RAPIBLOC 20 mg/2 ml, solution à diluer injectable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RAPIBLOC 20 mg/2 mL, solution à diluer injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution concentrée contient 10 mg de chlorhydrate de landiolol correspondant à 9,35 mg de landiolol.

Chaque ampoule de 2 mL de solution à diluer injectable contient 20 mg de chlorhydrate de landiolol correspondant à 18,7 mg de landiolol.

Après dilution (voir rubrique 6.6), la concentration de la solution est de 2 mg/mL de chlorhydrate de landiolol.

Excipients à effet notoire :

RAPIBLOC 20 mg/2 mL,solution à diluer injectable contient 672 mg d’éthanol (96 %) par dose maximale administrée en une seule fois (calculée pour un patient pesant 70 kg). Voir rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer injectable.

Solution limpide incolore à légèrement jaunâtre, dépourvue de particules visibles.

RAPIBLOC 20 mg/2 mL, solution à diluer injectable présente un pH de 6,9 et une osmolalité de 8,13 Osm/L.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le landiolol est indiqué chez les adultes pour le traitement des :

· Tachycardies supraventriculaires, en période péri et post-opératoire chez des patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire afin d’obtenir un contrôle rapide de la fréquence ventriculaire, ou dans toute autre situation pour laquelle un contrôle à court terme de la fréquence ventriculaire par un produit de courte durée d'action est nécessaire.

· Tachycardies sinusales non compensatoires, si le médecin considère que l'accélération du rythme cardiaque doit être traitée.

Le landiolol n'est pas indiqué pour une utilisation chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le landiolol doit être utilisé par voie intraveineuse dans un environnement permettant une surveillance hémodynamique. L’administration de landiolol doit être mise en œuvre uniquement par des professionnels de santé qualifiés. La posologie du landiolol doit être ajustée de façon individuelle.

Administrer un bolus intraveineux de 0,1 à 0,3 mg/kg. Il est conseillé de commencer par un bolus de 0,1 à 0,2 mg/kg. L’effet bradycardisant peut durer entre 5 et 20 minutes. Dans le cas où l’efficacité serait insuffisante, augmenter la dose à 0,2 ou 0,3 mg/kg.

L’administration par bolus peut être répétée si nécessaire jusqu’à une dose maximale journalière de 100 mg par jour pour un même patient. Cette dose peut être répartie en 5 à 15 doses par jour (5 fois 20 mg par dose par patient correspondant à 5 fois 0,3 mg/kg à 15 fois 7 mg par dose par patient correspondant à 15 fois 0,1 mg/kg).

Pour des durées d’administration plus longues, il est préférable d’utiliser une solution pour perfusion de landiolol préparée à partir de RAPIBLOC 300 mg, poudre pour solution pour perfusion.

En cas de survenue d’un effet indésirable (voir rubrique 4.8), la posologie de RAPIBLOC 20 mg/2 mL, solution à diluer injectable doit être réduite ou son administration interrompue, et une prise en charge médicale adaptée devra être mise en place si nécessaire. Chez les patients ayant une pression artérielle systolique basse, une attention particulière sera portée pendant l’ajustement de la posologie et pendant la perfusion d’entretien.

Populations particulières

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Les données disponibles concernant le traitement des insuffisants hépatiques sont limitées (voir rubrique 5.2). Il est recommandé pour les patients insuffisants hépatiques, quel que soit le degré d’insuffisance, de procéder avec précaution à une titration en commençant par la dose la plus faible.

RAPIBLOC 20 mg/2 mL, solution à diluer injectable contient de l’alcool (voir rubriques 2 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du landiolol chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. RAPIBLOC 20 mg/2 mL, solution à diluer injectable contient de l’éthanol. Par conséquent, il n’est pas recommandé pour une utilisation dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.4). Une autre forme pharmaceutique (RAPIBLOC 300 mg, poudre pour solution pour perfusion) peut être plus appropriée pour cette population. Les données actuellement disponibles pour cette formulation sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

RAPIBLOC solution à diluer en ampoule est destiné à un usage unique. Ce médicament doit être dilué avant d’être administré (voir les instructions à la rubrique 6.6).

Le landiolol ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, excepté ceux listés en rubrique 6.6.

