ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA 0,3 %/2,5 %, gel — RCP

ANSM - Mis à jour le : 11/08/2026

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA 0,3 %/2,5 %, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Adapalène.............................................................................................................. 3 mg (0,3 % p/p)

Peroxyde de benzoyle anhydre.............................................................................. 25 mg (2,5 % p/p)

(Sous forme de peroxyde de benzoyle hydraté)

Pour 1 g de gel.

Excipient(s) à effet notoire :

40 mg/g (4,00 % p/p) de propylèneglycol (E1520) et 3 mg/g (0,3 % p/p) de polysorbates.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel.

Gel opaque homogène de couleur blanche à jaune très pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans le traitement cutané de l’acné vulgaire en présence de comédons, papules et pustules (voir rubriques 4.2 et 5.1).

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le gel doit être appliqué une fois par jour, le soir, sur l’ensemble des zones du visage et du tronc affectées par l’acné, sur une peau nettoyée et séchée.

La durée du traitement doit être déterminée par le médecin sur la base de l’examen clinique et de la réponse thérapeutique au traitement. Les premiers signes d'amélioration clinique apparaissent habituellement après 1 à 4 semaines de traitement. Si aucune amélioration n’est observée après 4 à 8 semaines de traitement, l’intérêt de la poursuite du traitement doit être réévalué.

Un dosage plus faible de ce gel est disponible (gel d’ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA 0,1 %/2,5 %) et ce dosage doit être envisagé chez les patients atteints d'acné vulgaire modérée (voir rubrique 5.1).

Lorsque l'ensemble du visage est atteint par de nombreuses papulopustules, un bénéfice clinique plus élevé a été observé chez les patients traités par le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % par rapport au traitement de référence (gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,1 %/2,5 %). Les médecins ont la possibilité de choisir entre les deux dosages en fonction de l’état clinique du patient et de la sévérité de son affection.

Populations particulières

Personnes âgées

La sécurité et l'efficacité du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été étudiées.

Mode d’administration

Voie cutanée uniquement.

Le gel doit être appliqué sur les zones atteintes du visage et/ou du tronc une fois par jour sur une peau nettoyée. Il est recommandé d’appliquer une quantité de la taille d’un petit pois sur chaque zone du visage (par exemple le front, le menton, chaque joue), en évitant les yeux et les lèvres (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être informés qu'ils doivent se laver les mains après l'application du médicament.

Des cosmétiques peuvent être appliqués une fois que le médicament a séché.

En cas d’irritation, il doit être conseillé au patient d’appliquer un produit hydratant non comédogène, d'utiliser le médicament moins fréquemment (par exemple tous les deux jours), d’interrompre temporairement le traitement ou de l’arrêter définitivement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Femmes planifiant une grossesse (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA ne doit pas être appliqué sur une peau lésée, abimée (coupures, écorchures), eczémateuse ou brûlée par le soleil.

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA ne doit pas entrer en contact avec les yeux, la bouche, les narines ou les muqueuses. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement à l’eau tiède.

En cas de réaction évoquant une sensibilité à l’un des composants de la formulation, l’utilisation de ce médicament doit être interrompue.

L’exposition excessive au soleil ou aux lampes à ultraviolets doit être évitée.

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA ne doit pas entrer en contact avec des matières colorées (cheveux ou fibres textiles teintés) en raison du risque de blanchiment et de décoloration.

L'efficacité et la sécurité de l’adapalène/peroxyde de benzoyle chez les patients atteints d’acné nodulaire sévère ou d’acné nodulo-kystique n'ont pas été étudiées. Etant donné que les patients souffrant d'acné nodulaire sévère ou nodulo-kystique présentent un risque accru de cicatrices permanentes secondaires aux lésions d'acné, l'utilisation de ce gel chez ces patients n’est pas recommandée en raison du risque de réponse thérapeutique insuffisante.

Ce produit contient 40 mg de propylèneglycol (E1520) par gramme de gel, ce qui équivaut à 4,00 % p/p et peut provoquer une irritation cutanée.

Ce produit contient des polysorbates susceptibles de provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament peut contenir jusqu'à 2,5 mg d'acide benzoïque par g de gel, en tant que produit de dégradation du peroxyde de benzoyle. L'acide benzoïque peut provoquer une irritation locale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée

D'après l'expérience acquise avec l'adapalène et le peroxyde de benzoyle, il n’existe aucune interaction connue avec d’autres médicaments susceptibles d'être utilisés par voie cutanée et en même temps que le gel. Cependant, d’autres médicaments contenant des rétinoïdes, du peroxyde de benzoyle, ou d’autres substances actives de mode d’action similaire ne doivent pas être utilisés de manière concomitante. La prudence est de mise en cas d'utilisation de produits cosmétiques ayant des effets astringents, irritants ou desséchants, car ils peuvent produire des effets irritants supplémentaires avec ce médicament.

