (103, 144)
56 (34, 79)
> 200 cellules/mm3
104 (80, 129)
54 (24, 84)
117 (90, 143)
48 (23, 73)
Score de sensibilité (GSS)§
0
81 (55, 106)
11 (4, 26)
97 (70, 124)
15 (-0, 31)
1
113 (96, 130)
44 (24, 63)
132 (111, 154)
45 (24, 66)
2 et plus
125 (105, 144)
76 (48, 103)
134 (108, 159)
90 (57, 123)
Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à
50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.
§ Le score de sensibilité génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d’ARV par voie orale du traitement de fond
optimisé (TO) auquel l’isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L’utilisation de l’enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d’enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 substance active du TO.
De même, l’utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 substance active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d’obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques 50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d’étude = échec). Chez certains patients, un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine 96.
Les facteurs associés à l’échec comprenaient une charge virale élevée à l’inclusion et un TO ne comportant pas au moins un agent antirétroviral actif puissant.
Transition vers leraltégravir (400 mg deux fois par jour)
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection 3 mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, 2 comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par du raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients ayant des antécédents d’échec virologique n’ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n’était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l’analyse primaire d’efficacité à 24 semaines, car la non-infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n’a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des patients du groupe raltégravir contre 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d’étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d’administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement (400 mg deux fois par jour)
L’étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif) a évalué la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour par rapport à l’éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale > 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut concernant l’hépatite B ou C (positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre le groupe recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe recevant l’éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d’efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 50 copies/mL à la semaine 48 était de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité par raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par éfavirenz. La différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) était de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre que le raltégravir est non inférieur à l’éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) était de 9,5 %, avec un IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les patients de l’étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau 3. Données d’efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK
48 semaines
240 semaines
Raltégravir 400 mg deux fois par jour
(N = 281)
Efavirenz 600 mg au coucher
(N = 282)
Raltégravir 400 mg deux fois par jour
(N = 281)
Efavirenz 600 mg au coucher
(N = 282)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
Tous les patients
86 (81, 90)
82 (77, 86)
71 (65, 76)
61 (55, 67)
Caractéristiques à l’inclusion
ARN VIH > 100 000 copies/mL
91 (85, 95)
89 (83, 94)
70 (62, 77)
65 (56, 72)
≤ 100 000 copies/mL
93 (86, 97)
89 (82, 94)
72 (64, 80)
58 (49, 66)
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3
84 (64, 95)
86 (67, 96)
58 (37, 77)
77 (58, 90)
> 50 et ≤ 200 cellules/mm3
89 (81, 95)
86 (77, 92)
67 (57, 76)
60 (50, 69)
> 200 cellules/mm3
94 (89, 98)
92 (87, 96)
76 (68, 82)
60 (51, 68)
Sous-type viral Clade B
90 (85, 94)
89 (83, 93)
71 (65, 77)
59 (52, 65)
Non-Clade B
96 (87, 100)
91 (78, 97)
68 (54, 79)
70 (54, 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients
189 (174, 204)
163 (148, 178)
374 (345, 403)
312 (284, 339)
Caractéristiques à l’inclusion
ARN VIH > 100,000 copies/mL
196 (174, 219)
192 (169, 214)
392 (350, 435)
329 (293, 364)
≤ 100,000 copies/mL
180 (160, 200)
134 (115, 153)
350 (312, 388)
294 (251, 337)
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3
170 (122, 218)
152 (123, 180)
304 (209, 399)
314 (242, 386)
> 50 et ≤ 200 cellules/mm3
193 (169, 217)
175 (151, 198)
413 (360, 465)
306 (264, 348)
> 200 cellules/mm3
190 (168, 212)
157 (134, 181)
358 (321, 395)
316 (272, 359)
Sous-type viral B
187 (170, 204)
164 (147, 181)
380 (346, 414)
303 (272, 333)
Non-B
189 (153, 225)
156 (121, 190)
332 (275, 388)
329 (260, 398)
Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages
Notes : les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l’éfavirenz ont été administrés avec de l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Patients adultes naïfs de traitement (1 200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)
ONCEMRK, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (protocole 292), a évalué la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale du raltégravir 1 200 mg une fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil versus raltégravir 400 mg deux fois par jour, en association avec de l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant un ARN VIH > 1 000 copies/mL. La randomisation était stratifiée en fonction des niveaux d’ARN VIH (≤ 100 000 copies/mL et > 100 000 copies/mal) et du statut concernant l’hépatite B ou C (positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre le groupe recevant le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et celui recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Analyse des résultats à 48 et 96 semaines
Concernant le critère primaire d’efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 40 copies/mL à la semaine 48 était de 472/531 (88,9 %) dans le groupe recevant le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 235/266 (88,3 %) dans le groupe recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour. La différence entre les traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour - raltégravir 400 mg deux fois par jour) était de 0,5 %, avec un IC à 95 % de (-4,2 ; 5,2) ce qui démontre que le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est non inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour.