Le landiolol doit être administré par voie intraveineuse. Les injections par voie sous-cutanée ou intra-artérielle doivent être évitées. Pour éviter tout risque de toxicité locale, le landiolol doit être injecté directement dans une grosse veine centrale ou dans une veine périphérique grâce à une aiguille de diamètre suffisamment élevé ou grâce à un cathéter intraveineux. Le landiolol ne doit pas être administré en utilisant la même ligne intraveineuse déjà utilisée pour d’autres médicaments (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute)

· Maladie du sinus

· Troubles graves de la conduction auriculo-ventriculaire (sans stimulateur cardiaque), blocs auriculo-ventriculaires du second et troisième degré

· Choc cardiogénique

· Hypotension sévère

· Insuffisance cardiaque décompensée

· Hypertension pulmonaire

· Phéochromocytome non traité

· Crise d’asthme aigu

· Acidose métabolique sévère et non corrigeable

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

RAPIBLOC 20 mg/2 mL, solution à diluer injectable doit être dilué avant d’être administré (voir rubrique 6).

L’effet indésirable le plus fréquemment observé est l’hypotension qui est rapidement réversible par une réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement.

Surveillance

RAPIBLOC 20 mg/2 mL, solution à diluer injectable est une solution concentrée hyperosmolaire. En raison du risque de thrombophlébite, le site d’injection doit être surveillé. Toute extravasation doit être évitée et nécessite d’être traitée de façon appropriée en cas de survenue. En cas d’injection accidentelle extravasculaire, la nouvelle injection doit être réalisée au niveau d’un autre site.

Une surveillance constante de la pression artérielle et de l’ECG est recommandée chez tous les patients traités par landiolol.

Syndrome de pré-excitation

Les bêta-bloquants doivent être évités chez les patients atteints de syndromes de préexcitation concomitants à la fibrillation atriale. Chez ces patients, les bêta-bloquants peuvent augmenter la conduction par une voie accessoire et précipiter ainsi la survenue d’une fibrillation ventriculaire.

Bloc cardiaque du premier degré

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction atrio-ventriculaire, les bêta-bloquants doivent uniquement être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc cardiaque du premier degré (voir aussi rubrique 4.3).

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d’angor chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal (angor de poitrine) en raison de la vasoconstriction de l’artère coronaire provoquée par les récepteurs alpha non inhibés. Les bêta-bloquants non-sélectifs ne doivent pas être utilisés chez ces patients et les bêta-bloquants bêta1-sélectifs peuvent l’être mais seulement avec la plus grande précaution.

En cas d’insuffisance cardiaque congestive, les bêta-bloquants risquent de réduire davantage la contractilité myocardique et d’aggraver le degré de sévérité de l’insuffisance cardiaque. Au premier signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, il convient d’interrompre le traitement par landiolol et une prise en charge appropriée des patients doit être mise en place.

Insuffisance cardiaque et instabilité hémodynamique

Le landiolol doit être utilisé avec prudence pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients souffrant d’arythmies supraventriculaires en cas d’instabilité hémodynamique ou d’administration concomitante d’autres médicaments réduisant toutes les fonctions suivantes ou certaines d’entre elles : résistance périphérique, remplissage myocardique, contractilité myocardique ou propagation de l’impulsion électrique dans le myocarde.

Administration concomitante

L’administration concomitante de landiolol et de vérapamil ou de diltiazem n’est pas recommandée chez les patients présentant des anomalies de la conduction atrio-ventriculaire (voir également la rubrique 4.5).

Patients diabétiques

Le landiolol doit être utilisé avec prudence chez les patients diabétiques ou en cas d’hypoglycémie. L’hypoglycémie est plus sévère avec les bêta-bloquants moins cardiosélectifs.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie. Les vertiges et la transpiration peuvent toutefois ne pas être affectés.

Insuffisance rénale

Le principal métabolite du landiolol (M1) est excrété par les reins et peut donc potentiellement s’accumuler chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Bien que le métabolite du landiolol (M1) ne possède pas d’activité bêta-bloquante, même à des doses 200 fois supérieures à celle de la molécule mère, le landiolol doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants rénaux.

Les résultats d’une étude clinique indiquent qu’aucune précaution particulière n’est requise lors de l’administration de landiolol à des patients sous épuration extra-rénale.

Phéochromocytome

Le landiolol doit être utilisé avec prudence et uniquement après un pré-traitement à l'aide d'alpha-bloquants chez des patients atteints de phéochromocytome (voir rubrique 4.3).

