VINORELBINE ACCORD 30 mg, capsule molle

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VINORELBINE ACCORD 30 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Vinorelbine (sous forme de tartrate de vinorelbine)................................................................... 30 mg

Pour une capsule molle.

Excipients à effet notoire :

Chaque capsule molle de 30 mg contient

· 13,65 mg de sorbitol (sous forme de sorbitol liquide partiellement déshydraté) et

· 4,35 mg d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule molle en gélatine, marron clair, opaque, de forme ovale (15 mm x 6,2 mm), sans défaut de surface, portant l'inscription "JJ2" en noir, contenant un liquide incolore clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VINORELBINE ACCORD est indiqué chez les patients adultes dans le traitement du :

· Cancer du poumon non à petites cellules avancé en monothérapie ou en association avec d’autres chimiothérapies,

· En traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine,

· Cancer du sein avancé en monothérapie ou en association avec d’autres agents.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation de capsules molles doit être envisagée dans les cas où l'administration intraveineuse de vinorelbine n'est pas possible (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes

En monothérapie, le schéma d’administration recommandé est le suivant :

Trois premières administrations

Dose de 60 mg/m² de surface corporelle, administrée une fois par semaine.

Administrations suivantes

Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d’augmenter la dose de vinorelbine à 80 mg/m2 une fois par semaine, à l’exception des patients dont le nombre de neutrophiles a chuté une fois en dessous de 500/mm3 ou plus d’une fois entre 500 et 1 000/mm³ au cours des trois premières administrations réalisées à la dose de 60 mg/m2.

Nombre de neutrophiles lors des 3 premières administrations à 60 mg/m2/semaine

Neutrophiles > 1 000

Neutrophiles ≥ 500 et < 1 000 (1 épisode)

Neutrophiles ≥ 500 et < 1 000 (2 épisodes)

Neutrophiles < 500

Dose recommandée à partir de la 4ème administration

80

80

60

60

Modification de dose

Pour toute administration prévue à la dose de 80 mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3, il convient de retarder l'administration jusqu'à la normalisation de ce paramètre et de réduire la dose de 80 à 60 mg/m2 par semaine pour les 3 administrations suivantes.

Nombre de neutrophiles AU DELA DE LA 4ème ADMINISTRATION A 80 mg/m2/semaine

Neutrophiles > 1 000

Neutrophiles ≥ 500 et < 1 000 (1 épisode)

Neutrophiles ≥ 500 et < 1 000 (2 épisodes)

Neutrophiles < 500

Dose recommandée lors de l’administration suivante

80

60

Il est possible d’augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m² par semaine si le nombre de neutrophiles n’est pas inférieur à 500/mm3 ou plus d’une fois compris entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois dernières administrations réalisées à 60 mg/m², en accord avec le mode d’administration décrit pour les trois premières administrations.

Pour les protocoles d’association, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés selon le protocole de traitement

Les résultats des essais cliniques démontrent qu'une dose per os de 80 mg/m2 correspond à une dose IV de 30 mg/m2 et qu'une dose per os de 60 mg/m2 correspond à une dose IV de 25 mg/m2.

Ceci a été la base des protocoles d’association alternant forme IV et orale améliorant le confort du patient.

Différents dosages de capsules molles (20 mg, 30 mg, 80 mg) sont disponibles afin de choisir l’association adaptée au dosage.

Le tableau suivant indique la dose requise pour chaque surface corporelle (SC).

60 mg/m2

80 mg/m2

Surface corporelle [m2]

Dose [mg]

Dose [mg]

0,95 à 1,04

60

80

1,05 à 1,14

70

90

1,15 à 1,24

70

100

1,25 à 1,34

80

100

1,35 à 1,44

80

110

1,45 à 1,54

90

120

1,55 à 1,64

100

130

1,65 à 1,74

100

140

1,75 à 1,84

110

140

1,85 à 1,94

110

150

≥ 1,95

120

160

Même chez les patients dont la Surface Corporelle (SC) est ≥ 2 m2, la dose totale ne doit jamais excéder 120 mg par semaine à la dose de 60 mg/m2 et 160 mg par semaine à la dose de 80 mg/m2.

Mode d’administration

VINORELBINE ACCORD doit être administré uniquement par voie orale.

VINORELBINE ACCORD doit être avalé avec de l'eau sans mâcher ni sucer ou dissoudre la capsule car le liquide à l’intérieur est irritant et peut avoir des effets nocifs s’il entre en contact avec la peau, les yeux ou les muqueuses.

