TOTYLEM est utilisé pour la prophylaxie et le traitement de la carence en fer avec besoin accru d'acide folique pendant la grossesse, après l'accouchement et pendant l'allaitement.
Informations techniques destinées aux professionnels de santé. Le RCP est le document officiel approuvé par l'ANSM/EMA. Il ne remplace pas la notice ni l'avis du médecin.
TOTYLEM 60 mg/0,4 mg, comprimé pelliculé
Fer (sous forme de gluconate ferreux hydraté)................................................................... 60,000 mg
Acide folique (sous forme d’acide folique hydraté).............................................................. 0,400 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 158 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé rond, rose nacré, de 12 mm de diamètre et 7 mm d'épaisseur.
Prophylaxie et traitement de la carence martiale avec besoin accru en acide folique pendant la grossesse, le post-partum et l'allaitement.
1 comprimé par jour (60 mg de fer et 0,4 mg d'acide folique).
En cas de traitement prophylactique, les femmes enceintes doivent être traitées pendant 6 mois, ou, si 6 mois de traitement ne peuvent être atteints pendant la grossesse, poursuivre la prophylaxie pendant la période post-partum (6 à 12 semaines après la naissance de l’enfant).
En cas de carence en fer, la durée d'utilisation doit être suffisamment longue pour restaurer les réserves en fer (fer sérique, récepteur sérique de la transferrine et coefficient de saturation de la transferrine).
Les taux sériques d'hémoglobine et de ferritine doivent être contrôlés 8 semaines après le début du traitement. La nécessité d'une surveillance ultérieure est laissée à l'appréciation du médecin. Chez les femmes enceintes, ces tests doivent être répétés au moins une fois au cours du deuxième trimestre.
Enfants et adolescents
Le produit n'est pas destiné à être utilisé dans la population pédiatrique car indiqué uniquement chez les femmes pendant la grossesse, le post-partum et l'allaitement.
Patients âgés
Le produit n'est pas destiné à être utilisé chez les personnes âgées car indiqué uniquement chez les femmes pendant la grossesse, le post-partum et l'allaitement.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est généralement nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). Néanmoins, en cas d'insuffisance rénale sévère, le fer doit être administré par voie intraveineuse.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est généralement nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).
Voie orale.
Les comprimés ne doivent pas être sucés, croqués ou gardés dans la bouche, mais avalés entiers avec un verre d'eau (voir rubrique 4.4). Les comprimés doivent être pris avant les repas ou pendant les repas, selon la tolérance gastro-intestinale, en tenant compte des interactions possibles avec certains aliments (voir rubrique 4.5).
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Surcharge en fer telle que l’hémosidérose ou l’hémochromatose, l’anémie normo ou hypersidérémique telle que la thalassémie, l’anémie réfractaire, l’anémie aplasique.
Anémies non ferriprives (telles que l'anémie hémolytique, l'anémie mégaloblastique par carence en vitamine B12).
Transfusions sanguines répétées ou chroniques.
La supplémentation en fer n'a aucun effet sur les concentrations sanguines en fer anormalement basses liées aux syndromes inflammatoires.
La supplémentation en fer doit, dans la mesure du possible, être associée au traitement de la cause.
Les patients atteints de maladies gastro-intestinales existantes telles que les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, les sténoses intestinales, les diverticules, les gastrites, les ulcères gastriques et intestinaux doivent être traités avec précaution par TOTYLEM.
Le métabolisme de l'acide folique et le métabolisme de la vitamine B12 sont intimement liés, de sorte qu'une carence en l'une ou l'autre des vitamines entraîne une anémie mégaloblastique et/ou des manifestations neurologiques qui se chevauchent. L'administration d'acide folique en présence d'une carence en vitamine B12 n'empêche pas l'apparition de signes cliniques et peut entraîner des rechutes neurologiques et, plus tard, hématologiques. Une carence en vitamine B12 doit donc être exclue avant un traitement par TOTYLEM.
Chez les patients présentant une carence en acide folique cliniquement avérée, une préparation contenant des quantités plus élevées d'acide folique est nécessaire.
Les patients présentant des troubles de la déglutition peuvent être à risque d'ulcération pharyngée, de lésions œsophagiennes.
L'aspiration de comprimés de fer peut provoquer une nécrose de la muqueuse bronchique pouvant entraîner une toux, une hémoptysie, une bronchosténose et/ou une infection pulmonaire (même si l'aspiration s'est produite plusieurs jours à plusieurs mois avant l'apparition de ces symptômes). Les patients qui ont des difficultés à avaler ne doivent être traités avec des comprimés de fer qu'après une évaluation soigneuse du risque individuel d'aspiration du patient. Des formulations alternatives doivent être envisagées. Les patients doivent consulter un médecin en cas de suspicion d'aspiration (voir rubrique 4.8).