Maladie bronchospastique

Les patients atteints d’une maladie bronchospastique ne doivent généralement pas recevoir de bêta-bloquants. En raison de sa sélectivité bêta-1 relativement élevée et de la possibilité d’adaptation de la posologie, le landiolol pourra être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies bronchospastiques. La dose de landiolol doit être ajustée avec précaution de manière à obtenir l’effet recherché à la dose la plus basse possible. En présence d’un bronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un agoniste bêta-2 doit être administré si nécessaire. Chez un patient déjà traité par un bêta-2 agoniste, il peut être nécessaire d'en revoir la dose.

Troubles circulatoires périphériques

Chez les patients atteints de troubles circulatoires périphériques (syndrome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), les bêta-bloquants doivent être utilisés avec une grande prudence car ils peuvent aggraver ces troubles.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Il est possible que des patients sous bêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituelles d'adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voir rubrique 4.5).

RAPIBLOC 20 mg/2 mL solution à diluer injectable contient 672 mg d’éthanol (96 %) par dose unique maximale (calculée pour un patient de 70 kg), ce qui équivaut à moins de 17 mL de bière ou 7 mL de vin par dose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium et moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par ampoule, c.-à-.d. qu’il est essentiellement « sans sodium » et « sans potassium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Inhibiteurs calciques

Les inhibiteurs calciques tels que les dérivés de la dihydropyridine (p. ex. nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez le patient insuffisant cardiaque, un traitement concomitant par bêta-bloquant oral peut induire une défaillance cardiaque. Une titration du landiolol conduite avec prudence et une surveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.

Anti-arythmiques

L’administration du landiolol doit être titrée avec prudence dès qu’il est associé à un traitement concomitant par le vérapamil, le diltiazem, les antiarythmiques de classe I, l’amiodarone ou les digitaliques, puisque l’association de ces agents peut provoquer une dépression excessive de la fonction cardiaque et/ou des anomalies de la conduction atrio-ventriculaire.

Le landiolol ne doit pas être utilisé en association avec le vérapamil ou le diltiazem chez les patients atteints de troubles de la conduction atrio-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

Anti-diabétiques

L’utilisation du landiolol en association avec l’insuline ou un traitement antidiabétique oral peut potentialiser l’effet hypoglycémiant de ces derniers. Une attention particulière devra être accordée au suivi de la glycémie dès que ces produits seront utilisés de façon concomitante, car les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d'une hypoglycémie tels qu'une tachycardie.

Médicaments utilisés pendant l’anesthésie

L’utilisation des bêta-bloquants pendant la phase d’induction de la narcose, l’intubation ou la phase de réversion de la narcose réduit le risque d’arythmie.

Dans les situations où le patient peut présenter un risque d’hypovolémie ou si une thérapie antihypertensive (y compris d’autres agents bêta-bloquants) est administrée en association avec le landiolol, la tachycardie réflexe peut être atténuée et le risque d’hypotension majoré.

Les effets hypotenseurs des agents anesthésiques inhalés peuvent être augmentés en présence du landiolol. Le dosage de chaque agent peut être adapté si besoin pour maintenir la cible hémodynamique souhaitée.

L’administration de landiolol doit se faire par titration avec prudence quand il est associé à des agents anesthésiques bradycardisant, des substrats de l’estérase (ex. chlorure de suxaméthonium) ou des inhibiteurs de cholinestérase (ex. néostigmine) puisque leur co-administration peut intensifier l’effet bradycardisant ou prolonger la durée d’action du landiolol.

Une étude in-vitro utilisant du plasma humain a montré que le suxaméthonium pouvait augmenter la concentration maximale sanguine en chlorhydrate de landiolol d’environ 20 %. Une inhibition compétitive peut aussi prolonger la durée du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS peuvent diminuer l’effet hypotenseur des bêta-bloquants.

Une attention particulière devra être apportée lors de l’association de la floctafénine avec les bêta-bloquants.

Médicaments ayant des effets antihypertenseurs (y compris les antidépresseurs, les antipsychotiques, etc.)

L’administration concomitante de landiolol avec les antidépresseurs tricycliques, les barbituriques, les phénothiazines ou les antihypertenseurs peut augmenter leur effet hypotenseur. L’administration du landiolol doit être adaptée avec précaution pour éviter la survenue d’hypotensions brutales. Une attention particulière s’impose lors de l’utilisation d’amisulpride.