II est recommandé de prendre la capsule au cours d'un repas.

Administration chez les personnes âgées

L’expérience clinique n’a pas permis d’identifier des différences significatives parmi les personnes âgées au regard du taux de réponse, bien qu’une sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne peut être exclue. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine (voir rubrique 5.2).

Administration chez les enfants

La tolérance et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été étudiées, par conséquent l’administration est déconseillée (voir rubrique 5.1).

Administration chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique

La vinorelbine peut être administrée à la dose standard de 60 mg/m² par semaine chez les patients atteint d’insuffisance hépatique légère (bilirubine n’est pas recommandée car il n’y a pas de données suffisantes pour déterminer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité dans cette population (voir rubriques 4.4, et 5.2).

Administration chez les patients présentant une insuffisance rénale

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de vinorelbine chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4, 5.2).

Pour les instructions pour l’utilisation et la manipulation de VINORELBINE ACCORD 30 mg, capsule molle, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la vinorelbine, à d’autres vinca‑alcaloïdes ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Pathologie affectant l’absorption de manière importante.

· Antécédent de résection chirurgicale étendue de l’estomac ou de l’intestin grêle.

· Taux de neutrophiles 3 ou infection sévère en cours ou récente (au cours des 2 semaines précédentes).

· Taux de plaquettes 3.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Nécessité d’une oxygénothérapie au long cours.

· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La vinorelbine doit être prescrite seulement par un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie et disposant d’équipements de suivi des traitements cytotoxiques.

Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, le liquide contenu est irritant. Procéder au rinçage de la bouche avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.

Si la capsule se trouve fendue ou est endommagée, son contenu liquide, qui a des propriétés irritantes, pourrait avoir des effets néfastes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et doivent être rapportées au pharmacien, à l’hôpital ou au médecin afin d'être détruites de manière appropriée. En cas de contact, faire immédiatement un lavage soigneux avec de l'eau ou, de préférence, une solution saline isotonique.

En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise du médicament, ne jamais répéter l'administration de cette dose. Un traitement symptomatique (tel que le métoclopramide ou les antagonistes 5HT3, par exemple l'ondansétron ou le granisétron) peuvent réduire la fréquence de survenue des vomissements (voir rubrique 4.5).

La vinorelbine en capsule molle présente une incidence plus élevée de nausées ou vomissements que la forme injectable. Une prophylaxie primaire avec des antiémétiques et la prise des capsules avec un peu de nourriture sont recommandées car il a été démontré que cela réduit l'incidence des nausées et des vomissements (voir rubrique 4.2).

Patients recevant de façon concomitante de la morphine ou des analgésiques opioïdes : des laxatifs et une surveillance attentive de la mobilité intestinale sont recommandés. La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipation.

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux (hémoglobinémie, numération des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes seront vérifiées le jour de chaque administration du produit).

La dose administrée doit être déterminée en fonction du bilan hématologique :

· Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000/mm3, il faut retarder le traitement jusqu’à normalisation de ces paramètres.

· En ce qui concerne l'augmentation de la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine après la troisième administration, se reporter à la rubrique 4.2.

· En ce qui concerne les administrations à la dose de 80 mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3, il convient non seulement de retarder l'administration mais également de réduire la dose à 60 mg/m2 par semaine. Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine (voir rubrique 4.2).

Au cours des essais cliniques dans lesquels les traitements ont été débutés à la dose de 80 mg/m2, incluant patients ont développé des complications à type de neutropénie excessive, incluant les patients avec un statut de performance faible. Il est donc recommandé de débuter le traitement à la dose de 60 mg/m2, puis d'augmenter celle-ci à 80 mg/m2 si la dose initiale est bien tolérée, comme décrit dans la rubrique 4.2.

En cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.

Précautions particulières d’emploi

Des précautions particulières sont recommandées chez les patients présentant :

· Des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).

· Un statut de performance faible.

La vinorelbine ne doit pas être administrée en même temps qu’une radiothérapie dont les champs incluent le foie.

Ce médicament est particulièrement contre‑indiqué en association avec le vaccin contre la fièvre jaune et son utilisation concomitante avec d’autres vaccins vivants atténués n’est pas recommandée (voir rubrique 4.3).

La prudence est recommandée lorsque la vinorelbine est utilisée en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Ainsi, la prise de ce médicament avec la phénytoïne (ou tout autre médicament cytotoxique) et avec l’itraconazole (ou tout autre vinca‑alcaloïdes) est déconseillée.

