RILMENIDINE TEVA 1 mg, comprimé

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RILMENIDINE TEVA 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rilménidine (sous forme de dihydrogénophosphate de rilménidine)............................................ 1 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

La posologie recommandée est de 1 comprimé par jour, en une seule prise, le matin.

En cas de résultats insuffisants après un mois de traitement, la posologie peut être portée à 2 comprimés par jour, en 2 prises (un comprimé le matin et un comprimé le soir), au début des repas.

Population particulières

Par sa bonne acceptabilité clinique et biologique, la rilménidine peut être administrée chez l’hypertendu âgé et chez l’hypertendu diabétique.

Chez l’insuffisant rénal, si la clairance de la créatinine est supérieure à 15 ml/min, pas de modification posologique de principe.

Le traitement doit être poursuivi indéfiniment.

Population pédiatrique

En raison de l’absence de données, l’utilisation de la rilménidine chez les enfants n’est pas recommandée.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Etats dépressifs graves,

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 15 ml/min.).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Ne jamais interrompre brutalement le traitement, mais diminuer progressivement la posologie.

Précautions d'emploi

· Comme avec tous les antihypertenseurs, chez les patients présentant des antécédents vasculaires récents (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde), l'administration de rilménidine se fera sous surveillance médicale régulière.

· Compte tenu du risque de diminution de la fréquence cardiaque et de survenue de bradycardie lors d’un traitement par rilménidine, l’instauration du traitement doit être évaluée avec attention chez les patients présentant une bradycardie ou ayant des facteurs de risque de bradycardie (par exemple chez les personnes âgées, les patients ayant une maladie du sinus, un bloc auriculoventriculaire, une insuffisance cardiaque préexistante, ou tout autre état où la fréquence cardiaque est maintenue par un tonus sympathique excessif). Le suivi de la fréquence cardiaque, particulièrement dans les 4 premières semaines de traitement, est recommandé chez de tels patients.

· La prise d'alcool n’est pas recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.5).

· L’utilisation de la rilménidine en association avec les bêta-bloquants utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

· En raison d’une possibilité de survenue d’hypotension orthostatique, les patients âgés doivent être informés du risque accru de chute.

· L’utilisation de la rilménidine en association avec l’oxybate de sodium n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

+ Sodium (oxybate de)

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l’antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Une surveillance clinique est nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine) :

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants :

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide :

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Dérivés nitrés apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de la rilménidine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la rilménidine pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la rilménidine/métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de rilménidine/métabolites dans le lait.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

La rilménidine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

Fertilité

Les études de reproduction chez le rat ont montré que la rilménidine n’avait pas d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, la somnolence étant un effet indésirable fréquent, il convient d’attirer l’attention des patients sur leur aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

A la dose de 1 mg en une prise quotidienne, au cours des études contrôlées, l'incidence des effets indésirables est comparable à celle observée sous placebo.

A la dose de 2 mg par jour de rilménidine, les études contrôlées comparatives versus clonidine à la dose de 0,15 à 0,30 mg/jour ou alpha-méthyldopa à la dose de 500 à 1000 mg/jour, ont montré que l'incidence des effets indésirables était significativement inférieure à celle observée sous clonidine ou alpha-méthyldopa.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables ou événements suivants ont été rapportés et listés selon les fréquences suivantes : très fréquent : (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 0000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effet indésirable

Affections psychiatriques

Fréquent

Anxiété

Dépression

Insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent

Somnolence

Céphalées

Vertiges

Affections cardiaques

Fréquent

Palpitations

Fréquence indéterminée

Bradycardie

Affections vasculaires

Fréquent

Extrémités froides

Peu fréquent

Bouffées de chaleur

Hypotension orthostatique

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Gastralgies

Bouche sèche

Diarrhée

Constipation

Peu fréquent

Nausées

Affections de la peau et du tissue sous-cutané

Fréquent

Prurit

Rash

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Spasmes musculaires

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Dysfonction sexuelle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Asthénie

Fatigue

Oedème

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les données relatives à l’absorption massive de rilménidine sont très imitées. Les symptômes prévisibles dans une telle éventualité seraient une hypotension marquée et des troubles de la vigilance.

Traitement

Le traitement du surdosage doit être symptomatique. En cas d’hypotension marquée, le traitement, en complément du lavage gastrique, peut comprendre des sympathomimétiques. La rilménidine est faiblement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihypertenseurs, Antihypertenseurs d’action centrale, Agonistes des récepteurs à l’imidazoline, code ATC : C02AC06.

Mécanisme d’action

La rilménidine, oxazoline à propriétés antihypertensives, agit à la fois sur les structures vasomotrices bulbaires et en périphérie. La rilménidine possède une sélectivité plus grande pour les récepteurs aux « imidazolines » que pour les alpha-2 adrénorécepteurs cérébraux, ce qui le différencie des alpha-2 agonistes de référence.

