UN-ALFA 2 microgrammes/1 ml, solution injectable IV en ampoule

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

UN-ALFA 2 microgrammes/1 ml, solution injectable IV en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alfacalcidol............................................................................................................ 2 microgrammes

Pour une ampoule.

Excipient à effet notoire : propylène glycol, éthanol, sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hyperparathyroïdisme secondaire non freinable (tertiaire) chez l'insuffisant rénal chronique en hémodialyse.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intraveineuse : injection intraveineuse lente en 30 secondes.

Bien agiter avant l’utilisation.

Chez l'adulte la posologie initiale sera de 0,5 à 1 microgramme administré dans la tubulure (ligne veineuse) à la fin de chaque séance d'hémodialyse.

Chez l'enfant de moins de 20 kg, la posologie initiale sera de 0,05 microgramme/kg/jour administré à la fin de chaque séance d'hémodialyse.

La posologie ultérieure est strictement individuelle et doit être déterminée en fonction de la calcémie, de la phosphorémie et du produit phosphocalcique. L'augmentation des doses sera progressive après une semaine ou, au mieux, deux de posologie constante.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypercalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· Une hypercalcémie peut apparaître chez les patients traités par UN-ALFA qui doivent être informés des signes cliniques de l’hypercalcémie. Les signes cliniques d’une hypercalcémie sont l’anorexie, la fatigue, les nausées et les vomissements, la constipation ou la diarrhée, une polyurie, des sueurs, des céphalées, une polydipsie, l’hypertension, la somnolence et les vertiges.

· L’hypercalcémie peut être rapidement corrigée en interrompant le traitement jusqu’à ce que la calcémie revienne à la normale (en une semaine environ). UN-ALFA peut être alors à nouveau administré à une dose réduite (la moitié de la dose précédente) en surveillant le calcium.

· Une hypercalcémie prolongée peut aggraver une athérosclérose, une sclérose valvulaire cardiaque ou une néphrolithiase ; aussi doit-on éviter toute hypercalcémie prolongée lors de l’utilisation d’UN-ALFA chez ces patients. Une dégradation temporaire voire durable de la fonction rénale a été observée. UN-ALFA doit également être utilisé avec prudence chez les patients présentant une calcification des tissus pulmonaires en raison de possibles répercussions cardiaques de cette affection.

· Ce médicament contient jusqu’à 160 mg d’éthanol par dose (correspondant à 4 microgrammes d’alfacalcidol) ce qui équivaut à 10 % vol. d’alcool. La quantité d’éthanol dans chaque dose équivaut à moins de 4 ml de bière ou 1,7 ml de vin. La faible quantité d’éthanol n’aura aucun effet notable.

· Ce médicament contient 0,14 mmol de sodium par dose (correspondant à 4 microgrammes d’alfacalcidol). Les produits contenant moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose sont considérés comme étant essentiellement sans sodium.

· Ce médicament contient 415 mg de propylène glycol par ml, ce qui équivaut à 20,75 mg/kg/jour (ce qui correspond à 0,1 microgramme/kg/jour d’alfacalcidol). Il faut faire preuve de prudence chez les enfants de moins de 4 semaines, en particulier si l’enfant reçoit d’autres médicaments contenant du propylène glycol ou de l’alcool.

Précautions d'emploi

· Au cours du traitement par UN-ALFA, la calcémie et la phosphorémie doivent être surveillées régulièrement. La PTH, les phosphatases alcalines, la créatinine, et le produit phosphocalcique doivent être surveillés si cela est cliniquement indiqué.

· Chez les patients atteints d’une ostéodystrophie rénale ou dont la fonction rénale est gravement altérée, un chélateur du phosphore peut être associé à l’alfacalcidol afin d’empêcher une augmentation de la phosphorémie et l’apparition de calcifications métastatiques.

· UN-ALFA doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de pathologies granulomateuses, telles qu’une sarcoïdose, dans lesquelles la sensibilité à la vitamine D augmente du fait de l’augmentation de l’activité d’hydroxylation.

· En cas d’hypercalcémie secondaire à l’administration de vitamine D, l’utilisation concomitante de glycosides digitaliques augmente le risque d’arythmie cardiaque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

L’utilisation concomitante de préparations contenant de la vitamine D peut augmenter le risque d’hypercalcémie. L’utilisation de plusieurs analogues de la vitamine D doit être évitée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques ou de préparations contenant du calcium peut augmenter le risque d’hypercalcémie. Dans ce cas, la calcémie doit être surveillée.

Les anticonvulsivants (par exemple, les barbituriques, la phénytoïne, la carbamazépine ou la primidone) sont des inducteurs enzymatiques qui entrainent une augmentation du métabolisme de l’alfacalcidol. Les patients sous anticonvulsivants peuvent nécessiter des doses plus importantes d’UN-ALFA.

UN-ALFA peut augmenter la concentration d’aluminium dans le sang. Les patients prenant des préparations contenant de l’aluminium (par exemple, hydroxyde d’aluminium, sucralfate) doivent être surveillés afin de détecter tout signe de toxicité associée à l’aluminium.