La vinorelbine orale a été étudié chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique aux doses suivantes :

· 60 mg/m2 chez 7 patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1,5 x LSN et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN) ;

· 50 mg/m2 chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quels que soient les taux d’ALAT et d’ASAT).

La sécurité et la pharmacocinétique de la vinorelbine n’ont pas été modifiées chez ces patients aux doses testées.

La vinorelbine orale n’a pas été étudié chez les patients souffrants d’insuffisance hépatique sévère, ainsi son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de vinorelbine chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Excipients

Ce médicament contient 13,65 mg de sorbitol par capsule.

Il convient de tenir compte de l'effet additif d'un produit contenant du sorbitol (ou du fructose) administré simultanément et de l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose).

La teneur en sorbitol des médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés simultanément.

Ce médicament contient 4,35 d'alcool (éthanol) dans chaque gélule.

La quantité contenue dans une capsule de VINORELBINE ACCORD équivaut à moins de 1 mL de bière ou 1 mL de vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d’entraîner d’effet notable.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

Vaccins vivants atténués : (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir associations contre-indiquées) comme avec tous les cytotoxiques, risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (ex. : poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

Phénytoïne : Comme avec tous les cytotoxiques, risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Itraconazole : comme pour tous les vinca-alcaloïdes, augmentation de la neurotoxicité des vinca-alcaloïdes du fait d’une diminution de leur métabolisme hépatique.

Associations à prendre en compte

Cisplatine : il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique mutuelle lors de l’association de la vinorelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant l’incidence des granulocytopénies a été supérieure lors de l’association de vinorelbine avec le cisplatine que lors de l’utilisation de vinorelbine en monothérapie.

Mitomycine C : augmentation du risque de bronchospasmes et de dyspnée ; dans de rares cas, une pneumopathie interstitielle a été observée.

Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glycoprotéine P, et en l’absence d’études spécifiques, des précautions doivent être prises lors de l’association de la vinorelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire

L'association de vinorelbine avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppresseurs.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de l’association de la vinorelbine avec plusieurs autres anti-cancéreux (paclitaxel, docétaxel, capécitabine, et cyclophosphamide oral).

Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l’association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme (par exemple, les antifongiques azolés tels que le kétoconazole et l'itraconazole) peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et la combinaison avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine.

Les médicaments antiémétiques tels que les antagonistes des récepteurs 5HT3 (par exemple ondansétron, granisétron) n’entrainent pas de modifications de la pharmacocinétique de la vinorelbine en capsule molle (voir rubrique 4.4).

Lors d’une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous forme intraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l’incidence des neutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la dose recommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22,5 mg/m2 au jour 1 et 8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de Lapatinib administré quotidiennement. Ce type d’association doit être administré avec précaution.

+ Traitement anticoagulant : comme avec tous les cytotoxiques, la fréquence de surveillance de l'INR (International Normalised Ratio) doit être augmentée en raison de l'interaction potentielle avec les anticoagulants oraux et de la variabilité accrue de la coagulation chez les patients atteints de cancer.

L'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, la vinorelbine a été embryotoxique, foetotoxique ainsi que tératogène (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats de ces études chez l’animal et de l’action pharmacologique du médicament, il y a un risque potentiel d’anomalies embryonnaires et fœtales.

La vinorelbine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels. Si la grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée des risques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. La possibilité d’un conseil génétique doit aussi être envisagée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant le traitement, et jusqu’à 7 mois après le traitement.

Allaitement

L’excrétion de la vinorelbine dans le lait maternel n’est pas connue.

L’excrétion de la vinorelbine dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. Un risque durant l’allaitement ne peut être exclu. Par conséquent, l’allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec la vinorelbine (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les hommes traités avec la vinorelbine doivent être avertis de ne pas concevoir d’enfant durant le traitement, et pendant 4 mois après le traitement.

Avant tout traitement, il est conseillé d’envisager de conserver le sperme à cause du risque d’infertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’a été effectuée ; mais sur la base de son profil pharmacodynamique, la vinorelbine n’affecte pas ces activités. Cependant, la prudence est nécessaire chez les patients traités avec la vinorelbine au regard des effets indésirables liés à ce médicament : voir rubrique 4.8.

4.8. Effets indésirables

L’incidence globale des effets indésirables a été déterminée à partir d’études cliniques au cours desquelles 316 patients (132 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellule et 184 patientes atteintes de cancer du sein) ont reçu le protocole recommandé de la vinorelbine (trois premières administrations à la dose de 60 mg/m²/semaine, suivies d’administrations à la dose de 80 mg/m²/semaine).