L’absorption de l’adapalène à travers la peau humaine est faible (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une interaction avec un médicament administré par voie systémique est peu probable.

La pénétration percutanée du peroxyde de benzoyle est faible et la substance active est complètement métabolisée en acide benzoïque, qui est rapidement éliminé. Par conséquent, une interaction potentielle de l’acide benzoïque avec des médicaments administrés par voie systémique est peu probable.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations de prescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiques induisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermique minimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple, lésion cutanée, usage excessif) peuvent contribuer à l’augmentation de l’exposition systémique.

Grossesse

L’adapalène/peroxyde de benzoyle est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucune donnée ou il existe des données limitées concernant l'utilisation de l’adapalène topique chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal (administration par voie orale) ont révélé une toxicité sur la reproduction à des doses systémiques élevées (voir rubrique 5.3).

L’expérience clinique avec l’adapalène et le peroxyde de benzoyle appliqués localement pendant la grossesse est limitée.

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitée par ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu.

Allaitement

Aucune étude sur le passage dans le lait chez l’animal ou chez l’être humain n’a été menée après application cutanée du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle. Les données pharmacocinétiques disponibles chez le rat ont mis en évidence l’excrétion de l'adapalène dans le lait après l’administration par voie orale ou intraveineuse d'adapalène.

Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s’abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Afin d’éviter une exposition cutanée accidentelle du nourrisson, l’application de ce gel sur la poitrine doit être évitée au cours de l’allaitement.

Fertilité

Aucune étude de fertilité humaine n’a été menée avec le gel d’adapalène et de peroxyde de benzoyle.

Cependant, aucun effet de l’adapalène ou du peroxide de benzoyle sur la fertilité n’a été constaté chez le rat au cours des études de reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Environ 10 % des patients sont susceptibles de présenter des effets cutanés indésirables. Les effets indésirables liés au traitement habituellement associés à l'utilisation du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle sont des réactions légères à modérées au site d’application telles qu’une irritation cutanée caractérisée principalement par une desquamation, une sécheresse, un érythème, une brûlure/des picotements. Il est recommandé d'utiliser un produit hydratant, de réduire temporairement la fréquence d'application quotidienne à un jour sur deux, ou d’interrompre temporairement l’utilisation jusqu'à ce que l’application quotidienne puisse être reprise.

Ces réactions se produisent généralement au début du traitement, et ont tendance à diminuer progressivement au fil du temps.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence à l’aide de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) et ont été rapportés avec le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle lors d’une étude clinique de phase III contrôlée contre véhicule (voir tableau 1).

Tableau 1 : Evénements indésirables

* Données de surveillance post-commercialisation recueillies après la mise sur le marché du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,1 %/2,5 %, à partir d’une population de taille inconnue

** La plupart des cas de « brûlure au site d’application » étaient des brûlures superficielles, mais des cas de brûlures au deuxième degré ou de brûlures sévères ont été rapportés.

Les événements indésirables cutanés étaient plus fréquents avec le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % qu’avec le gel de plus faible concentration (adapalène/peroxyde de benzoyle 0,1 %/2,5 %) par rapport au véhicule. Au cours de l'étude pivot (voir rubrique 5.1), 9,2 % des patients de la population combinée traitée par le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % ont présenté des événements indésirables cutanés, ainsi que 3,7 % des patients de la population traitée par le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle par rapport au groupe gel véhicule (2,9 %).

En plus de ceux cités ci-dessus, d’autres effets indésirables ont été rapportés au cours d’essais cliniques portant sur le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,1 %/2,5 %, l’association fixe précédemment autorisée d'adapalène et de peroxyde de benzoyle :

· D'autres effets indésirables rapportés lors des essais cliniques portant sur l’adapalène/peroxyde de benzoyle incluent la dermatite irritante de contact (fréquent) et la brûlure à type coup de soleil (peu fréquent).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA doit être appliqué par voie cutanée une fois par jour uniquement. Une application excessive du gel peut provoquer une irritation sévère. Dans ce cas, le patient doit interrompre le traitement et attendre que la peau se rétablisse.