L’association du landiolol avec des agents ganglioplégiques peut augmenter l’effet hypotenseur.

Médicaments sympathomimétiques

Les effets du landiolol peuvent être atténués par l’administration concomitante de médicaments sympathomimétiques qui ont une activité agoniste bêta-adrénergique. La dose de l’un ou l’autre des agents peut nécessiter un ajustement en fonction de la réponse du patient, ou bien l’utilisation d’un agent thérapeutique alternatif pourra être envisagée.

Médicaments dépléteurs de catécholamine

Les médicaments dépléteurs de catécholamine ou les agents sympatholytiques (ex. réserpine, clonidine, dexmédétomidine) peuvent avoir un effet additif quand ils sont associés au landiolol. Les patients qui reçoivent ces traitements de façon concomitante doivent faire l’objet d’une surveillance accrue pour rechercher l’apparition d’hypotension ou de bradycardie.

L’utilisation concomitante de clonidine et de bêta-bloquants peut augmenter le risque de rebond hypertensif. Bien qu’aucun effet rebond hypertensif n’ait été observé après l’administration de landiolol pendant 24 heures, un tel effet ne peut être exclu si le landiolol est utilisé en association avec la clonidine.

Héparine

Lorsque l’héparine a été administrée par voie intraveineuse pendant la perfusion de landiolol chez des patients de chirurgie cardiovasculaire, il a été observé une diminution de 50 % des concentrations plasmatiques de landiolol, associée à une diminution de la pression artérielle induite par l’héparine et à une augmentation du temps de circulation du landiolol. Les valeurs de la fréquence cardiaque sont restées inchangées dans cette situation.

Interactions avec d'autres médicaments

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Il est possible que des patients sous bêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituelles d'adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, mais les injections intraveineuses de glucagon sont généralement efficaces (voir aussi rubrique 4.4).

L’interaction potentielle des métabolites M1 et M2 du landiolol résultant d’une utilisation concomitante avec d’autres médicaments n’est pas connue. Les effets pharmacologiques des métabolites sont considérés comme non cliniquement pertinents (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

II existe des données limitées sur l'utilisation de RAPIBLOC 20 mg/2 mL, solution à diluer injectable chez la femme enceinte.

Dans la seule étude clinique contrôlée contre placebo conduite chez 32 patientes devant accoucher par césarienne, l’administration de 200 microgrammes/kg de landiolol au moment de l’induction de l’anesthésie a atténué la réponse hémodynamique provoquée par l’intubation trachéale. Aucun événement indésirable n’a été rapporté. Aucune différence n’a été observée dans les scores d’Apgar fœtaux à 1 minute et à 5 minutes entre les patientes traitées par landiolol et les patientes non traitées. En raison de sa sélectivité bêta-1 élevée, le landiolol n’a pas eu d’effet sur les contractions utérines. Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets pertinents sur le plan clinique (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser le landiolol pendant la grossesse.

Compte tenu des propriétés pharmacologiques des bêta-bloquants, en cas de prise en fin de grossesse, des effets indésirables peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né (plus particulièrement une hypoglycémie, une hypotension et une bradycardie).

Si le traitement par landiolol est jugé nécessaire, il convient de surveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance du fœtus. Le nouveau-né devra faire l’objet d’une surveillance accrue.

RAPIBLOC 20 mg/2 mL solution à diluer injectable contient de l’alcool (voir rubriques 2 et 4.4).

Allaitement

L’excrétion du landiolol ou de l’un de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré ’une excrétion du landiolol dans le lait. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. . La décision de suspendre l’allaitement ou d’arrêter/suspendre le traitement par landiolol devra se faire en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pour l’enfant par rapport aux bénéfices du traitement pour la mère.

RAPIBLOC 20 mg/2 mL, solution à diluer injectable contient de l’alcool (voir rubriques 2 et 4.4).

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal avec le landiolol n’ont montré aucun effet modifiant la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés durant les essais cliniques (2 382 patients) et pendant les études post-commercialisation ou les cohortes sur l’utilisation et l’efficacité du traitement par landiolol (1 257 patients) ont été l’hypotension et la bradycardie (≥ 1 à < 10 %).

