1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA 100/6 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Dipropionate de béclométasone.......................................................................... 100 microgrammes
Fumarate de formotérol dihydraté............................................................................ 6 microgrammes
Pour une dose mesurée (émise par la valve).
Cela équivaut à une dose délivrée (sortie de l’embout buccal) de 84,6 microgrammes de dipropionate de béclométasone et de 5,0 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.
Excipient à effet notoire :
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA 100/6 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé contient une petite quantité d'éthanol (alcool), de 7 mg par bouffée, ce qui est équivalent à 0,20 mg/kg par dose de deux bouffées.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour inhalation en flacon pressurisé.
Solution incolore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Asthme
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA 100/6 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé est indiqué en traitement continu de l'asthme dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'action est justifiée :
· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée « à la demande » ou
· chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Traitement symptomatique des patients présentant une BPCO sévère (VEMS < 50 % de la valeur théorique) et des antécédents d’exacerbations répétées, et chez qui des symptômes respiratoires significatifs persistent malgré un traitement régulier par bronchodilatateur de longue durée d'action.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Asthme
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA ne doit pas être utilisé pour l’initiation d'un traitement de l'asthme. La posologie des composants de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA est individuelle et doit être ajustée en fonction de la sévérité de la maladie. Cela doit être pris en compte non seulement lors de l'initiation d'un traitement avec des produits combinés, mais également lors de l’adaptation de la posologie. Si un patient doit recevoir une combinaison de doses autres que celles disponibles dans l'inhalateur combiné, des doses appropriées de bêta-2 agonistes et/ou de corticostéroïdes devront être prescrites individuellement.
Le dipropionate de béclométasone contenu dans BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA se caractérise par une distribution de particules de taille extrafine, ce qui conduit à une activité locale plus importante qu'avec une formulation de dipropionate de béclométasone non-extrafine (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone en formulation extrafine contenus dans BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA sont équivalents à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone dans une formulation non-extrafine). Ainsi, la dose quotidienne de dipropionate de béclométasone administrée par BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA devrait être inférieure à celle administrée avec une formulation non-extrafine.
En cas de transfert d’un patient d'une formulation de dipropionate de béclométasone non-extrafine à un traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA, il convient d’en tenir compte et de réduire la dose de dipropionate de béclométasone pour l’ajuster en fonctions des besoins de chaque patient.
Il existe deux approches thérapeutiques :
A. Traitement de fond en continu : BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA est utilisé en traitement de fond en continu et un bronchodilatateur d'action rapide est utilisé séparément selon les besoins.
B. Traitement de fond en continu et de secours : BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA est utilisé à la fois en traitement de fond en continu et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l’asthme.
A. Traitement de fond en continu
Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence à leur disposition un bronchodilatateur d’action rapide en traitement de secours.
Posologies recommandées chez les adultes âgés de 18 ans et plus :
Une ou deux inhalations deux fois par jour.
La dose journalière maximale est de 4 inhalations.
B. Traitement de fond en continu et de secours
Les patients prennent quotidiennement BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA en traitement de fond en continu et utilisent aussi BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA en cas de besoin, en réponse à la survenue des symptômes de l’asthme. Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA à leur disposition en traitement de secours.
L’utilisation de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA en traitement de fond en continu et pour soulager les symptômes de l’asthme sera envisagée notamment chez des patients :
· ayant un contrôle insuffisant de l’asthme avec recours fréquent au traitement de secours ;
· ayant présenté des antécédents d’exacerbations de l’asthme ayant nécessité une intervention médicale.
Une surveillance médicale étroite des effets indésirables dose-dépendants est nécessaire chez les patients recevant, de façon fréquente, des doses élevées de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA à la demande pour soulager leurs symptômes de l’asthme.
Posologies recommandées chez les adultes âgés de 18 ans et plus :
La dose recommandée en traitement de fond en continu est de 1 inhalation deux fois par jour (une inhalation le matin et une inhalation le soir).
En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront 1 inhalation supplémentaire. Si les symptômes persistent après quelques minutes, l’inhalation doit être renouvelée.
La dose journalière maximale est de 8 inhalations.
Il est fortement recommandé aux patients utilisant fréquemment et quotidiennement un traitement de secours de prendre un avis médical. Leur asthme devra être réévalué et leur traitement de fond reconsidéré.
Posologies recommandées chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans :
La tolérance et l’efficacité du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles sur l’utilisation du dipropionate de béclométasone/formotérol chez les enfants âgés de 5 à 11 ans et les adolescents âgés de 12 à 17 ans sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
Les patients doivent être réévalués régulièrement par un médecin, afin que la posologie de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA reste optimale et ne soit modifiée que sur avis médical. La dose doit être ajustée jusqu'à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace des symptômes. Lorsque le contrôle des symptômes est maintenu avec la posologie la plus faible recommandée, l'étape suivante pourrait inclure un test par corticoïde inhalé seul.
Les patients devront être informés de la nécessité de prendre le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA tous les jours, même lorsqu'ils sont asymptomatiques.
BPCO
Posologie recommandée chez les adultes âgés de 18 ans et plus :
Deux inhalations deux fois par jour.
Populations particulières
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les sujets âgés. Il n’existe pas de donnée concernant l’utilisation du béclométasone/formotérol chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA est destiné à être inhalé.