En raison du risque de coloration des dents et d'ulcération de la bouche, de la gorge et de l'œsophage, les comprimés ne doivent pas être sucés, croqués ou gardés dans la bouche mais avalés entiers avec un grand verre d'eau.
Ce médicament peut modifier la couleur des selles (noires) sans conséquences cliniques.
Selon des données publiées dans la littérature, la muqueuse de l'estomac et du tractus gastro-intestinal des patients recevant des traitements à base de fer peut être pigmentée, ce qui peut interférer avec une chirurgie gastro-intestinale (voir rubrique 4.8).
Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, notamment une hépatopathie alcoolique, une stéatose hépatique non alcoolique et une hépatite virale, doivent être traités avec précaution par TOTYLEM.
Les patients insuffisants rénaux peuvent avoir une augmentation de leurs besoins en fer. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et chronique nécessitant de l'érythropoïétine doivent être traités avec prudence et le fer doit être administré par voie intraveineuse car le fer administré par voie orale est mal absorbé chez les personnes urémiques (voir rubrique 4.2).
La prise concomitante de grandes quantités de thé ou de café inhibe l'absorption du fer (voir rubrique 4.5).
Une forte consommation accidentelle peut entraîner une intoxication grave, en particulier chez les jeunes enfants (voir rubrique 4.9).
Liées aux excipients
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Effets d'autres médicaments sur TOTYLEM
Fer (sels de) (voie injectable)
Lipothymie, voire choc attribué à la libération rapide du fer de sa forme complexe et à la saturation de la sidérophiline.
Calcium
Diminution de l'absorption gastro-intestinale des sels de fer.
Les sels de fer doivent être pris entre les repas et non avec du calcium.
Cholestyramine
Diminution de l'absorption gastro-intestinale des sels de fer.
Les sels de fer doivent être pris dans les 1 à 2 heures avant ou 4 heures après l'ingestion de cholestyramine.
Antiacides (y compris sels d'aluminium, de calcium et de magnésium), inhibiteurs de la pompe à protons et adsorbants
Diminution de l'absorption gastro-intestinale des sels de fer.
L'administration de sels de fer avec des antiacides et des adsorbants doit être espacée de plus de 2 heures (si possible).
Trientine
Diminution de l'absorption gastro-intestinale des sels de fer.
L'administration des sels de fer avec la trientine doit être espacée (de plus de 2 heures si possible).
Produits alimentaires
Les acides phytiques (grains entiers), les légumes, les polyphénols (thé, café, vin rouge), le calcium (lait, produits laitiers) et certaines protéines (œufs) altèrent significativement l'absorption du fer.
L'administration de sels de fer doit être séparée de ces aliments par plus de 2 heures (si possible).
Antagonistes de l'acide folique
Les antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate ou la sulfasalazine peuvent diminuer l'effet de l'acide folique en raison de leurs propriétés antagonistes.
Chloramphénicol
L'administration simultanée de chloramphénicol et d'acide folique peut fausser la réponse hématopoïétique à l'acide folique.
5-fluorouracile et autres fluoropyrimidines orales
Les effets cytostatiques et indésirables du 5-fluorouracile et d'autres fluoropyrimidines orales peuvent être potentialisés par l'administration concomitante de fortes doses d'acide folique.
Effets de TOTYLEM sur d'autres médicaments
Bisphosphonates (voie orale)
Diminution de l'absorption gastro-intestinale des bisphosphonates.
L'administration des sels de fer doit être séparée de celle des bisphosphonates (d'au moins 30 minutes à plus de 2 heures si possible selon le bisphosphonate).
Tétracyclines (voie orale)
Diminution de l'absorption gastro-intestinale des antibiotiques cyclines (formation de complexes).
L'administration de sels de fer avec des antibiotiques cyclines doit être espacée de plus de 2 heures (si possible).
Entacapone
Diminution de l'absorption gastro-intestinale de l'entacapone et du fer en raison de la chélation du fer par l'entacapone.
L'administration de sels de fer avec l'entacapone doit être espacée de plus de 2 heures (si possible).
Fluoroquinolones, hormones thyroïdiennes, carbidopa, lévodopa, méthyldopa, pénicillamine, strontium, zinc
Diminution de l'absorption gastro-intestinale de ces substances.
L'administration de sels de fer avec ces substances doit être espacée de plus de 2 heures (si possible).
Inhibiteurs de l'intégrase du VIH
Diminution de l'absorption gastro-intestinale des inhibiteurs de l'intégrase du VIH en cas d'utilisation concomitante à jeun.
Les sels de fer doivent être pris avec les inhibiteurs de l'intégrase du VIH soit séparément (après plus de 2 heures si possible) soit avec de la nourriture.