Associations à prendre en compte

La prise concomitante d’antiacides contenant du magnésium peut augmenter le risque d’hypermagnésémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation d’alfacalcidol chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.

UN-ALFA n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf nécessité absolue car l’hypercalcémie au cours de la grossesse peut entrainer des anomalies congénitales chez l’enfant. La prudence est de rigueur chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

L’alfacalcidol est excrété dans le lait maternel. La décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par UN-ALFA en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Les enfants allaités nés de mères sous alfacalcidol doivent être étroitement surveillés pour détecter une éventuelle hypercalcémie.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques sur l’effet de l’alfacalcidol sur la fertilité. Une étude pré-clinique n’a pas montré d’effet sur la fertilité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

UN-ALFA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le patient doit être informé que des vertiges peuvent survenir pendant le traitement et qu’il doit en tenir compte lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

L’estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur une analyse regroupée des données issues d’études cliniques et des notifications spontanées.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont diverses réactions dermatologiques telles que le prurit et l’éruption cutanée, l’hypercalcémie, la douleur/gêne gastro-intestinale et l’hyperphosphorémie.

Une insuffisance rénale a été rapportée après la commercialisation du produit.

Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification MedDRA par système-organe (SOC) et les effets indésirables individuels sont répertoriés en commençant par les effets les plus fréquemment rapportés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant :

Très fréquent ≥1/10

Fréquent ≥1/100 et <1/10

Peu fréquent ≥1/1 000 et <1/100

Rare ≥1/10 000 et <1/1 000

Très rare <1/10 000

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Hypercalcémie

Hyperphosphorémie

Affections psychiatriques

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Confusion

Affections du système nerveux

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Céphalées

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Vertiges

Affections gastro-intestinales

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Douleur et gêne abdominale

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Diarrhées

Vomissements

Constipation

Nausées

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Myalgie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Eruption cutanée*

Prurit

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Hypercalciurie

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë)

Néphrolithiase/ Néphrocalcinose

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Fatigue/asthénie/malaise

Calcinose

*Divers types d’éruptions cutanées ont été rapportés tels que l’érythème, l’éruption maculopapulaire et l’éruption pustuleuse.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité observé est le même pour les enfants et les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Une prise excessive de UN-ALFA peut entrainer une hypercalcémie, toutefois l’effet est rapidement réversible à l’arrêt du traitement, après environ une semaine.

Dans les cas graves d’hypercalcémie, des mesures générales doivent être prises : maintenir une bonne hydratation du patient par perfusion de de solution saline (afin de forcer la diurèse), mesurer les taux d’électrolytes, de calcium et les indices de la fonction rénale, évaluer les anomalies électrocardiographiques, notamment chez les patients sous digitaliques. Un traitement plus spécifique par glucocorticostéroïdes, diurétiques de l’anse, biphosphonates, calcitonine et éventuellement hémodialyse à faible teneur en calcium peut être envisagé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : VITAMINES D ET ANALOGUES, code ATC : A11CC03.

L'alfacalcidol est un précurseur de synthèse du métabolite actif de la vitamine D3.

L'alfacalcidol augmente l'absorption intestinale du calcium et du phosphore. Il élève à la fois la calcémie et la phosphorémie. Il n'abaisse les taux élevés de l'hormone parathyroïdienne que si l'hyperphosphorémie est prévenue par l'augmentation des doses d'hydroxyde d'aluminium. Son action continue de s'exercer même lorsque la 1-alpha-hydroxylation rénale est perturbée.

Après administration IV, l'alfacalcidol exercerait une action freinatrice directe sur la sécrétion de parathormone, indépendante de la modification de la calcémie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Dans l'organisme, la vitamine D3 est normalement transformée en 25 (OH) D3, principalement au niveau hépatique, puis en 1-α-25 (OH)2 D3 (métabolite actif) par la 1-α hydroxylase rénale.

La molécule d’UN-ALFA comportant l'hydroxyle en position 1-α est directement convertie en 1-α-25 (OH)2 D3 même dans les cas où la 1-α hydroxylase rénale est inopérante.

Après administration IV de 1 à 3 μg d’UN-ALFA, la cinétique est linéaire.

La conversion de 1-α en 1-25-α est rapide (inférieure à 1 heure). Le taux plasmatique maximal de 1-α-25 (OH)2 D3 est atteint après 4-5 heures. La demi-vie plasmatique d'élimination est de l'ordre de 15 à 30 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique monohydraté, citrate de sodium, éthanol, propylèneglycol, eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : propylène glycol.

6.2. Incompatibilités

Faute de données sur la compatibilité d’UN-ALFA avec d'autres molécules, il est souhaitable de ne pas mélanger UN-ALFA avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (à température comprise entre + 2°C et + 8°C).

La solution doit être sortie du réfrigérateur 15 minutes avant l'utilisation.

Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur pour les protéger de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule de verre brun de 1 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Bien agiter avant l’utilisation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 557 298 8 4 : 1 ml en ampoule (verre brun), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I