Afin de s’assurer d’une administration correcte du médicament, un médecin ou un autre professionnel de santé doit montrer au patient comment utiliser correctement l'inhalateur. L’utilisation adaptée de l'aérosol-doseur pressurisé est essentielle pour l’efficacité du traitement.
Il convient de conseiller au patient de lire attentivement la notice et de se conformer aux recommandations d'utilisation qui figurent dans la notice.
Un compteur de doses au dos de l’inhalateur BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA indique le nombre de doses restantes. Pour la présentation de 120 doses, à chaque utilisation du dispositif, une bouffée est libérée et le compteur décompte une dose. Pour la présentation de 180 doses, à chaque utilisation du dispositif, le compteur tourne légèrement et le nombre de bouffées restantes s'affiche par intervalles de 20. Les patients doivent être informés de ne pas laisser tomber l’inhalateur car un décompte accidentel du compteur de doses pourrait se produire.
Test de l’inhalateur
Avant la première utilisation de l'inhalateur ou en cas de non utilisation pendant 14 jours ou plus, le patient doit libérer préalablement une bouffée dans le vide afin de vérifier le bon fonctionnement du dispositif. Après avoir testé le dispositif pour la première fois, le patient doit s’assurer que le compteur de doses affiche 120 ou 180 doses.
Utilisation de l’inhalateur
Si l'inhalateur a été exposé à un froid intense, les patients doivent le réchauffer avec leurs mains pendant quelques minutes avant de l'utiliser. L'inhalateur ne doit jamais être réchauffé par des moyens artificiels.
Dans la mesure du possible, les patients doivent être debout ou assis en position verticale lors de l’inhalation.
1. Les patients doivent retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que celui-ci est propre et exempt de poussière, de saleté ou de tout autre corps étranger.
2. Les patients doivent expirer aussi lentement et profondément que possible.
3. Les patients doivent tenir la cartouche à la verticale, le corps de la cartouche orienté vers le haut, et placer les lèvres autour de l'embout buccal sans le mordre.
4. Dans le même temps, les patients doivent inspirer lentement et profondément par la bouche. Après avoir commencé à inspirer, ils doivent appuyer sur le haut de l'inhalateur afin de libérer une bouffée.
5. Les patients doivent retenir leur respiration aussi longtemps que possible et ensuite retirer l'inhalateur de la bouche et expirer lentement. Les patients ne doivent pas expirer dans l'inhalateur.
Pour inhaler une bouffée supplémentaire, les patients doivent maintenir l'inhalateur en position verticale pendant environ 30 secondes et répéter les étapes 2 à 5.
IMPORTANT : ne pas effectuer les étapes 2 à 5 trop rapidement.
Après utilisation, les patients doivent remettre le capuchon protecteur sur l’inhalateur et vérifier le compteur de doses.
Il est conseillé aux patients de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur ou l’indicateur de doses n’affiche plus que 20 doses. L’inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur affiche 0 car les bouffées restantes dans le dispositif peuvent ne pas délivrer la dose complète de traitement, et les patients doivent commencer à utiliser le nouvel inhalateur.
Si un nuage sort de l'inhalateur ou de chaque côté de la bouche au cours de l'administration du produit, l'inhalation devra être recommencée à partir de l'étape 2.
Chez les patients présentant une faiblesse de préhension, la manipulation de l'appareil peut être facilitée en tenant l'inhalateur à deux mains. Dans ce cas, les index doivent être placés sur le haut de la cartouche de l'inhalateur et les deux pouces à la base de l'inhalateur.
Les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser à l'eau ou encore se brosser les dents après l'inhalation (voir rubrique 4.4).
La cartouche contient un liquide pressurisé. Il est recommandé aux patients de ne pas exposer le produit à des températures supérieures à 50 °C et de ne pas percer la cartouche.
Nettoyage
Il est conseillé aux patients de lire attentivement la notice pour connaître les instructions de nettoyage. Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, les patients doivent retirer le capuchon de l'embout buccal et essuyer l'extérieur et l'intérieur de l’embout buccal avec un chiffon sec. Ils ne doivent pas enlever la cartouche de l’inhalateur ni utiliser d'eau ou d'autres liquides pour nettoyer l'embout buccal.
Les patients qui ont des difficultés à coordonner la pression sur le flacon avec l'inspiration de l'aérosol délivré peuvent utiliser la chambre d'inhalation AeroChamber Plus®. Ils doivent recevoir des conseils de leur médecin, pharmacien ou infirmier/ère pour l'utilisation adaptée et l'entretien de l’inhalateur et de la chambre d'inhalation, et leur technique doit être vérifiée afin de garantir une administration optimale du médicament inhalé dans les poumons. Pour y parvenir, les patients qui utilisent AeroChamber Plus® doivent respirer lentement et profondément à travers la chambre d'inhalation, sans attendre entre la pression et l'inhalation.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA doit être administré avec précaution (éventuellement sous surveillance avec enregistrement) chez les patients présentant les pathologies suivantes : arythmies cardiaques, en particulier bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré et tachyarythmies (battements cardiaques accélérés et/ou irréguliers), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, cardiopathie grave, en particulier infarctus du myocarde aigu, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, vasculopathie oblitérante, en particulier artériosclérose, hypertension artérielle et anévrisme.
La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, connu ou suspecté, qu'il soit congénital ou iatrogène (QTc > 0,44 seconde). Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l'intervalle QTc.
La prudence est également recommandée en cas d'utilisation de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA chez les patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome et une hypokaliémie non traitée.