Phénobarbital, primidone, phénytoïne, fosphénytoïne, carbamazépine, phénéturide
Les concentrations plasmatiques de ces anticonvulsivants sont diminuées par une augmentation de leur métabolisme dont le folate est l'un des cofacteurs.
Une surveillance clinique, un contrôle des concentrations plasmatiques de l'antiépileptique et une adaptation posologique, le cas échéant, sont nécessaires pendant la supplémentation en acide folique et après son arrêt.
Acide acétohydroxamique
Diminution de l'absorption digestive de ces deux médicaments par chélation du fer.
Une grande quantité de données sur les femmes enceintes (plus de 1000 grossesses) n'indiquent aucune toxicité malformative ni fœto/néonatale. TOTYLEM peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.
Le fer et l'acide folique sont excrétés dans le lait maternel, mais aux doses thérapeutiques de TOTYLEM, aucun effet n'est attendu sur les nouveau-nés/nourrissons allaités. TOTYLEM peut être utilisé pendant l'allaitement.
Aucune donnée suffisante concernant les effets du gluconate ferreux et de l'acide folique sur la fertilité n'est disponible.
Aucune étude n'a été menée avec TOTYLEM pour évaluer les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est attendu que TOTYLEM n'ait aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification de systèmes d'organes MedDRA et sont cités ci-dessous comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Systèmes d’organes MedDRA
Fréquent
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité, réaction anaphylactique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Sténose bronchique, nécrose pulmonaire (voir rubrique 4.4)
Affections gastro-intestinales
Constipation, diarrhée, distension abdominale, douleur abdominale, nausée, brûlures d’estomac, vomissement, selles noires (coloration habituelle).
Dents tachées*, irritation gastro-intestinale, gastrite, pseudomélanose gastro-intestinale**, ulcération buccale, ulcération pharyngée***, lésion de l’œsophage.
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Eruption cutanée, prurit, urticaire, angioœdème, dermatite allergique.
* Les taches brunes ou noires sur les dents sont réversibles à l'arrêt du traitement.
**Selon des données publiées dans la littérature, la muqueuse de l'estomac et du tractus gastro-intestinal des patients recevant des traitements à base de fer peut être pigmentée, ce qui peut interférer avec une chirurgie gastro-intestinale.
*** Les patients présentant des troubles de la déglutition peuvent également être à risque de lésions œsophagiennes ou de nécrose bronchique, en cas de fausse route.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Des cas de surdosage en sels de fer ont été rapportés, en particulier chez de jeunes enfants, par ingestion accidentelle. L'ingestion d'une dose orale de 20 mg de fer élémentaire/kg de poids corporel ou plus peut entraîner des symptômes d'intoxication. L'ingestion de plus de 60 mg/kg peut entraîner une toxicité grave. L'équivalent de 200 à 250 mg de fer élémentaire/kg est considéré comme potentiellement mortel.
L'intoxication aiguë au fer peut se dérouler en cinq étapes :
· Au premier stade (0,5 à 6 heures), le patient présente principalement des symptômes gastro-intestinaux, notamment des douleurs abdominales, des vomissements, de la diarrhée, une hématémèse et une hématochézie. Les patients qui ne présentent qu'une intoxication légère à modérée ne progressent généralement pas au-delà de cette première phase.
· La deuxième étape (6 à 24 heures), qui n'est pas toujours observée, représente une phase de récupération apparente, car les symptômes gastro-intestinaux du patient peuvent disparaître malgré l'absorption de quantités toxiques de fer.
· La troisième étape (6 à 72 heures) est caractérisée par la récurrence des symptômes gastro-intestinaux, le choc et l'acidose métabolique. Une coagulopathie induite par le fer, un dysfonctionnement hépatique, une cardiomyopathie et une insuffisance rénale sont également observés à ce stade.
· Le quatrième stade (12 à 96 heures) est caractérisé par une élévation des taux d'aminotransférases et une évolution possible vers une insuffisance hépatique.
· La cinquième étape (2 à 8 semaines) représente les conséquences de la cicatrisation de la muqueuse gastro-intestinale lésée, y compris la cicatrisation et l'obstruction du pylore ou de l'intestin proximal.
La progression d'une étape à l'autre peut être très rapide et tous les patients ne passent pas par toutes les étapes.
Un traitement consistant en un lavage gastrique avec une solution de bicarbonate de sodium à 1 % doit être institué dès que possible. En fonction des concentrations sériques de fer, l'utilisation d'un agent chélateur peut être recommandée, le plus spécifique étant la déféroxamine.
L'administration de doses excessives d'acide folique s'est avérée provoquer des troubles mentaux, gastro-intestinaux et du sommeil. La dose d'acide folique contenue dans TOTYLEM est très faible et, par conséquent, le risque de toxicité associé à un surdosage est très faible.