Les effets indésirables reportés ont été listés ci-dessous, par système classe-organe et par fréquence.

Les effets indésirables additionnels poolés issus de l’expérience post-AMM et des essais cliniques ont été ajoutés en accord avec la classification MedDRA avec la fréquence indéterminée.

Les effets indésirables sont décrits comme suit en utilisant les grades de sévérité du NCI CTC.

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100,

Peu fréquent

≥ 1/1 000,

Rare

≥ 1/10 000,

Très rare

Fréquence indéterminée

Expérience post-AMM

Effets indésirables rapportés avec vinorelbine, capsule molle :

Expérience pré-AMM :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l’aplasie médullaire avec neutropénie, anémie et thrombopénie, et une toxicité gastro‑intestinale avec nausées, vomissements, diarrhée, stomatites et constipation. Fatigue et fièvre sont aussi reportées de façon fréquente.

Expérience post-AMM :

Vinorelbine, capsule molle est utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres agents cihmiothérapeutiques comme le cisplatine ou la capécitabine.

Les systèmes classe-organe les plus impactés lors de l’expérience post-AMM sont les : « Affections hématologiques et du système lymphatique », les « Affections gastro‑intestinales » et les « Troubles généraux et anomalies au site d’administration ». Ces informations sont cohérentes avec l’expérience pré-AMM.

Infections et infestations

Très fréquent :

· Infections bactérienne, virale ou fongiques, sans neutropénie, touchant différents systèmes G1-4 : 12,7 % ; G3-4 : 4,4 %.

Fréquent :

· Infections bactérienne, virale ou fongiques résultantes d’une dépression médullaire et/ou d’une affection immunologique (infections associées à une neutropénie) et souvent réversibles avec un traitement approprié.

· Infections associées à une neutropénie G3-4 : 3,5 %.

Indéterminé :

· Neutropénie septique.

· Septicémie compliquée et parfois fatale.

· Sepsis grave avec parfois défaillance d’autres organes.

· Septicémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

· Dépressions médullaires entraînant surtout des neutropénies G1-4 : 71,5 % ; G3 : 21,8 % ; G4 : 25,9 % ; réversibles et représentant la toxicité dose limitante.

· Leucopénie G1-4 : 70,6 % ; G3 : 24,7 % ; G4 : 6 %.

· Anémie G1-4 : 67,4 % ; G3-4 : 3,8 %.

· Thrombopénie G1-2 : 10,8 %.

Fréquent :

· Neutropénie de G4 associée avec une fièvre supérieure à 38°C, incluant les neutropénies fébriles 2,8 %.

Indéterminé :

· Thrombocytopénie G3-4.

· Pancytopénie.

Affections Endocriniennes

Indéterminé :

· Sécrétion Inappropriée de l’Hormone Anti-Diurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

· Anorexie G1-2 : 34,5 % ; G3-4 : 4,1 %.

Indéterminé :

· Hyponatrémie sévère.

Troubles psychiatriques

Fréquent :

· Insomnie G1-2 : 2,8 %.

Affections du système nerveux central

Très fréquent :

· Troubles neuro-sensitifs (G1-2 : 11,1 %) généralement limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux et rarement d'intensité sévère.

Fréquent :

· Troubles neuromoteurs G1-4 : 9,2 % ; G3-4 : 1,3 %.

· Maux de tête G1-4 : 4,1 %, G3-4 : 0,6 %.

· Sensations vertigineuses G1-4 : 6 % ; G3-4 : 0,6 %.

· Altération du gout G1-2 : 3,8 %.

Peu fréquent :

· Ataxie G3 : 0,3 %.

Indéterminé :

· Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible.

Affections oculaires

Fréquent :

· Troubles visuels G1-2 : 1,3 %.

Affections cardiaques

Peu fréquent :

· Insuffisance cardiaque et troubles du rythme cardiaque.

Indéterminé :

· Infarctus du myocarde chez des patients présentant des antécédents de troubles cardiaques, ou des facteurs de risque.

Affections vasculaires

Fréquent :

· Hypertension artérielle G1-4 : 2,5 % ; G3-4 : 0,3 %.

· Hypotension artérielle G1-4 : 2,2 % ; G3-4 : 0,6 %.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

· Dyspnées G1-4 : 2,8 % ; G3-4 : 0,3 %.

· Toux G1-2 : 2,8 %.