Une hypokaliémie pouvant entraîner des conséquences graves peut être observée lors d'un traitement par bêta-2 agoniste. La prudence est particulièrement recommandée en cas d'asthme sévère, car cet effet peut être potentialisé par l'hypoxie. L'administration concomitante avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant tels que les dérivés xanthiques, les corticoïdes et les diurétiques peut induire une augmentation du risque d'hypokaliémie (voir rubrique 4.5). La prudence est également recommandée en cas d'asthme instable pour lequel la prise des médicaments bronchodilatateurs utilisés « à la demande » est importante. Il est recommandé de surveiller la kaliémie dans ces situations.
L’inhalation de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être étroitement surveillée chez les patients diabétiques.
En cas d'anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés, l'administration de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA devra être interrompue au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie, en raison du risque d'arythmies.
Comme tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA doit être administré avec prudence en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente et d'infection fongique ou virale des voies respiratoires.
Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement un traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA.
Les patients doivent consulter un médecin s’ils jugent le traitement inefficace. L'utilisation croissante de bronchodilatateurs à la demande indique une aggravation de la maladie sous-jacente et justifie une réévaluation du traitement de l'asthme. Une détérioration soudaine et progressive du contrôle de l'asthme ou de la BPCO est susceptible de mettre en danger la vie du patient, et doit faire l'objet d’un avis médical urgent. Il conviendra d'envisager une augmentation de la corticothérapie, par voie inhalée ou orale, ou une antibiothérapie en cas de suspicion d’infection.
Le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l'asthme. Des événements indésirables graves liés à l'asthme ainsi que des exacerbations peuvent survenir pendant le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA. Les patients devront être informés de poursuivre le traitement et de consulter un médecin si les symptômes de l'asthme restent insuffisamment contrôlés ou s'aggravent après l’instauration du traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA.
Comme avec d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate des sifflements et une respiration rapide après l'administration. Ce phénomène doit être traité immédiatement par un bronchodilatateur inhalé d'action rapide. Le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA doit être interrompu immédiatement, le patient évalué et un autre traitement instauré si nécessaire.
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA ne doit pas être utilisé en traitement de première intention de l'asthme.
Pour le traitement des crises d'asthme aiguës, les patients doivent être informés qu'ils doivent disposer en permanence de leur bronchodilatateur d'action rapide, c’est-à-dire soit BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA (pour les patients utilisant BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA comme traitement de fond et pour soulager les symptômes de l’asthme), soit un bronchodilatateur d'action rapide distinct (pour les patients utilisant BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA uniquement en traitement de fond).
Il convient de rappeler aux patients de prendre BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA quotidiennement, conformément à la prescription médicale, même en l’absence de symptômes. La prise de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA « à la demande » ne doit s’envisager qu’en réponse à la survenue de symptômes d’asthme dans le but de les soulager, mais elle ne doit pas correspondre à une utilisation préventive systématique, par exemple avant un effort physique. Pour une telle utilisation, un bronchodilatateur d'action rapide seul doit être envisagé.
Lorsque les symptômes de l'asthme ont été contrôlés, une diminution progressive de la dose de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA peut être envisagée. Il est important d’examiner régulièrement les patients pendant la durée de diminution du traitement. La dose efficace la plus faible de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA doit être utilisée (voir rubrique 4.2).
Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques, en particulier lorsqu'ils sont utilisés pendant longtemps à fortes élevées. Ces effets sont beaucoup plus rares avec les corticoïdes inhalés qu'avec les corticoïdes oraux. Les effets systémiques possibles sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez les enfants et adolescents, cataracte et glaucome et, plus rarement, troubles psychologiques ou du comportement incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez les enfants).
Par conséquent, il est important d'examiner régulièrement le patient et de réduire la dose de corticoïde inhalé jusqu'à la dose minimale efficace pour le traitement de l'asthme.
Les données de pharmacocinétique en dose unique (voir rubrique 5.2) n'ont pas mis en évidence une exposition systémique du formotérol plus importante avec l'utilisation de l'inhalateur combiné dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol avec chambre d'inhalation AeroChamber Plus® par rapport à l'inhalateur standard. Par ailleurs, l'exposition systémique du 17-monopropionate de béclométasone est diminuée alors que celle du dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée est plus importante. Etant donné que l'exposition systémique totale du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif reste inchangée, il n’est pas attendu de risque accru d'effets systémiques avec l'utilisation de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA avec chambre d'inhalation AeroChamber Plus®.
L'administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à forte dose peut provoquer une freination surrénalienne voire une insuffisance surrénalienne aiguë. Le risque est particulièrement élevé chez les enfants de moins de 16 ans recevant/inhalant des doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses préconisées. Les situations susceptibles de favoriser une insuffisance surrénalienne aigue sont notamment les suivantes : traumatisme, intervention chirurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie. Les symptômes sont habituellement atypiques et peuvent inclure une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Une corticothérapie de supplémentation par voie systémique doit être envisagée pendant toute la durée de la période de stress ou en cas d'intervention chirurgicale programmée.
Il convient de rester prudent lors du remplacement d'un traitement préalable par BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA, notamment si un risque de freination surrénalienne par la corticothérapie systémique précédente est pressenti.
Les patients passant d’une corticothérapie orale à une corticothérapie inhalée peuvent présenter un risque de freination surrénalienne pendant une longue période.