En cas d’ingestion accidentelle, des mesures symptomatiques appropriées doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Préparations antiacnéiques à usage topique, Rétinoïdes antiacnéiques à usage topique, code ATC : D10AD53.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA associe deux substances actives, dont les mécanismes d’action sont différents mais complémentaires :

· Adapalène : l’adapalène est un dérivé de l’acide naphtoïque, chimiquement stable, d’activité type rétinoïde. Les études de son profil biochimique et pharmacologique ont démontré que l’adapalène avait une action sur la pathologie de l’acné vulgaire : c’est un modulateur puissant de la différenciation cellulaire et de la kératinisation, et il a des propriétés anti-inflammatoires. S’agissant du mécanisme d’action, l’adapalène se lie aux récepteurs nucléaires spécifiques de l’acide rétinoïde. Les preuves actuelles suggèrent que l’adapalène topique normalise la différenciation des cellules épithéliales folliculaires, entraînant une diminution de la formation de microcomédons. L’adapalène inhibe les réponses chimiotactiques (ciblées) et chimiocinétiques (non spécifiques) des leucocytes polymorphonucléaires humains, au cours de tests in vitro ; il inhibe également le métabolisme de l’acide arachidonique en médiateurs inflammatoires. Les études in vitro ont révélé une inhibition des facteurs AP-1 et une inhibition de l’expression des récepteurs Toll-like 2. Ce profil suggère que la composante inflammatoire cellulaire dans l’acné est réduite par l’adapalène.

· Peroxyde de benzoyle : le peroxyde de benzoyle a démontré une activité antimicrobienne ; en particulier contre Cutibacterium acnes, qui est anormalement présent dans le follicule pilo-sébacé acnéique. Le mécanisme d’action du peroxyde de benzoyle a été expliqué par son activité hautement lipophile, permettant sa pénétration à travers l’épiderme dans les membranes cellulaires des bactéries et des kératinocytes du follicule pilo-sébacé. Le peroxyde de benzoyle est reconnu comme un agent antibactérien à large spectre qui est très efficace dans le traitement de l’acné vulgaire. Il a été démontré qu’il exerçait un effet bactéricide en générant des radicaux libres oxydant les protéines et autres composants cellulaires essentiels de la paroi bactérienne. La concentration minimale inhibitrice du peroxyde de benzoyle est bactéricide et a démontré son efficacité sur les souches de C. acnes sensibles et résistantes aux antibiotiques. De plus, le peroxyde de benzoyle a démontré une activité exfoliante et kératolytique.

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité et l'efficacité du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle appliqué une fois par jour dans le traitement de l'acné vulgaire ont été évaluées pendant 12 semaines, au cours d’une étude clinique contrôlée, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 %, au véhicule chez 503 patients atteints d'acné. Au cours de cette étude, 217 patients ont été traités avec le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 %, 217 patients avec le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,1 %/2,5 % et 69 patients avec le gel véhicule.

Les critères d’efficacité étaient :

· Le taux de succès, le pourcentage de patients évalués avec un taux de succès « total » ou « presque total » à la Semaine 12 avec une amélioration d’au moins deux grades, basé sur une « évaluation globale de l’investigateur » (EGI). Un score EGI « total » correspondait à une peau guérie sans lésion inflammatoire ou non inflammatoire. Un score EGI « presque total » correspondait à quelques comédons dispersés et quelques petites papules.

· La variation absolue moyenne du nombre de lésions inflammatoires et non inflammatoires à la Semaine 12 par rapport à l’inclusion.

A l’inclusion, 50 % des patients recrutés avaient une sévérité d’acné évaluée comme « modérée » (EGI = 3) et 50 % « sévère » (EGI = 4). Dans la population globale de l'étude, un maximum de deux nodules était autorisé. Concernant le nombre de lésions, les patients présentaient, en moyenne, 98 lésions au total (intervalle : 51– 226), où le nombre moyen de lésions inflammatoires était de 38 (intervalle : 20– 99) et le nombre moyen de lésions non inflammatoires était de 60 (intervalle : 30– 149). L'âge des patients variait de 12 à 57 ans (âge moyen : 19,6 ans), avec 273 (54,3 %) patients âgés de 12 à 17 ans. Un nombre similaire de patients de sexe masculin (47,7 %) et de sexe féminin (52,3 %) ont été recrutés.

Au cours de cette étude pivot, 55,2 % des patients dont l’acné était « sévère » avaient de l'acné du tronc. Les patients ont traité une fois par jour, le soir, le visage et les autres zones atteintes d'acné du tronc.

Les analyses statistiques ont été réalisées pour comparer et interpréter les résultats de l'étude en deux étapes :

· Gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % versus gel véhicule dans la population globale de patients atteints d'acné modérée et sévère (EGI = 3 et EGI = 4).

· Gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % versus gel véhicule dans le sous-groupe de patients atteints d'acné sévère (EGI = 4).

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 2 pour les populations combinées d'acné modérée et sévère.

Tableau 2 : Efficacité clinique à la Semaine 12 dans la population globale : patients atteints d’acné vulgaire modérée et sévère (EGI combiné = 3 et 4, IM, population ITT)

IM = Imputation multiple ; ITT = intention de traiter

a) Cette étude n’était pas conçue ou pas assez puissante pour comparer formellement l'efficacité de l’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % au plus faible dosage d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,1 %/2,5 %, ou pour comparer le plus faible dosage d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,1 %/2,5 % au véhicule.

b) p < 0,001 versus véhicule

Les résultats des critères d’efficacité principaux dans la population d'acné sévère sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Efficacité clinique chez les patients atteints d'acné vulgaire sévère (EGI = 4, IM, population ITT)

IM = Imputation multiple ; ITT = intention de traiter

^a p = 0,029 versus véhicule

^b p < 0,001 versus véhicule

Le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,1 %/2,5 % était inclus dans cet essai comme traitement de référence. Chez les sujets dont l’acné était évaluée « modérée » (EGI = 3), le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % n’a révélé aucun avantage en termes d’efficacité par rapport au traitement de référence. Dans l’analyse des sujets dont l’acné était évaluée « sévère » (EGI = 4), le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % a démontré une plus grande efficacité par rapport au véhicule avec une différence de traitement de 20,1 % (31,9 % vs 11,8 % ; IC à 95 % : [6,0 % ; 34,2 %], p = 0,029), contrairement au traitement de référence (différence de traitement vs véhicule de 8,8 %).

L’effet du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % sur les cicatrices d'acné a été évalué dans le cadre de l'étude OSCAR. Il s'agissait d'une étude contrôlée contre véhicule, multicentrique, randomisée, à l’insu de l’investigateur, basée sur une comparaison intra-individuelle (la moitié droite du visage versus la moitié gauche du visage), menée chez des sujets de sexe masculin et féminin âgés de 16 à 35 ans (n = 67) présentant une acné vulgaire faciale modérée à sévère et un nombre moyen de 40 lésions d'acné (18 lésions inflammatoires, 22 lésions non inflammatoires) sur chaque moitié de visage. La grande majorité des sujets présentaient une acné de sévérité globale évaluée comme modérée (93 %). Les deux hémifaces étaient bien équilibrées en ce qui concerne les lésions d’acné, la sévérité des cicatrices d’acné était de 12 cicatrices de chaque côté avec une majorité de cicatrices mesurant 2 à 4 mm. La majorité des sujets (63 %) présentaient des cicatrices de sévérité globalement légère et environ 30 % présentaient des cicatrices de sévérité modérée.

Des sujets de sexe masculin ou féminin, âgés de 16 à 35 ans et présentant un phototype de peau de type I à IV sur l'échelle de Fitzpatrick, ont été inclus dans cette étude.

La population recrutée était majoritairement féminine (65,7 %), et la plupart des sujets ont été classés comme étant principalement caucasiens (86,6 %) et le reste de la population était asiatique (13,4 %) ; l'ethnicité n'a pas été prise en compte. Les phototypes de peau les plus fréquents étaient les types II (47,8 %) et III (34,3 %) et le reste de la population présentait un phototype IV (13,4 %) et I (4,5 %).

Tous les sujets éligibles ont été randomisés pour recevoir l’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % sur une moitié du visage et le gel véhicule sur l'autre moitié du visage, une fois par jour, le soir, pendant 24 semaines. Le critère d'efficacité principal était le nombre de cicatrices atrophiques d'acné par hémiface à la Semaine 24.

L'analyse du critère d’évaluation principal a révélé que le traitement médicamenteux permettait de réduire le nombre total de cicatrices d'acné (voir tableau 4).

Tableau 4 : Nombre total de cicatrices d’acné (ITT/dernière observation reportée)

Le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % a principalement réduit les cicatrices de 2 à 4 mm (moyenne avec le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % de 9,0 ± 5,4 ; moyenne avec le gel véhicule de 12,1 ± 7,0 ; différence de traitement moyenne vs véhicule de -3,1 ± 4,1), tandis que la réduction des cicatrices > 4 mm était plus faible (moyenne avec le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % de 0,6 ± 0,8 ; moyenne avec le gel véhicule de 1,2 ± 1,9 ; différence de traitement moyenne vs véhicule de -0,6 ± 1,5)

La figure 1 présente l'évolution en pourcentage du nombre total de cicatrices atrophiques par visite pour chaque moitié de visage ayant reçu le gel et le véhicule, respectivement.