Indéterminé :

· Embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

· Nausées G1-4 : 74,7 % ; G3-4 : 7,3 %.

· Vomissements G1-4 : 54,7 % ; G3-4 : 6,3 % ; la survenue de nausées et de vomissements peut être diminuée par un traitement d’appoint comme les antagonistes 5-HT3 (ondansétron) (voir rubrique 4.4).

· Diarrhées G1-4 : 49,7 % ; G3-4 : 5,7 %.

· Stomatites G1-4 : 10,4 % ; G3-4 : 0,9 %.

· Douleurs abdominales G1-4 : 14,2 %.

· Constipations G1-4 : 19 % ; G3-4 : 0,9 %. La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipation et/ou sous traitement concomitant par des analgésiques opioïdes (voir rubrique 4.4).

o Troubles gastriques : G1-4 : 11,7 %.

Fréquent :

· Œsophagites G1-3 : 3,8 % ; G3 : 0,3 %.

· Dysphagies G1-2 : 2,3 %.

Peu fréquent :

· Iléus paralytiques G3-4 (0,9 %) [Exceptionnellement fatal]. Le traitement peut être recommencé dès retour à la normale de la motricité intestinale.

Indéterminé :

· Saignement gastro-intestinal.

Affections hépatobiliaires

Fréquent :

· Affections hépatiques : G1-2 : 1,3 %.

Indéterminé :

· Elévation transitoire des tests de la fonction hépatique G1-2.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

· Une alopécie G1-2 (29,4 %), généralement légère peut apparaître.

Fréquent :

· Réactions cutanées G1-2 : 5,7 %.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

· Arthralgies, notamment des douleurs de la mâchoire.

· Myalgies (G1-4 : 7 % ; G3-4 : 0,3 %).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

· Dysuries G1-2 : 1,6 %.

· Autres symptômes génito-urinaires G1-2 : 1,9 %.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

· Fatigue/malaise G1-4 : 36,7 % ; G3-4 : 8,5 %.

· Fièvre G1-4 : 13,0 % ; G3-4 : 12,1 %.

Fréquent :

· Douleurs, notamment au site tumoral : G1-4 : 3,8 % ; G3- 4 : 0,6 %.

· Frissons : G1-2 : 3,8 %.

Investigations

Très fréquent :

· Pertes de poids G1-4 : 25 % ; G3-4 : 0,3 %.

Fréquent :

· Prises de poids G1-2 : 1,3 %.

Pour la forme intraveineuse de vinorelbine, les effets indésirables suivants ont été observés : réactions allergiques systémiques, paresthésies sévères, faiblesse des membres inférieurs, troubles du rythme cardiaque, bouffées vasomotrices, refroidissement des extrémités, collapsus, angor, bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pancréatite, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, syndrome de détresse respiratoire aigu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Un surdosage peut entraîner une hypoplasie médullaire parfois associée à une infection, une fièvre, un iléus paralytique et des troubles hépatiques.

Procédure d’urgence

Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusion sanguine, l’administration de facteurs de croissance et à un traitement antibiotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugé nécessaire par le médecin..

Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée.

Antidote

Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec la vinorelbine

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, Vinca‑alcaloïdes et analogues, Code ATC : L01CA04

Mécanisme d’action

La vinorelbine est un médicament antinéoplasique de la classe des vinca‑alcaloïdes, mais à la différence des autres vinca‑alcaloïdes, la fraction catharantine de la vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, la vinorelbine agit sur l’équilibre dynamique de la tubuline au sein de l’appareil des microtubules de la cellule. Elle inhibe la polymérisation de la tubuline et se lie préférentiellement aux microtubules mitotiques et n’affecte les microtubules axonaux qu’à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.

La vinorelbine inhibe la mitose à la phase G2‑M, ce qui provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la vinorelbine dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Des données cliniques issues de deux études de phase II utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d’Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des osteosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n’a pas démontré d’efficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.

Absorption

Après administration orale, la vinorelbine est rapidement absorbée et le Tmax est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 130 ng/mL après administration à la dose de 80 mg/m². La biodisponibilité absolue est d'environ 40 % et l'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas l'exposition à la vinorelbine.

La vinorelbine orale administrée aux doses de 60 et de 80 mg/m2 se traduit par une exposition sanguine comparable à celle procurée respectivement par des doses de 25 et de 30 mg/m2 de la forme intraveineuse.