Les patients ayant nécessité une corticothérapie d'urgence à forte dose par le passé ou ayant reçu une corticothérapie inhalée prolongée à forte dose peuvent également être exposés à ce risque. Ce risque d'insuffisance surrénalienne persistante doit être gardé à l’esprit dans les situations d'urgence et d'intervention programmée susceptibles de générer un stress, et une corticothérapie appropriée doit être envisagée. L'ampleur de l'insuffisance surrénalienne peut nécessiter l'avis d'un spécialiste avant toute intervention programmée.
Pneumonie chez les patients présentant une BPCO
Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, y compris des pneumonies ayant nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Il existe des preuves d’un risque accru de pneumonie avec l'augmentation de la dose de stéroïdes, mais cela n'a pas été formellement démontré dans toutes les études. Il n’existe pas de preuve clinique concluante de différences intra-classe dans l'ampleur du risque de pneumonie entre les corticoïdes inhalés. Les médecins doivent rester vigilants quant à l'apparition éventuelle d'une pneumonie chez les patients atteints de BPCO, car les caractéristiques cliniques de ces infections se confondent avec les symptômes d’exacerbation de la BPCO. Les facteurs de risque de pneumonie chez les patients présentant une BPCO comprennent le tabagisme, l'âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) et une BPCO sévère.
Il doit être conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l'eau ou encore de se brosser les dents après l’inhalation de la dose prescrite, afin de réduire le risque de candidose oropharyngée.
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA contient une petite quantité d'éthanol (alcool), de 7 mg par bouffée, ce qui est équivalent à 0,20 mg/kg par dose de deux bouffées. A des doses normales, la faible quantité d'éthanol n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable pour les patients.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent être rapportés lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de symptômes tels qu'une vision floue ou d'autres troubles visuels, un examen ophtalmologique est requis à la recherche des causes possibles, notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC), qui ont été rapportés après l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases.
Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets systémiques ne peut être exclue. Il est donc conseillé d’être prudent et d’instaurer une surveillance adéquate en cas d’utilisation de ces agents.
Interactions pharmacodynamiques
L’utilisation de bêta-bloquants (y compris sous forme de collyre) doit être évitée chez les patients asthmatiques. En cas d'utilisation impérative de bêta-bloquants, l'effet du formotérol peut être diminué voire inhibé.
A l'inverse, l'utilisation concomitante d'autres produits bêta-adrénergiques peut entraîner un effet additif. Il convient donc d’être prudent lors de la prescription simultanée de formotérol et de théophylline ou d'autres médicaments bêta-adrénergiques.
Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase et les antidépresseurs tricycliques peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et augmenter le risque d'arythmie ventriculaire.
En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent perturber la tolérance cardiaque des bêta-2 sympathomimétiques.
Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase ou par des médicaments dotés de propriétés similaires, tels que furazolidone et procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.
Chez les patients recevant, de façon concomitante, une anesthésie par des hydrocarbures halogénés, le risque d'arythmie est augmenté.
Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques risque de potentialiser l'effet hypokaliémiant des bêta-2 agonistes (voir rubrique 4.4). Chez les patients traités par glycosides digitaliques, l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie.
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA contient une petite quantité d'éthanol. Il y a un risque théorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles recevant du disulfirame ou du métronidazole.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Il n’y a pas de données chez l'être humain. Dans des études animales menées chez le rat, la présence de dipropionate de béclométasone à doses élevées dans la combinaison a été associée à une diminution de la fertilité des femelles et à une embryotoxicité (voir rubrique 5.3).
Grossesse
Il n’existe pas de données ou de démonstration de la sécurité d'emploi du gaz propulseur HFA-134a chez la femme enceinte ou qui allaite. Toutefois, les études animales concernant l'effet du HFA-134a sur la reproduction et le développement embryofœtal n'ont révélé aucun effet indésirable cliniquement notable.
Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’utilisation de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté chez la femme enceinte. Les études animales concernant l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicité sur la reproduction après une exposition systémique élevée (voir rubrique 5.3 « Données de sécurité préclinique »). En raison de l'effet tocolytique des bêta-2 sympathomimétiques, la prudence est requise dans la période précédant l'accouchement. L'utilisation du formotérol est déconseillée pendant la grossesse et en particulier en fin de grossesse ou pendant l’accouchement, sauf en l'absence d'alternative dont la sécurité est bien établie.
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.
Allaitement
Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’utilisation de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté chez la femme qui allaite.
Bien qu’on ne dispose d’aucune donnée recueillie chez l'animal, il est probable que le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dans le lait.
Le passage du formotérol dans le lait humain n'est pas connu, mais sa présence a été détectée chez l'animal pendant l'allaitement.
L'administration de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA à des femmes qui allaitent ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Etant donné que BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA contient du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté, des effets indésirables dont la nature et la sévérité sont identiques à celles des effets indésirables de chacune des deux substances actives peuvent être attendus. L'administration concomitante des deux substances actives n'entraîne pas la survenue d'événements indésirables supplémentaires.
Tableau listant les effets indésirables
Les effets indésirables qui ont été associés au dipropionate de béclométasone et au formotérol administrés en association fixe (BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA) et en monothérapie sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (≤ 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables fréquents et peu fréquents sont issus d'essais cliniques menés chez des patients asthmatiques et présentant une BPCO.