Figure 1

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Une étude pharmacocinétique a été menée avec le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % chez 26 sujets adultes et adolescents (âgés de 12 à 33 ans) atteints d’acné vulgaire sévère. Pendant 4 semaines, les sujets étaient traités par une application quotidienne de gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle 0,3 %/2,5 % en fine couche sur toutes les zones potentiellement atteintes (visage, épaules, poitrine et haut du dos) soit, en moyenne, 2,3 grammes/jour (intervalle : 1,6– 3,1 grammes/jour). Après 4 semaines de traitement, 16 sujets (62 %) présentaient des concentrations plasmatiques d’adapalène quantifiables supérieures à la limite de quantification (LQ de 0,1 ng/mL), avec une C_max moyenne de 0,16 ± 0,08 ng/mL et une ASC_0-24h moyenne de 2,49 ± 1,21 ng.h/mL. Le sujet le plus exposé présentait une C_max et une ASC_0-24h d’adapalène de 0,35 ng/mL et 6,41 ng.h/mL, respectivement.

Les études pharmacocinétiques menées avec les gels d’adapalène/peroxyde de benzoyle (0,1 %/2,5 % et 0,3 %/2,5 %) ont révélé que l'absorption transdermique de l'adapalène n’était pas affectée par le peroxyde de benzoyle.

L’absorption percutanée du peroxyde de benzoyle est faible ; lorsqu’il est appliqué sur la peau, il est entièrement transformé en acide benzoïque, qui est rapidement éliminé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, phototoxicité et cancérogenèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.

Des études de toxicologie sur la reproduction ont été menées avec l’adapalène par voie orale et cutanée chez le rat et le lapin. Un effet tératogène a été démontré à des doses systémiques élevées (doses orales de 25 mg/kg/jour). A des expositions inférieures (dose cutanée de 6 mg/kg/jour), une modification du nombre de côtes et de vertèbres a été observée.

Des études menées chez l’animal avec le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle ont inclus des études de tolérance locale et des études de toxicologie en administration cutanée répétée chez le rat, le chien et le cochon nain jusqu’à 13 semaines et ont démontré une irritation locale et un potentiel sensibilisant, attendus pour une association contenant du peroxyde de benzoyle. L’exposition systémique à l’adapalène à la suite d’applications cutanées répétées de l’association fixe chez l’animal est très faible, ce qui concorde avec les données pharmacocinétiques cliniques. Le peroxyde de benzoyle est rapidement et complètement transformé en acide benzoïque dans la peau, et est éliminé dans les urines après absorption, avec une exposition systémique limitée.

La toxicité de l'adapalène sur la reproduction a été testée par voie orale chez le rat pour la fertilité.

Aucun effet indésirable n’a été rapporté sur les performances de reproduction et sur la fertilité, sur la survie de la portée F1, la croissance et le développement jusqu'au sevrage et sur les performances de reproduction ultérieures après un traitement par adapalène par voie orale à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour.

Une étude de toxicité sur la reproduction et le développement a été menée chez des rats exposés à des doses orales de peroxyde de benzoyle allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour (5 mL/kg) et a révélé que le peroxyde de benzoyle n'induisait ni tératogénicité ni effets sur la fonction reproductrice à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour.

Evaluation du risque environnemental (ERE) :

Les études d'évaluation du risque environnemental ont révélé que l'adapalène pouvait être très persistant et toxique pour l'environnement (voir rubrique 6.6).

Les études d'évaluation du risque environnemental ont révélé que l'adapalène pouvait présenter un risque pour le milieu aquatique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylèneglycol (E1520), glycérol, Sepineo P600, Poloxamer 124, édétate disodique, docusate sodique, eau purifiée.

Sepineo P600 est un excipient co-traité composé de :

Copolymère d’acrylamide et d'acryloyldiméthyltaurate de sodium (1:1), isohexadécane, polysorbate 80, oléate de sorbitan.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Durée de conservation en cours d'utilisation (après la première ouverture) : 6 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tubes en plastique (PEHD/PEBDL) blancs comportant une tête en PEHD blanche, un joint d'étanchéité en aluminium et un bouchon à vis en polypropylène blanc.

Tube de 30 g, 45 g et 60 g

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 303 148 5 2 : 30 g en tube (PEHD/PELBD), boite de 1.

· 34009 303 148 6 9 : 45 g en tube (PEHD/PELBD), boite de 1.

· 34009 303 148 7 6 : 60 g en tube (PEHD/PELBD), boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I