L'exposition sanguine augmente de manière proportionnelle à la dose pour une dose allant jusqu’à 100 mg/m². La variabilité inter-individuelle de l'exposition est équivalente après administration par voie IV et par voie orale.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est important, 21,2 L/kg en moyenne (intervalle 7,5– 39,7 L/kg), ce qui témoigne d'une large distribution dans l’organisme.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %), en revanche, la vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires semble importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300. La vinorelbine n’a pas été détectée dans le système nerveux central.

Métabolisme

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l’isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l’exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang.

Aucun sulfo ou glucurono conjugués n’a été détecté.

Elimination

La demi-vie d'élimination de la vinorelbine est d’environ 40 h. La clairance sanguine est élevée, proche du débit sanguin hépatique, et son taux est de 0,72 L/h/kg (fourchette : 0,32 à 1,26 L/h/kg).

L'élimination rénale est faible (< 5 % de la dose administrée) et c'est principalement le produit inchangé qui est retrouvé. L'excrétion biliaire est la principale voie d'élimination, tant des métabolites que de la vinorelbine inchangée (principal composé retrouvé).

Populations particulières

Insuffisance rénale et hépatique :

Les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n’ont pas été étudiés. Cependant, étant donné le faible niveau d’élimination par voie rénale, une réduction de la dose de vinorelbine en cas de diminution de la fonction rénale n’est pas indiquée.

La pharmacocinétique de la vinorelbine par voie orale n’a pas été modifiée après l’administration de la dose de 60 mg/m2 chez 7 patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine 2 chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quels que soient les taux d’ASAT et d’ALAT).

La sécurité et la pharmacocinétique de la vinorelbine n'ont pas été modifiées chez ces patients aux doses testées.

La vinorelbine n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, ainsi son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.2 et 4.4).

Patients âgés

Une étude de l'administration de vinorelbine per os chez des patients âgés (≥ 70 ans) atteints de CPNPC a démontré que l'âge n''influence pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.

Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d’être prudent lors de l’augmentation des doses de vinorelbine, capsule molle (voir rubrique 4.2).

Relations entre pharmacocinétique et pharmacodynamie

Une forte corrélation a été mise en évidence entre l'exposition sanguine et la déplétion des leucocytes ou des polymorphonucléaires neutrophiles (PMN).

5.3. Données de sécurité préclinique

Potentiel mutagène et carcinogène

La vinorelbine a induit des lésions chromosomiques mais n’a pas été mutagène dans le test d’Ames. L'interaction de la vinorelbine avec le fuseau achromatique au cours de la mitose peut entraîner une distribution incorrecte des chromosomes. Dans les études animales, la vinorelbine administrée par voie intraveineuse a provoqué une aneuploïdie et une polyploïdie. Il est possible que la vinorelbine puisse également provoquer des effets mutagènes (induction d'une aneuploïdie et polyploïdie) chez l'homme.

Les études de carcinogénicité dans lesquelles la vinorelbine a été administrée par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines afin d'éviter les effets toxiques du produit se sont révélées négatives.

Etudes de la reproduction

Dans les études animales de reproduction, la vinorelbine s'est révélée embryofœtolétale et tératogène. La dose sans effet toxique chez le rat a été de 0,26 mg/kg tous les 3 jours. Après administration péri ou postnatale chez le rat à une dose de 1,0 mg/kg tous les 3 jours par voie IV, un retard de gain pondéral a été observé dans la descendance jusqu'à la 7ème semaine de vie.

Tolérance pharmacologique

Aucun effet hémodynamique n'a été observé chez des chiens traités à la dose maximale tolérée, soit 0,75 mg/kg ; seuls des troubles mineurs de la repolarisation, non significatifs, sont apparus comme avec les autres vinca-alcaloïdes testés.

Aucun effet sur le système cardio-vasculaire n'a été observé chez des primates traités par des doses répétées de 2 mg/kg de vinorelbine pendant 39 semaines.

Surdosage chez l'animal

Les symptômes du surdosage chez les animaux testés ont consisté en des pertes de poils, comportement anormal (prostration, somnolence), lésions pulmonaires, perte de poids et divers degrés d'aplasie médullaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Macrogol

Glycérol

Ethanol anhydre

Eau purifiée

Enveloppe de la capsule :

Gélatine

Glycérol

Sorbitol liquide partiellement déshydraté (E420)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Encre d’impression :

Gomme laque (E904)

Oxyde de fer noir (E172)

Hydroxyde d’ammonium (E527)

Propylèneglycol (E1520).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

21 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 1, 2, 3 ou 4 capsules molles sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 653 9 0 : 1 capsule molle sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 302 654 2 0 : 4 capsules molles sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.