CLASSE DE SYSTEMES D’ORGANES
FREQUENCE
EFFET INDESIRABLE
Infections et infestations
Fréquent
Pharyngite, candidose orale, pneumonie* (chez les patients présentant une BPCO)
Peu fréquent
Syndrome grippal, mycose orale, candidose oropharyngée, candidose œsophagienne, candidose vulvovaginale, gastro-entérite, sinusite, rhinite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
Granulocytopénie
Très rare
Thrombopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Dermatite allergique
Très rare
Réactions d'hypersensibilité, y compris érythème et œdème des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx
Affections endocriniennes
Très rare
Freination surrénalienne
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
Hypokaliémie, hyperglycémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Agitation
Indéterminée
Hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression, agressivité, troubles du comportement (notamment chez l’enfant)
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalées
Peu fréquent
Tremblements, sensations vertigineuses
Affections oculaires
Très rare
Glaucome, cataracte
Indéterminée
Vision floue (voir également rubrique 4.4)
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Otosalpingite
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations, allongement de l'intervalle QT corrigé à l’électrocardiogramme, modifications de l’électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie, fibrillation auriculaire*
Rare
Extrasystoles ventriculaires, angine de poitrine
Affections vasculaires
Peu fréquent
Hyperhémie, bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dysphonie
Peu fréquent
Toux, toux productive, irritation de la gorge, crise d'asthme
Rare
Bronchospasme paradoxal
Très rare
Dyspnée, exacerbation de l'asthme
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent
Diarrhée, bouche sèche, dyspepsie, dysphagie, sensation de brûlure des lèvres, nausées, dysgueusie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent
Prurit, rash, hyperhydrose, urticaire
Rare
Angioœdème
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquent
Contractures musculaires, myalgies
Très rare
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent
Affections du rein et des voies urinaires
Rare
Néphrite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très rare
Œdème périphérique
Investigations
Peu fréquent
Protéine C réactive augmentée, numération plaquettaire augmentée, acides gras libres augmentés, insulinémie augmentée, corps cétoniques sanguins augmentés, cortisolémie diminuée*
Rare
Pression artérielle augmentée, pression artérielle diminuée
Très rare
Densité osseuse diminuée
* Un cas non grave de pneumonie liée au traitement par la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté a été rapporté au cours d’un essai clinique pivot mené chez des patients présentant une BPCO. La diminution de la cortisolémie et la fibrillation auriculaire figurent parmi les autres effets indésirables observés avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté lors des essais cliniques conduits dans la BPCO.
Comme avec les autres traitements utilisés en inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).
Parmi les effets indésirables observés, ceux généralement associés au formotérol sont les suivants : hypokaliémie, céphalées, tremblements, palpitations, toux, contractures musculaires et allongement de l'intervalle QTc.
Les effets indésirables généralement associés à l’administration de dipropionate de béclométasone sont les suivants : mycoses orales, candidose orale, dysphonie et irritation de la gorge.
Un gargarisme ou rinçage de la bouche à l'eau ou un brossage des dents après l'utilisation du produit permettent de diminuer le risque de dysphonie et de candidoses. Une candidose symptomatique peut être traitée par un antifongique topique, le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA étant poursuivi en même temps.
Les corticoïdes par voie inhalée (par exemple, dipropionate de béclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, surtout en cas d'utilisation prolongée de doses élevées. Il peut s'agir des phénomènes suivants : freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte et glaucome (voir également rubrique 4.4).
Des réactions d'hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit, érythème et œdème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge peuvent également survenir.
Population pédiatrique
Au cours d’une étude sur 12 semaines menée chez des patients adolescents asthmatiques, le profil de tolérance de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté n’était pas différent de celui du dipropionate de béclométasone en monothérapie.
La formulation expérimentale pédiatrique de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol 50/6 microgrammes par dose, administrée chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans pendant une période de traitement de 12 semaines, a montré un profil de tolérance similaire à celui de l’association libre de formotérol et de dipropionate de béclométasone commercialisés.
Cependant, la même formulation pédiatrique de dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol 50/6 microgrammes administrée chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans pendant 2 semaines n'a pas démontré de non-infériorité par rapport à l'association libre de formotérol et dipropionate de béclométasone commercialisés administrés séparément, en termes de taux de croissance de la partie inférieure de la jambe.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
4.9. Surdosage
Des doses cumulées allant jusqu'à douze bouffées de solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté par voie inhalée (soit au total 1 200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 72 microgrammes de formotérol) administrées lors d'études chez des patients asthmatiques n'ont pas révélé d'effets perturbant sur les fonctions vitales ni entrainé d’effets indésirables graves ou sévères.
Un surdosage en formotérol peut entraîner des effets spécifiques des agonistes bêta-2 adrénergiques tels que nausées, vomissements, céphalées, tremblements, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, allongement de l'intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie.
En cas de surdosage en formotérol, un traitement symptomatique et de soutien est indiqué. Les patients présentant des signes de gravité devront être hospitalisés.
Le recours à des bêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une prudence extrême compte tenu du risque de bronchospasme induit par les bêta-bloquants. Une surveillance de la kaliémie est requise.
L'inhalation aiguë de doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne temporaire. Il n'y a pas lieu d'entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenu spontanément en quelques jours comme en témoignent les dosages plasmatiques du cortisol. Chez ces patients, le traitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l'asthme.
Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose au risque de freination surrénalienne (voir rubrique 4.4). Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l'asthme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, Adrénergiques pour inhalation, code ATC : R03AK08.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol. Ces deux substances actives ont des mécanismes d'action différents. Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un bêta-2 agoniste, les effets additifs des deux substances actives sont observés sur la réduction des exacerbations de l'asthme.
Dipropionate de béclométasone
Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce un effet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effet la réduction des symptômes et exacerbations de l'asthme avec des effets indésirables moindres qu'avec les corticoïdes par voie systémique.
Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstriction. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1 à 3 minutes après l'inhalation, et il persiste 12 heures après l'inhalation d'une dose unique.
Asthme
Efficacité clinique de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA en traitement de fond en continu
Lors d'essais cliniques menés chez des adultes, l’association de formotérol et de dipropionate de béclométasone a amélioré les symptômes de l'asthme et la fonction respiratoire et a réduit les exacerbations.
Au cours d’une étude menée pendant 24 semaines, l'effet du dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 HFA sur la fonction respiratoire a été au moins équivalent à celui de l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrés séparément et supérieur à celui du dipropionate de béclométasone utilisé seul.
Efficacité clinique de BECLOMETASONE/FORMOTEROL TEVA en traitement de fond en continu et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l’asthme
Au cours d’une étude de 48 semaines sur des groupes parallèles comportant 1 701 patients asthmatiques, l’efficacité de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté administrée en traitement de fond en continu (1 inhalation 2 fois par jour) et pour soulager les symptômes (jusqu’à 8 bouffées par jour au total) a été comparée à celle de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté en traitement de fond en continu (1 inhalation 2 fois par jour) associé au salbutamol en traitement à la demande chez des patients adultes souffrant d’asthme non contrôlé modéré à sévère. Les résultats ont révélé que le produit en traitement de fond et pour soulager les symptômes prolongeait de manière significative la durée de temps écoulé jusqu’à la première exacerbation grave (*) par rapport au produit en traitement de fond associé au salbutamol à la demande (p < 0,001 pour les populations ITT et PP). Le taux d’exacerbations sévères d’asthme par patient et par an a été réduit de manière significative dans les groupes « traitement de fond et pour soulager les symptômes » comparé au groupe salbutamol : 0,1476 vs 0,2239 respectivement (réduction statistiquement significative : p < 0,001). Les patients du groupe « traitement de fond et pour soulager les symptômes » ont atteint une amélioration clinique significative dans le contrôle de l’asthme. Le nombre moyen d’inhalations par jour dans le traitement de secours et la proportion de patients ayant recours au traitement de secours ont diminué de manière similaire dans les deux groupes.
Remarque* : on entend par exacerbations sévères une détérioration de l’asthme nécessitant une hospitalisation ou un traitement aux urgences ou bien un recours aux corticoïdes par voie systémique pendant plus de 3 jours.
Au cours d’une autre étude clinique, une dose unique de solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté 100/6 microgrammes a exercé un effet bronchodilatateur rapide et a rapidement soulagé les symptômes de dyspnée, de manière similaire à celle du salbutamol 200 microgrammes/dose, lors d’une provocation par méthacholine pour l’induction d’un bronchospasme chez des patients asthmatiques.
Population pédiatrique
Au cours d’une étude de 12 semaines menée chez des patients adolescents asthmatiques, le dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes n’était pas supérieur au dipropionate de béclométasone en monothérapie, que ce soit en termes de paramètres de la fonction pulmonaire (critère principal : variation du débit expiratoire de pointe [DEP] matinal pré-dose), de critères d'efficacité secondaires ou de mesures d’efficacité clinique.
L'effet bronchodilatateur d'une dose unique de solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté 50/6 microgrammes par dose, formulation expérimentale pédiatrique de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol, administrée avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus® chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans, a été évalué par rapport à l'association libre de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol commercialisés. La non-infériorité de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté 50/6 par rapport à l'association libre a été démontrée en termes de VEMS moyen évalué pendant 12 heures après l'administration du matin, car la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la différence des moyennes ajustées était de -0,047 L, ce qui était supérieur à la limite de non-infériorité prédéfinie de -0,1 L.
La formulation pédiatrique 50/6 microgrammes par dose, administrée avec l'AeroChamber Plus® chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans pendant une période de traitement de 12 semaines n'a pas démontré de supériorité en comparaison au dipropionate de béclométasone en monothérapie et a échoué à démontrer la non-infériorité comparativement à l'association libre de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol en termes de paramètres de la fonction pulmonaire (critère principal : variation du VEMS matinal pré-dose).
BPCO
Dans deux essais de 48 semaines, les effets sur la fonction respiratoire et le taux des exacerbations (définies comme la mise en route d’une corticothérapie orale et/ou une antibiothérapie et/ou une hospitalisation) ont été étudiés chez des patients présentant une BPCO sévère (30 % < VEMS % < 50 %).