Classe pharmacothérapeutique : PREPARATIONS ANTIANEMIQUES, code ATC : B03AD05.
Le fer est un nutriment minéral essentiel qui joue un rôle clé dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que le transport de l'oxygène, la production d'ATP, la synthèse de l'ADN et le transport des électrons.
Le fer est l'atome central des groupes hèmes inclus dans l'hémoglobine et est également essentiel pour l'érythropoïèse.
L'acide folique (folate) agit comme co-enzyme dans le transfert des atomes de carbone dans la biosynthèse des nucléotides puriques et de la désoxythymidine monophosphate essentielle à la synthèse de l'ADN et de l'ARN. En général, la croissance et la multiplication des cellules nécessitent des quantités importantes d'acide folique (folate) : tissus du système nerveux et érythrocytes.
L'absorption du fer est un processus actif qui se produit principalement dans le duodénum et le jéjunum proximal. L’absorption est majorée lorsque les réserves en fer sont diminuées.
L'absorption du fer peut être affectée par l'utilisation concomitante de certains aliments, boissons ou la co-administration de certains médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Dans l'organisme, le fer est principalement stocké dans la moelle osseuse (érythroblastes) et les érythrocytes. Le fer est stocké dans un complexe sous forme de ferritine dans le foie, la rate et la moelle osseuse. Dans la circulation sanguine, le fer est transporté par la transferrine, principalement vers la moelle osseuse où il est incorporé à l'hémoglobine.
Le fer est un ion métallique, non métabolisé par le foie.
L'excrétion moyenne de fer chez les sujets sains est estimée à environ 1 mg/jour.
Les principales voies d'élimination sont le tractus gastro-intestinal (excrétion d'entérocytes, dégradation de l'hème par extravasation d'érythrocytes), le tractus urogénital et la peau.
L'acide folique (folate) est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal, principalement dans la partie proximale de l'intestin grêle.
Le folate est distribué dans tout le corps. Le principal site de stockage du folate est le foie. Le folate est excrété dans le lait maternel.
Le folate est transformé en une forme métabolique active, le 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF), dans le plasma et le foie. Les métabolites des folates entrent dans la circulation entérohépatique.
Les métabolites du folate sont éliminés dans l'urine et l'excès de folate est excrété sous forme inchangée dans l'urine.
Les données non cliniques issues d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’homme aux doses proposées.
Les différentes études de génotoxicité (tests du micronoyau, test d'aberration chromosomique) ont montré que l'acide folique n'a pas d'effet génotoxique spécifique.
Les conclusions générales des études de génotoxicité réalisées sur les sels de fer ont démontré que ces sels peuvent être cytotoxiques et peuvent induire l'apoptose des cellules prolifératives à des concentrations élevées (test d'Ames) mais n'ont pas d'effet génotoxique spécifique (test du micronoyau).
Selon différentes études de cancérogénicité menées chez la souris et le rat, aucun potentiel carcinogène n'a été évalué avec les sels de fer.
Le folate a un double effet sur le cancer: des preuves indiquent qu'un apport abondant d'aliments riches en folate confère une protection contre le développement du cancer colorectal, et potentiellement de certains autres cancers courants; cependant d’autres études animales démontrent qu'un apport trop abondant de folate en présence de néoplasies pourrait au contraire produire une promotion paradoxale de la tumorigenèse: ces effets n'ont été observés qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale indiquant peu de pertinence pour l'utilisation clinique.
Enfin, des données animales suffisantes sur les effets des substances actives gluconate ferreux et acide folique sur la reproduction ne sont pas disponibles. Des études non cliniques ont démontré que les sels solubles de fer sont non toxiques pour la reproduction (NOAEL 500 mg/kg/jour pour le sel dichlorure), non toxiques pour les femelles gestantes et non embryotoxiques ou tératogènes à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour pour le sel sulfate (NOAEL 500 mg/kg/jour pour le sel dichlorure).
L'acide folique a été bien toléré à une dose vingt fois supérieure au seuil de toxicité chez les rates gravides (2 mg d'acide folique/kg de nourriture) et correspondant à une dose environ 40 fois supérieure à la dose thérapeutique chez l'homme.
Noyau du comprimé :
Acide ascorbique
Hypromellose
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Pelliculage :
Hypromellose
Acide stéarique
Cellulose microcristalline
Dioxyde de titane (E171)
Laque de carmin (E120)
Silicate d'aluminium et potassium
Sans objet.
36 mois.
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
LABORATOIRE INNOTECH INTERNATIONAL
22 AVENUE ARISTIDE BRIAND
94110 ARCUEIL
· 34009 302 766 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
Sans objet.
Médicament non soumis à prescription médicale.
Texte officiel (ANSM).