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence ; très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

b. Tableau résumé des effets indésirables

Infections et infestations

Peu fréquent : Pneumonie*

Rare : Médiastinite*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Thrombopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : Hyponatrémie*

Rare : Hyperglycémie

Affections du système nerveux

Peu fréquent : Ischémie cérébrale*, céphalée

Rare : Infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, convulsion

Affections cardiaques

Fréquent : Bradycardie

Peu fréquent : Fibrillation atriale, arrêt cardiaque*, arrêt sinusal, tachycardie*

Rare : Infarctus du myocarde*, tachycardie ventriculaire*, syndrome de bas débit cardiaque*, bloc atrioventriculaire*, bloc de branche droit*, extrasystoles supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires.

Affections vasculaires

Fréquent : Hypotension

Peu fréquent : Hypertension*

Rare : Choc*, bouffée de chaleur*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Œdème pulmonaire

Rare : Asthme*, détresse respiratoire*, trouble respiratoire*, bronchospasme, dyspnée*, hypoxie*

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : Vomissement, nausée

Rare : Gêne abdominale, écoulement buccal, mauvaise haleine

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Trouble hépatique*, hyperbilirubinémie*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : Erythème, sueur froide*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : Contractures musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : Insuffisance rénale*, insuffisance rénale aigüe, oligurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare : Fièvre*, frissons*, gêne thoracique*, douleur au site d’administration

Fréquence indéterminée : Douleur au site d’application, réaction au site d’injection, sensation de pression

Investigations

Fréquent : Pression artérielle diminuée

Peu fréquent: Alanine aminotransférase (ALT/GPT) anormale*, aspartate aminotransférase (AST/GOT) anormale*, aminotransférase augmentée, numération des globules rouges anormale*, hémoglobine anormale,* hématocrite anormal*, numération plaquettaire anormale, lactate déshydrogénase sanguine anormale, urée sanguine anormale*, créatinine sanguine augmentée*, créatine phosphokinase sanguine anormale*, protides totaux anormaux*, albumine sanguine anormale*, potassium sanguin anormal*, cholestérol sanguin anormal*, numération des globules blancs anormale*.

Rare : Segment ST sous-décalé à l’électrocardiogramme, onde T inversée à l’électrocardiogramme*, complexe QRS prolongé à l’électrocardiogramme, pression artérielle pulmonaire augmentée*, pO2 diminuée*, urée urinaire augmentée*, numération des neutrophiles anormale, phosphatase alcaline sanguine anormale*, phosphatase alcaline leucocytaire anormale, acides gras libres anormaux, chlorure sanguin anormal, glucose urinaire*, triglycérides sanguins anormaux*, protéines urinaires présentes*.

* La fréquence est basée sur une analyse groupée de 42 études (c’est-à-dire des études contrôlées contre placebo, traitement actif ou absence de traitement, ainsi que des études non contrôlées), dans lesquelles 2 264 patients ont été traités par le landiolol.

c. Description des effets indésirables importants

Dans les études post-commercialisation ou les cohortes sur l’utilisation et l’efficacité du traitement par landiolol, la fréquence des effets indésirables rapportée pour l’hypotension et la bradycardie a été de 0.8 % et 0.7 % respectivement (sur un total de 1 257 patients). Tous les cas d’hypotension et de bradycardie consécutifs au traitement par landiolol dans les études décrites ont été résolues ou se sont améliorées, sans qu’il soit nécessaire d’entreprendre aucune action ou après quelques minutes suivant l’arrêt du landiolol et/ou des traitements associés.

Evénements indésirables graves rapportés sur la base des études cliniques et des cohortes post-commercialisation : un choc dû à une hypotension excessive a été rapporté dans une étude clinique en periopératoire, chez un patient souffrant de saignements importants (l’évènement a été résolu 10 minutes après l’arrêt du landiolol, de la prostaglandine et de l’isoflurane). Un arrêt cardiaque, un bloc atrioventriculaire complet, un arrêt sinusal et une bradycardie sévère ont été rapportés dans les études cliniques et les cohortes de surveillance post-commercialisation pour le landiolol et étaient principalement retrouvés chez les patients âgés ou chez les patients souffrant de complications telles que l’hypotension ou des maladies cardiaques.