A la semaine 96, la proportion de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 40 copies/mL était de 433/531 (81,5 %) dans le groupe recevant le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 213/266 (80,1 %) dans le groupe recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour. La différence entre les traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour - raltégravir 400 mg deux fois par jour) était de 1,5 %, avec un IC à 95 % de (-4,4 ; 7,3). Les résultats à 48 et 96 semaines de l’étude ONCEMRK sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4. Données d’efficacité aux semaines 48 et 96
Etude ONCEMRK
48 semaines
96 semaines
Raltégravir 600 mg (1 200 mg une fois par jour)
(N = 531)
Raltégravir 400 mg deux fois par jour
(N = 266)
Raltégravir 600 mg (1 200 mg une fois par jour)
(N = 531)
Raltégravir 400 mg deux fois par jour
(N = 266)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
Tous les patients
88,9 (85,9 ; 91,4)
88,3 (83,9 ; 91,9)
81,5 (78,0 ; 84,8)
80,1 (74,8 ; 84,7)
Caractéristiques à l’inclusion
ARN VIH > 100 000 copies/mL
86,7 (80,0 ; 91,8)
83,8 (73,4 ; 91,3)
84,7 (77,5 ; 90,3)
82,9 (72,0 ; 90,8)
≤ 100 000 copies/mL
97,2 (94,9 ; 98,7)
97,7 (94,3 ; 99,4)
91,9 (88,5 ; 94,5)
93,0 (89,1, 97,1)
Taux de CD4 ≤ 200 cellules/mm3
85,1 (74,3 ; 92,6)
87,9 (71,8 ; 96,6)
79,0 (66,8 ; 88,3)
80 (61,4 ; 92,3)
> 200 cellules/mm3
95,6 (93,2 ; 97,3)
94,5 (90,6 ; 97,1)
91,4 (88,3 ; 93,9)
92,2 (87,6 ; 95,5)
Sous-type viral B
94,6 (91,4 ; 96,8)
93,7 (89,0 ; 96,8)
90,0 (86,0 ; 93,2)
88,9 (83,0 ; 93,3)
Non-B
93,6 (89,1 ; 96,6)
93,2 (84,9 ; 97,8)
89,5 (84,1 ; 93,6)
94,4 (86,2 ; 98,4)
Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients
232 (215, 249)
234 (213, 255)
262 (243, 280)
262 (236, 288)
Caractéristiques à l’inclusion
ARN VIH > 100 000 copies/mL
276 (245, 308)
256 (218, 294)
297 (263, 332)
281 (232, 329)
≤ 100 000 copies/mL
214 (194, 235)
225 (199, 251)
248 (225, 270)
254 (224, 285)
Taux de CD4 ≤ 200 cellules/mm3
209 (176, 243)
209 (172, 245)
239 (196, 281)
242 (188, 296)
> 200 cellules/mm3
235 (216, 255)
238 (214, 262)
265 (245, 286)
265 (237, 294)
Sous-type viral B
232 (209, 254)
240 (213, 266)
270 (245, 296)
267 (236, 297)
Non-B
233 (205, 261)
226 (191, 261)
246 (219, 274)
259 (211, 307)
Les sorties d’étude sont considérées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages < 40 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.
Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés avec de
l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez des volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d’environ 3 heures après administration.
L’ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La proportionnalité à la dose n’a pas été établie chez les patients.
En cas d’administration deux fois par jour, l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d’environ 2 jours. On note peu ou pas d’accumulation au niveau de l’ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n’a pas été établie.
Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est également rapidement absorbé avec un Tmax médian d’environ 1,5 à 2 heures à jeun et génère un pic d’absorption plus élevé avec une Cmax qui a tendance à augmenter en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1 comprimé de 400 mg deux fois par jour). De plus, par rapport au raltégravir 400 mg, la formulation raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma thérapeutique à 1 200 mg une fois par jour (2 x 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (de 21 à 66 %). Après absorption, les deux formulations de raltégravir montrent une pharmacocinétique systémique similaire. Chez les patients ayant reçu 1 200 mg de raltégravir une fois par jour, l’ASC0-24 à l’état d’équilibre était de 53,7 h μM, la C24 h était de 75,6 nM, et le Tmax médian était de 1,50 h.
Le raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d’emploi et d’efficacité chez des patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de l’alimentation. L’administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n’a pas eu d’incidence cliniquement significative sur l’ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l’administration à jeun). La C12 h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l’administration à jeun. L’administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié l’ASC et la Cmax d’un facteur 2 environ et la C12 h d’un facteur 4,1. L’administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l’ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C12 h est restée globalement inchangée. L’administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l’administration à jeun.
Les comprimés de raltégravir à 600 mg (2 x 600 mg une fois par jour) peuvent être administrés avec ou sans nourriture. Une étude de dose unique évaluant l’effet des aliments a démontré un effet similaire ou moindre avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour comparé au raltégravir 400 mg deux fois par jour lors de la prise d’un repas riche ou pauvre en graisses. L’administration de raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de 42 % de l’ASC0-dernier, une diminution de 52 % de la Cmax et une diminution de 16 % de la C24 h. L’administration d’un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9 % de l’ASC0-dernier, une diminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 12 % de la C24 h.
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-individuelle de la C12 h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12 h observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d’administration au regard de la nourriture et de l’utilisation de médicaments concomitants.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l’intervalle de concentrations de 2 à 10 μM. Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu du raltégravir 400 mg deux fois par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (intervalle de 1 à 53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (intervalle de 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et élimination
La demi-vie apparente d’élimination terminale du raltégravir est d’environ 9 h, avec une demi-vie de phase α plus courte (~1 h) représentant la majeure partie de l’ASC. Après administration d’une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose ont été éliminés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l’hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu’observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l’urine, correspondant à environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité circulante était le raltégravir, qui représentait environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité plasmatique restante était représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d’une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l’ADNc montrent que l’UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l’humain est une glucuronidation médiée par l’UGT1A1.
Polymorphisme de l’UGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC était de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C12 h était de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas considérées comme nécessaires chez les sujets ayant une activité de l’UGT1A1 réduite due à un polymorphisme génétique.
Populations particulières
Population pédiatrique
RALTEGRAVIR VIATRIS est uniquement disponible sous forme de comprimés de 600 mg. Si une autre dose est nécessaire, il convient d’utiliser d’autres produits à base de raltégravir offrant une telle option (voir rubrique 4.2). D’autres produits à base de raltégravir de 400 mg sont également disponibles sous forme de comprimés à croquer et de granulés pour suspension buvable. Dans une étude de comparaison de formulation menée chez des volontaires sains adultes, la biodisponibilité orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable était supérieure à celle du comprimé à 400 mg. Reportez-vous aux résumés des caractéristiques du produit de ces spécialités pour obtenir des informations supplémentaires sur la posologie.