Une étude pivot a montré une amélioration significative de la fonction respiratoire (critère principal : VEMS pré-dose) comparativement au formotérol après 12 semaines de traitement (différence moyenne ajustée entre la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté et le formotérol : 69 mL), ainsi qu’à chaque visite clinique durant la période totale de traitement (48 semaines). Cette étude a révélé une diminution statistiquement significative du nombre moyen d’exacerbations par patient/année (taux d’exacerbation, autre critère principal) dans le groupe de patients traités par la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté comparativement au formotérol (taux moyen ajusté de 0,80 contre 1,12 dans le groupe formotérol, rapport ajusté 0,72, p < 0,001) sur 48 semaines de traitement sur un total de 1 199 patients présentant une BPCO sévère. De plus, l’apparition de la première exacerbation était significativement retardée dans le groupe de patients traités par la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté comparativement au formotérol. La supériorité de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté par rapport au formotérol en termes de taux d’exacerbations a également été mise en évidence dans les sous-groupes de patients traités ou non par le bromure de tiotropium de façon concomitante (environ 50 % dans chaque bras de traitement).
L’autre étude pivot, une étude randomisée en trois bras parallèles incluant un total de 718 patients, a confirmé la supériorité de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté par rapport au formotérol en termes de modification du VEMS mesuré avant administration de la dose à la fin du traitement (48 semaines), et a montré la non-infériorité de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté par rapport à l’association fixe budésonide/formotérol sur le même paramètre.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Une étude clinique a permis de comparer l'exposition systémique à chacune des substances actives de l'association fixe de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté à celle obtenue après l'administration séparée de chacune des substances actives.
Au cours d’une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains traités par une dose unique de l'association fixe dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol (4 bouffées de 100/6 microgrammes) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC (4 bouffées de 250 microgrammes) et de formotérol HFA (4 bouffées de 6 microgrammes), l'ASC du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et sa concentration plasmatique maximale ont été réduites de 35 % et 19 % respectivement, avec l'association fixe, comparativement à la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC ; en revanche, la vitesse d'absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l'association fixe qu'avec la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul.
Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaient similaires après l'administration de l'association fixe et de chacune des substances actives administrées séparément et l'exposition systémique était légèrement plus élevée avec l’association fixe que lorsque les produits étaient administrés séparément.
Il n’existe pas d’élément évoquant l'existence d'interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.
Au cours d’une étude menée chez des volontaires sains avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus®, il a été observé une augmentation de la déposition pulmonaire du métabolite actif du dipropionate de béclométasone, le 17-monopropionate de béclométasone, de 41 % et du formotérol de 45 %, par rapport à l'utilisation d'un inhalateur standard. L'exposition systémique totale était inchangée pour le formotérol, à savoir, réduite de 10 % pour le 17-monopropionate de béclométasone et augmentée pour le dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée.
Une étude a montré une déposition pulmonaire moyenne de 33 % de la dose nominale chez des patients présentant une BPCO comparativement à 34 % chez les sujets sains et 31 % chez les patients asthmatiques. Les expositions plasmatiques au 17-monopropionate de béclométasone et au formotérol étaient comparables entre les trois groupes durant les 24 heures suivant l’inhalation. L’exposition totale au dipropionate de béclométasone était plus élevée chez les patients présentant une BPCO que chez les patients asthmatiques et les volontaires sains.
Population pédiatrique
L’inhalateur de dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol n’était pas bioéquivalent à l'association libre de dipropionate de béclométasone extrafine et fomotérol lorsqu'il était administré chez des adolescents asthmatiques âgés de 12 à 17 ans dans une étude pharmacocinétique en dose unique (4 bouffées de 100/6 microgrammes). Ce résultat était indépendant de l'utilisation ou non d'une chambre d'inhalation (AeroChamber Plus®).
Quand la chambre d'inhalation n'était pas utilisée, les données disponibles tendaient vers une concentration plasmatique maximale plus faible du corticoïde inhalé composant de la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté comparativement à l'association libre (estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées pour la Cmax du 17-monopropionate de béclométasone [B17MP] : 84,38 %, IC à 90 % : 70,22 ; 101,38).
Lorsque l’inhalateur de dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol était utilisé avec la chambre d'inhalation, la concentration plasmatique maximale de formotérol augmentait d'environ 68 % comparativement à l'association libre (estimation ponctuelle des ratio des moyennes géométriques ajustées pour la Cmax : 168,41, IC à 90 % : 138,2 ; 205,2). La signification clinique de ces différences en cas d'utilisation chronique n'est pas connue.
L'exposition systémique totale au formotérol (ASC0-t) était équivalente à celle de l'association libre, indépendamment de l'utilisation de la chambre d'inhalation. Pour le 17-monopropionate de béclométasone, l'équivalence a été démontrée uniquement lorsque la chambre d'inhalation n'était pas utilisée, alors que l'IC à 90 % de l'ASC0-t était légèrement en dehors de l'intervalle d'équivalence lorsque la chambre d'inhalation était utilisée (estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées : 89,63 %, IC : 79,93 ; 100,50).
L’inhalateur de dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol utilisé sans la chambre d'inhalation chez les adolescents entraînait une exposition systémique totale (ASC) plus faible du 17-monopropionate de béclométasone et équivalente du formotérol comparativement à celles observées chez l'adulte. De plus, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes des deux substances étaient plus faibles chez les adolescents que chez les adultes.