Les mesures à prendre au cas où ces effets indésirables surviendraient sont décrites dans la rubrique 4.2.

d. Autres populations particulières

Dans l’étude LANDI-SEP conduite chez des patients septiques, les événements indésirables liés au landiolol comprenaient : hypotension (5 événements chez 98 patients [5,1 %]), bradycardie (3 événements chez 98 patients [2 %]) ou fréquence cardiaque diminuée (1 événement chez 98 patients [1 %]), dysfonction cardiaque (1 événement chez 98 patients [1 %]), syndrome de bas débit cardiaque (1 événement chez 98 patients [1 %]), enzymes hépatiques augmentées (1 événement chez 98 patients [1 %]), taux sanguin d’acide lactique augmenté (1 événement chez 98 patients [1 %]) et polyurie (1 événement chez 98 patients [1 %]).

Les données de sécurité concernant l’utilisation de landiolol chez le sujet âgé sont limitées. Certaines limites sont à considérer concernant le profil de sécurité du landiolol, puisque les effets indésirables peuvent également résulter de l’utilisation concomitante de certaines co-médications ou de l’anesthésie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le systèmenational de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans le cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir : hypotension sévère, bradycardie sévère, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, bronchospasme, insuffisance respiratoire, perte de conscience jusqu’à coma, convulsions, nausées, vomissements, hypoglycémie, hyperkaliémie.

En cas de surdosage, l’administration de landiolol doit être interrompue immédiatement.

Le délai nécessaire pour que les symptômes disparaissent après un surdosage dépend de la dose de landiolol administrée. Bien que les effets bradycardisants du landiolol diminuent rapidement après la fin de l’administration, ce délai peut atteindre plus de 30 minutes comme cela a été observé après arrêt à des niveaux de dose thérapeutique. En fonction des effets cliniques observés, les mesures générales suivantes peuvent être envisagées :

· Bradycardie : administrer de l’atropine ou un autre médicament anticholinergique par voie intraveineuse ainsi qu’un bêta-1-stimulant (type dobutamine etc ). Si la bradycardie n’est pas corrigée de façon suffisante, la mise en place d’un pacemaker peut s’avérer nécessaire.

· Bronchospasme : des bêta-2-sympathomimétiques doivent être administrés par voie pulmonaire (nébulisat). Si ce traitement s’avère insuffisant, des bêta-2-sympathomimétiques ou de l’aminophylline par voie intraveineuse seront à envisager.

· Hypotension symptomatique : administrer des fluides et/ou des vasopresseurs par voie parentérale.

· Dépression cardiovasculaire ou choc cardiaque : des diurétiques (en cas d’œdème du poumon) ou des sympathomimétiques pourront être administrés. La dose de sympathomimétique (en fonction des symptômes ex. dobutamine, dopamine, noradrénaline, adrénaline, etc ) dépend de l’effet thérapeutique. Si des traitements complémentaires sont nécessaires, les médicaments suivants peuvent être administrés par voie parentérale : atropine, agents inotropes, ions calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Bêta-bloquants sélectifs, code ATC : C07AB14.

Mécanisme d’action/Effets pharmacodynamiques

Le landiolol est un antagoniste des récepteurs beta-1-adrénergiques sélectif (sa sélectivité pour le blocage des récepteurs bêta-1 est 255 fois plus élevée que pour le blocage des récepteurs bêta-2) qui inhibe les effets chronotropes positifs exercés par les catécholamines telles que l’adrénaline et la noradrénaline sur le cœur, sur lequel les récepteurs bêta-1 sont principalement localisés. Le landiolol, comme les autres bêta-bloquants, réduit le tonus sympathique, induisant une réduction de la fréquence cardiaque, diminuant l’activité spontanée des foyers électriques ectopiques, un ralentissement de la conduction et une augmentation de la période réfractaire du nœud auriculo-ventriculaire. Le landiolol ne possède aucun effet stabilisant de membrane et aucune activité sympathomimétique intrinsèque in vitro. Lors d’études pré-cliniques et cliniques, le landiolol a contrôlé les tachycardies avec un court délai d’action et un arrêt rapide, grâce à son profil ultra-rapide, et a par ailleurs démontré des propriétés anti-ischémiques et cardio-protectrices.