La rilménidine exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant chez le rat génétiquement hypertendu. Ses effets ne sont pas associés aux effets neuropharmacologiques centraux habituellement observés avec les alpha-2 agonistes qu'à des doses supérieures à la dose antihypertensive chez l'animal. L'effet sédatif central, notamment, semble moins marqué.

Effets pharmacodynamiques

Cette dissociation entre l'activité antihypertensive et les effets neuropharmacologiques est confirmée chez l'Homme.

La rilménidine exerce une activité antihypertensive dose-dépendante sur la pression artérielle systolique et diastolique en position couchée et debout. Aux doses thérapeutiques (1 mg par jour en une seule prise ou 2 mg par jour en prises séparées), les études en double aveugle contre placebo et produit de référence ont démontré l'efficacité antihypertensive de la rilménidine dans l'hypertension artérielle légère à modérée.

Cette efficacité se maintient au cours du nycthémère et à l'effort. Ces résultats sont confirmés à long terme sans développement d’une tolérance.

A la dose de 1 mg par jour, les études en double aveugle contre placebo ont montré que la rilménidine ne modifie pas les tests de vigilance ; l'incidence des effets secondaires (somnolence, sécheresse de bouche, constipation) ne diffère pas de celle du placebo.

A la dose de 2 mg par jour, les études en double aveugle contre alpha-2 agoniste de référence administré à dose équihypotensive ont montré que l'incidence de ces effets secondaires est significativement inférieure en intensité et en fréquence sous rilménidine.

La rilménidine aux doses thérapeutiques, respecte la fonction cardiaque, n'entraîne pas de rétention hydrosodée et ne perturbe pas l'équilibre métabolique :

· La rilménidine garde une activité antihypertensive significative 24 heures après la prise, avec baisse des résistances périphériques totales, sans variation du débit cardiaque. Les indices de contractilité et l'électrophysiologie cardiaques ne sont pas modifiés.

· La rilménidine ne provoque pas d’hypotension orthostatique (en particulier chez le sujet âgé) et n’interfère pas avec l’augmentation physiologique de la fréquence cardiaque à l'effort.

· La rilménidine n'entraîne pas de variation du débit sanguin rénal, du débit de filtration glomérulaire ou de la fraction de filtration et ne modifie pas la fonction rénale.

· La rilménidine respecte la glycorégulation (y compris chez le diabétique insulinodépendant ou non), et ne modifie pas les paramètres du métabolisme lipidique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption est :

· rapide : la concentration plasmatique maximale (3,5 ng/ml) est atteinte 1,5 à 2 heures suivant l'absorption d'une dose unique de 1 mg de rilménidine ;

· complète : la biodisponibilité absolue est de 100 %, il n’y a pas d’effet de premier passage hépatique ;

· cohérente : la variation interindividuelle n’est pas marquée et la consommation concomitante d'aliments n’affecte pas la biodisponibilité. Le taux d'absorption ne varie pas aux doses thérapeutiques recommandées.

Distribution

La liaison aux protéines est inférieure à 10 %. Le volume de distribution est de 5 l/kg.

Biotransformation

La rilménidine est seulement très faiblement métabolisée. Les métabolites sont retrouvés à l'état de traces dans les urines et sont issus de l'hydrolyse ou de l’oxydation du cycle oxazoline. Ces métabolites sont dépourvus d'activité alpha-2 agoniste.

Elimination

La rilménidine est éliminée essentiellement par voie rénale : 65 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale représente les deux tiers de la clairance totale.

La demi-vie d'élimination est de 8 heures. Elle n'est affectée ni par la dose administrée, ni en administration répétée. La durée d'action pharmacologique est plus longue, l'activité antihypertensive se maintenant de façon significative 24 heures après l’administration chez l'hypertendu traité à la dose de 1 mg par jour.

En administration répétée, l'état d'équilibre est atteint dès le 3e jour ; l'étude des taux plasmatiques pendant 10 jours montre leur stabilité.

La surveillance à long terme des taux plasmatiques chez le patient hypertendu (traitement pendant 2 ans) a établi que les taux plasmatiques de rilménidine restent stables.

Sujets âgés :

Les études de pharmacocinétique chez les patients âgés (de plus de 70 ans) ont démontré une demi-vie d'élimination de 12 heures.

Insuffisance hépatique :

La demi-vie d'élimination est de 11 heures.

Insuffisance rénale :

En raison de l’élimination essentiellement rénale du médicament, une réduction du taux d’élimination est observée, proportionnelle à la sévérité de l'insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min), la demi-vie d'élimination est d'environ 35 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études portant sur la toxicité aiguë , la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité/mutagénicité, la cancérogénèse, et des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Des effets indésirables sur le développement péri et post-natal (diminution du poids corporel du nouveau-né) ont uniquement été observés à des doses toxiques pour la mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone type B, acide stéarique micronisé, talc micronisé, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 60, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquette (Aluminium/Aluminium : feuille d’aluminium formable à froid/feuille d’aluminium pelliculée avec une laque scellable à chaud).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 587 2 4 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 381 588 9 2 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 381 589 5 3 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 381 590 3 5 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 381 592 6 4 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.