Au cours d’une étude pharmacocinétique en dose unique, le dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol 50/6 microgrammes par dose, formulation expérimentale pédiatrique, administré avec l'AeroChamber Plus® n’était pas bioéquivalent à l'association libre de diproprionate de béclométasone et formotérol administrée chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans. Les résultats de l'étude indiquaient une ASC0-t et une concentration plasmatique maximale du corticoïde inhalé composant de la formulation expérimentale pédiatrique de dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol 50/6 plus basses comparativement à l'association libre (estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées pour le 17-monopropionate de béclométasone : ASC0-t : 81 %, IC à 90 % : 69,7 ; 94,8 et Cmax : 82 %, IC à 90 % : 70,1 ; 94,7). L'exposition systémique totale du formotérol (ASC0-t) était équivalente à celle de l'association libre, alors que la Cmax était légèrement plus basse pour la formulation expérimentale pédiatrique de dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol 50/6 comparativement à l'association libre (estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées : 92 %, IC à 90 % : 78 ;108).
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d'une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes estérases, donnant naissance à un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro-drogue dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et biotransformation
Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons ; avant l'absorption, il est largement transformé en son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l'effet d'enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à l'absorption pulmonaire (36 %) et à l'absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable, mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone aboutit à une résorption de 41 % sous la forme du métabolite actif.
L'exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée.
Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone sous forme inchangée et 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 L/h respectivement), avec un volume de distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 L) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 L).
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré.
Élimination
Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Populations particulières
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Etant donné que le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie, donnant naissance à des produits plus polaires (21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), il n'y a pas lieu de penser qu'une insuffisance hépatique modifie la pharmacocinétique et le profil de sécurité du dipropionate de béclométasone.
Etant donné que ni le dipropionate de béclométasone ni ses métabolites n'ont été retrouvés dans les urines, il n'y pas lieu de considérer la possibilité d'une augmentation de l'exposition systémique chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Formotérol
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol-doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active sous forme inchangée sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure après l’administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61– 64 %, avec 34 % de liaison à l'albumine. Dans l’intervalle des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, aucun phénomène de saturation de la liaison n’a été observé. Après administration orale, la demi-vie d'élimination est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.
Biotransformation
Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques pertinentes, le formotérol n'induit pas d'inhibition des iso-enzymes du CYP450.
Élimination
L'excrétion urinaire cumulée du formotérol après une inhalation unique à partir d'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans l’intervalle de doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés, respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l'inhalation d'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament excrété sous forme inchangée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans l’intervalle de doses étudié et rien n'indique une accumulation de l'un des énantiomères après administration répétée.
Après administration orale (40 à 80 µg), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de médicament inchangé chez des sujets sains ; jusqu'à 8 % de la dose étaient retrouvés sous la forme du glucuronide.
Au total, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (essentiellement sous forme de métabolites) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.
Populations particulières
Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Néanmoins, le formotérol étant principalement éliminé par métabolisation hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue en cas de cirrhose hépatique sévère.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études menées chez l’animal, la toxicité du dipropionate de béclométasone et du formotérol, administrés en association ou isolément, s'est essentiellement traduite par des effets résultant d'une activité pharmacologique excessive. Ces phénomènes sont liés à l'effet immunosuppresseur du dipropionate de béclométasone et aux effets cardiovasculaires connus du formotérol, essentiellement manifestes chez le chien. Aucune augmentation de la toxicité et aucune survenue de phénomènes inattendus n’ont été observées après l'administration de l'association.
Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur la reproduction ont montré des effets dose-dépendants. L'association a provoqué une réduction de la fertilité des femelles et une toxicité embryofœtale. Des doses élevées de corticoïdes administrées à des animaux gravides sont connues pour provoquer des anomalies du développement fœtal, notamment des fentes palatines et des retards de croissance intra-utérins, et les effets constatés avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol étaient donc probablement imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n'ont été observés qu'à de fortes expositions systémiques au métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). Les études menées chez l’animal ont en outre montré un allongement de la durée de la gestation et de la mise-bas, ce qui s'explique par les effets tocolytiques connus des bêta-2 sympathomimétiques.
Ces effets ont été constatés à des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs aux taux prévus chez les patients traités par la solution pour inhalation en flacon pressurisé contenant du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté.
Les études de génotoxicité menées avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol n'indiquent pas de potentiel mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association considérée. Cependant, les données obtenues chez l'animal avec chacune des substances actives de l'association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chez l’Homme.
Les études précliniques conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur HFA-134a sans CFC n'ont pas révélé de risques particuliers pour l’être humain.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Norflurane (HFA-134a), éthanol anhydre, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
21 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant la délivrance au patient :
A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) pendant 18 mois maximum.
Après la délivrance:
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant 3 mois maximum.
La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer la cartouche.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
La solution pour inhalation est contenue dans un flacon pressurisé en aluminium de 19 mL doté d'une valve doseuse, placé dans un inhalateur en plastique polypropylène blanc qui comprend un compteur de doses (présentation de 120 doses) ou un indicateur de doses (présentation de 180 doses) et un embout buccal, et est muni d’un capuchon en plastique polypropylène bleu clair.
Chaque présentation contient :
1 flacon pressurisé délivrant 120 doses ou
2 flacons pressurisés délivrant 120 doses chacun ou
3 flacons pressurisés délivrant 120 doses chacun ou
1 flacon pressurisé délivrant 180 doses.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pour les pharmacies
Inscrire sur la boîte la date de délivrance au patient.
Vérifier qu'il s'écoulera bien au moins 3 mois entre la date de délivrance du médicament au patient et la date de péremption imprimée sur l'emballage.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA B.V.
SWENSWEG 5
2031GA HAARLEM
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 303 203 4 1 : 120 doses en flacon pressurisé (Aluminium) avec valve doseuse. Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I