Efficacité clinique

Sur la base des données issues de 21 études cliniques publiées, 1 369 patients souffrant de tachyarythmies supraventriculaires (TSV) péri-opératoires ou paroxystiques ont été traités avec landiolol. Le critère utilisé pour caractériser l’efficacité du traitement des tachycardies sinusales ou des TSV a été la réduction de la fréquence cardiaque et/ou la conversion en rythme sinusal. Le landiolol a été utilisé chez 3 039 patients pour prévenir la survenue de fibrillation atriale périopératoire et pour le traitement ou la prévention d’effets hémodynamiques indésirables et d’autres réponses à des stimuli spécifiques résultant de procédures invasives. Le contrôle de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ont été les critères de jugement principaux dans ces études. Une diminution significative de la fréquence cardiaque et une prévention d’élévation de la fréquence cardiaque a été observée chez les patients traités par le landiolol.

Population pédiatrique

L’utilisation de RAPIBLOC 20 mg/2 mL, solution à diluer injectable n’est pas recommandée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).

Les données disponibles sur le traitement des tachyarythmies supraventriculaires chez l’enfant sont limitées et basées sur la littérature publiée. Une perfusion continue de landiolol dosée à 4 microgrammes/kg/minute a diminué la fréquence cardiaque et permis un retour à un rythme sinusal chez un enfant âgé de 3 mois et souffrant de tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE). Quatre patients âgés entre 14 jours et 2 ans qui ont développé une tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE) ont été traités avec landiolol. L’administration de landiolol à un dosage allant de 1,0 à 10,0 microgrammes/kg/minute a permis de contrôler avec succès la fréquence cardiaque chez tous les patients. Aucun effet secondaire tel que bradycardie, hypotension ou hypoglycémie n’a été rencontré.

Dans une analyse rétrospective, 12 patients âgés entre 4 jours et 5 ans, diagnostiqués pour une tachyarythmie post-opératoire ont été traités avec le landiolol (la dose moyenne était de 6,8 ± 0,9 microgrammes/kg/minute) pour ralentir la fréquence cardiaque et convertir en rythme sinusal. Les tachyarythmies ont été converties en rythme sinusal dans 70,0 % des cas et le temps moyen nécessaire pour accomplir cette réduction du rythme cardiaque a été de 2,3 ± 0,5 heures. Une bradycardie a été observée chez un patient traité par landiolol à la dose de 10 microgrammes/kg/minute.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La concentration plasmatique moyenne de landiolol au pic a été de 316 ng/mL, 847 ng/mL et 1 269 ng/mL, respectivement, après l’administration d’un bolus unique de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg ou 0,3 mg/kg durant 15, 30 et 45 secondes chez les volontaires sains. En raison des caractéristiques moléculaires du landiolol (faible poids moléculaire d’approximativement 0,5 kDa et faible capacité à se lier aux protéines), aucune réabsorption significative par transport actif via les transporteurs rénaux OAT1, OAT3 ou OCT2 n’est à prévoir.

Distribution

Le volume de distribution du landiolol est de 0,3 L/kg à 0,4 L/kg après une administration d’un bolus unique de 100 à 300 microgrammes/kg ou au plateau d’équilibre après une perfusion de landiolol de 20 à 80 microgrammes/kg/min. La liaison du landiolol aux protéines est faible (< 10 %) et dose dépendante.

Biotransformation

Le landiolol est métabolisé via une hydrolyse de son radical ester. Les données in-vitro et in-vivo suggèrent que le landiolol est principalement métabolisé dans le plasma par les pseudocholinestérases et les carboxylestérases. L’hydrolyse libère un radical ketal (composé alcool) qui est dégradé ensuite en glycérol et acétone, et un composé carboxylique (métabolite M1), qui subit ensuite une bêta-oxydation pour former le métabolite M2 (un substitut d’acide benzoïque).

L’activité bloquante bêta-adrénergique des métabolites du landiolol M1 et M2 est 1/200 ou moins que la molécule mère, indiquant un effet pharmacodynamique négligeable en tenant compte des valeurs maximales recommandées pour la dose de landiolol et la durée de perfusion.

Ni le landiolol ni ses métabolites M1 et M2 n’ont montré d’effets inhibiteurs sur l’activité métabolique des différentes espèces de cytochrome P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4) in vitro. Le contenu du cytochrome P450 n’a pas été affecté chez le rat après une administration répétée de landiolol par voie intraveineuse. Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du landiolol ou de ses métabolites sur l’induction du cytochrome CYP P450 ou sur l’inhibition temps-dépendante.