Patients âgés
Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir 400 mg deux fois par jour sur l’ensemble des âges étudiés. Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour sur l’ensemble des âges étudiés dans l’essai ONCEMRK.
Sexe, origine ethnique et IMC
Il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l’origine ethnique ou à l’indice de masse corporelle (IMC) chez les adultes prenant du raltégravir 400 mg deux fois par jour, et aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du raltégravir n’a été démontré.
Pour le raltégravir 1 200 mg une fois par jour (2 x 600 mg), l’analyse pharmacocinétique de population a également démontré que l’incidence liée au sexe, à l’origine ethnique ou à l’indice de masse corporelle (IMC) n’est pas cliniquement significative.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d’élimination. Chez l’adulte, il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets en bonne santé (voir rubrique 4.2). Etant donné que l’on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d’éviter l’administration avant une séance de dialyse. Aucune étude sur l’insuffisance rénale n’a été menée avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour ; cependant, sur la base des résultats observés avec le raltégravir 400 mg comprimé deux fois par jour, il n’est pas attendu d’effet cliniquement significatif.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l’adulte, il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets en bonne santé. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4). Aucune étude sur l’insuffisance hépatique n’a été menée avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour ; cependant, sur la base des résultats observés avec le raltégravir 400 mg comprimé deux fois par jour, il n’est pas attendu d’effet cliniquement significatif pour l’insuffisance hépatique légère à modérée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicologie non cliniques, incluant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement et de toxicité juvénile, ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins. Des effets à des niveaux d’exposition dépassant suffisamment les niveaux d’exposition clinique n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’humain.
Potentiel mutagène
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n’a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (Ames), les tests d’élution alcaline in vitro à la recherche d’une cassure de l’ADN et les tests d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogenèse sur le raltégravir conduite chez la souris n’a montré aucun potentiel cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les mâles, l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1200 mg une fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhinopharynx ont été observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles. Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l’aspiration du médicament sur la muqueuse du nez/rhinopharynx lors de l’administration orale par gavage, entraînant une irritation et une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l’utilisation clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL : No Observable Adverse Effect Level), l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1 200 mg une fois par jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été négatives.
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n’a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l’incidence de côtes surnuméraires, une variante dans le processus normal de développement, a été observée chez les fœtus de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l’exposition humaine obtenue avec la dose recommandée chez l’humain, sur la base de l’ASC0-24 h. Aucun effet sur le développement n’a été observé à 3,4 fois l’exposition humaine obtenue avec la dose recommandée chez l’humain. Des résultats similaires n’ont pas été observés chez les lapins.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Comprimé nu
Sulfate de calcium (E516)
Cellulose microcristalline (E460)
Silice colloïdale anhydre
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Alcool polyvinylique (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
24 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Plaquette : ne pas conserver à plus de 30 °C. Conserver dans l’emballage d’origine, afin de la protéger de l’humidité.
Flacon : ne pas conserver à plus de 30 °C. Garder le flacon soigneusement fermé avec le dessiccant, afin de le protéger de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette (OPA/aluminium/PVC-aluminium) de 60 comprimés.
Plaquette (OPA/aluminium/PVC-aluminium) de 60 x 1 comprimés.
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) blanc avec bouchon vissé opaque en polypropylène (PP) et un sachet de dessiccant de 60 comprimés ou de 180 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
VIATRIS SANTE
1 RUE DE TURIN
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 303 221 1 6 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/ Aluminium/PVC-Aluminium).
· 34009 303 221 2 3 : 60 x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/ Aluminium/PVC-Aluminium).
· 34009 303 221 4 7 : 60 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 551 092 8 0 : 180 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Renouvellement non restreint.