Élimination

Chez l’homme, la voie d’élimination principale du landiolol est urinaire. Après une administration intraveineuse, environ 75 % de la dose administrée (54,4 % pour le métabolite M1 et 11.5 % pour le métabolite M2) sont excrétés après 4 heures. La voie principale d’excrétion /élimination du landiolol est urinaire avec un taux de sécrétion urinaire pour le landiolol et ses principaux métabolites M1 et M2 > 99 % en 24 heures. La clairance totale du landiolol est de 66,1 mL/kg/min, 57.3 mL/kg/min, et 54,1 mL/kg/min après l’administration par bolus d’une dose unique de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg ou 0,3 mg/kg chez les volontaires sains. La demi-vie d’élimination du landiolol a été de 3,2 à 3,63 minutes après l’administration d’une dose unique par bolus de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg ou 0,3 mg/kg.

Linéarité/non-linéarité

Le landiolol a montré une relation pharmacocinétique – pharmacodynamique (concentration-effet) linéaire tout au long de la gamme de doses recommandées.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

L’impact de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du landiolol a été étudié chez six patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée (5 patients de classification de Child-Pugh A, un de classification de Child-Pugh B, avec un taux plasmatique de cholinestérase diminué de 62 %) et six volontaires sains. Les patients insuffisants hépatiques ont montré une réduction du volume de distribution du landiolol et une augmentation des taux plasmatiques de landiolol de 40 %. La demi-vie et l’élimination du landiolol ne sont pas différentes de celles de l’adulte sain.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée n’ont pas été évalués. Les caractéristiques pharmacocinétiques du landiolol ont été étudiées chez des patients (n = 7) présentant un choc septique sous épuration extra-rénale. La contribution de la clairance dialytique à la clairance totale du landiolol était d’environ 2 % et a été considérée comme négligeable. Pour le métabolite M1 du landiolol, la contribution de la clairance dialytique à la clairance totale était d’environ 30 %. Aucune accumulation du landiolol et de son métabolite M1 n’a été observée au cours de la période d’étude de 8 heures. Les résultats de l’étude clinique indiquent qu’aucune précaution particulière n’est requise lors de l’administration de landiolol à des patients sous épuration extra-rénale.

Population caucasienne et asiatique

Aucune différence majeure dans le profil pharmacocinétique du landiolol n’a été observée entre les populations caucasienne et asiatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique et répétée, et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Le landiolol n’a pas eu de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement à des débits de perfusion et des niveaux d’exposition pertinents sur le plan clinique. La dose maximale sans effet nocif observable (DMSENO) identifiée était de 25 mg/kg/min dans une étude embryo-fœtale chez le rat, ce qui est 100 fois plus élevé que le débit de perfusion clinique maximal.

Une excrétion du landiolol dans le lait a été observée après l’administration en bolus d’une dose de 1 mg/kg de landiolol par voie intraveineuse à des rates allaitantes, les concentrations dans le lait dépassant les concentrations plasmatiques maternelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropylbetadex, macrogol 300, éthanol 96 %, chlorure de sodium, chlorure de potassium, phosphate disodique, dihydrogénophosphate de potassium, eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Ne pas congeler.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre incolore (de type I) de 3 mL contenant 2 mL de solution à diluer injectable.

Boîte de 5 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

RAPIBLOC ne doit pas être administré sans avoir été dilué.

Pour usage unique.

Mode d’emploi

Préparer une solution à 2 mg/mL en diluant 2 mL de la solution concentrée avec 8 mL de l’une des solutions listées ci-dessous :

· Solution de chlorure de sodium à 0,9 %

· Solution de glucose 50 mg/mL (5 %)

· Solution de Ringer

· Solution de Ringer Lactate

Informations relatives au pH et à l’osmolalité de la solution de landiolol diluée prête à être administrée

RAPIBLOC 20 mg / 2 mL solution à diluer injectable

pH

Osmolalité [Osm/kg]

Solution diluée (absence de particule visible)

Solution de NaCl 9 mg/mL (0,9%)

6,3

1,896

Solution de glucose 50 mg/mL (5 %)

6,4

1,918

Solution de Ringer

6,3

1,799

Solution de Ringer Lactate

6,4

1,802

Les solutions diluées doivent être examinées afin de vérifier l’absence de particule et de coloration.

N’utilisez uniquement les solutions limpides et dépourvues de coloration.

Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMOMED PHARMA GMBH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 VIENNE

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 269 4 5 : ampoule (verre) de 2 mL ; Boîte de 5 ampoules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.