1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un millilitre de solution contient 0,3 mg de bimatoprost et 5 mg de timolol (sous la forme de 6,83 mg de maléate de timolol).
Chaque flacon de 5 ml contient 3 ml de solution.
Chaque flacon de 11 ml contient 9 ml de solution.
Excipient à effet notoire :
Chaque millilitre de solution contient environ 0,95 mg de phosphates.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Collyre en solution.
Solution limpide et incolore.
pH : 6,8 à 7,6.
osmolalité : 270 à 320 mosmol/kg.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire chez qui la réponse aux bêta-bloquants topiques ou aux analogues des prostaglandines est insuffisante.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Posologie recommandée chez les adultes (y compris les sujets âgés)
La posologie recommandée est d’une goutte de BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution dans l’œil ou les yeux atteint(s) une fois par jour, soit le matin, soit le soir. Elle doit être administrée chaque jour à la même heure.
Les données de la littérature pour bimatoprost/timolol suggèrent qu’une administration le soir peut être plus efficace qu’une administration le matin sur la baisse de la PIO. Cependant, le choix d’administration le matin ou le soir devra être fondé sur le meilleur potentiel d’observance (voir rubrique 5.1).
Si une dose est omise, il convient d’administrer la dose suivante comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l’œil ou les yeux atteint(s).
Insuffisance rénale ou hépatique
BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution n’a pas été étudié chez les malades atteints d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale. En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Utilisation oculaire uniquement.
Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale ou par la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale.
En cas d’utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins 5 minutes. Les pommades ophtalmiques doivent être administrées en dernier.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Hyperactivité bronchique, incluant asthme bronchique ou antécédent d’asthme bronchique et bronchopneumopathie obstructive chronique grave.
· Bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, non contrôlé par pacemaker. Insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme pour d’autres médicaments ophtalmiques à usage local, les substances actives (bimatoprost/timolol) contenues dans BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution peuvent passer dans la circulation générale. Aucune augmentation de l’absorption systémique de chaque principe actif n’a été observée. En raison de la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets indésirables, similaires à ceux rapportés avec les bétabloquants par voie générale, sont susceptibles de se produire. L’incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique est plus faibles qu’après une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Troubles cardiaques
Les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (par ex. maladie coronarienne, angor de Prinzmetal ou insuffisance cardiaque) et sous traitement hypotenseur par des bétabloquants doivent être évalués de manière approfondie, et un traitement par d'autres substances actives doit être envisagé. Les patients atteints de maladies cardiovasculaires doivent être surveillés afin de dépister tout signe d’altération de leur maladie et d’effets indésirables.
En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bétabloquants doivent être administrés avec précaution aux patients atteints de bloc cardiaque du premier degré.
Troubles vasculaires
Il convient de traiter avec prudence les patients atteints de troubles/perturbations sévères de la circulation périphérique (i.e. les formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud).
Troubles respiratoires
Des réactions respiratoires, dont des décès dus à un bronchospasme chez des patients asthmatiques, ont été rapportées après l’administration de certains bétabloquants ophtalmiques.
BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère/modérée et uniquement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel.
Troubles endocriniens
Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une tendance à l’hypoglycémie spontanée et chez les patients atteints de diabète instable, car les bétabloquants peuvent masquer les signes et symptômes d’hypoglycémie aiguë.
Les bétabloquants risquent également de masquer les signes d’hyperthyroïdie.
Maladies de la cornée
Les bétabloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire. Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avec prudence.
Autres agents bétabloquants
L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L'utilisation de deux bêta-bloquants à usage topique n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions anaphylactique
Durant un traitement par des bétabloquants, les patients qui ont des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent se montrer plus sensibles aux expositions répétées à ces allergènes ou réfractaires aux doses usuelles d’adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.
Décollement de la choroïde
Un décollement de la choroïde a été rapporté après administration d'un traitement visant à réduire la sécrétion d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), suite à une intervention chirurgicale de filtration.
Anesthésie chirurgicale
Les préparations ophtalmologiques de bétabloquants peuvent bloquer les effets bêta-agonistes systémiques de l'adrénaline, par exemple. L'anesthésiste doit être informé que le patient suit un traitement par timolol.
Hépatiques
Chez des patients qui avaient avant traitement un antécédent de maladie hépatique modérée ou des taux anormaux d’alanine-aminotransférase (ALAT), aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou bilirubine, aucun effet secondaire sur la fonction hépatique n’a été rapporté au cours d’un traitement de 24 mois par le collyre contenant bimatoprost. Le timolol par voie oculaire n’est associé à aucun effet indésirable connu sur la fonction hépatique.
Oculaires
Avant le début du traitement, les patients doivent être informés que bimatoprost est susceptible d’entraîner une périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines (PAP) et une augmentation de la pigmentation brune de l’iris, comme cela a pu être observé chez les patients traités par bimatoprost et bimatoprost/timolol. La pigmentation augmentée de l'iris peut être définitive et peut entraîner une altération du champ de vision et des différences d’apparence entre les yeux si un seul œil est traité (voir rubrique 4.8).
Des cas d'œdème maculaire, incluant des cas d’œdème maculaire cystoïde, ont été rapportés avec l'association fixebimatoprost/timolol. Par conséquent, [Nom de fantaisie} doit être utilisé avec prudence chez les patients aphaques, chez les patients pseudophaques avec rupture capsulaire postérieure et chez les patients présentant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire (par ex. chirurgie intraoculaire, occlusions des veines de la rétine, maladie oculaire inflammatoire et rétinopathie diabétique).
BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une inflammation intraoculaire active (par ex. uvéite) car l’inflammation peut être exacerbée.
Cutanées
Une augmentation de la pilosité peut survenir aux endroits de contacts répétés de BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution avec la peau. Il est donc important d’appliquer BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution selon les instructions et d’éviter qu’il ne coule sur la joue ou d’autres endroits de la peau.
Autres affections
Bimatoprost/timolol n’a pas été étudié chez les patients présentant une inflammation oculaire, un glaucome néovasculaire et inflammatoire, un glaucome à angle fermé, un glaucome congénital ou un glaucome à angle étroit.
Dans des études portant sur le bimatoprost 0,3 mg/ml chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire, il a été montré qu’une exposition plus fréquente de l’œil au bimatoprost à plus d’une dose par jour peut diminuer l’effet de réduction de la pression intraoculaire.
Les patients chez qui BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution est associé avec d’autres analogues des prostaglandines doivent être suivis afin de surveiller l’évolution de leur pression intraoculaire.
Les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité de contact à l'argent ne doivent pas utiliser ce médicament, car les gouttes administrées peuvent contenir des traces d'argent.
BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution ne contient pas de conservateur et n'a pas été étudié chez les patients portant des lentilles de contact. Le patient doit retirer les lentilles de contact avant d’appliquer le médicament et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec l’association fixe bimatoprost/timolol.
Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée peuvent se produire quand une solution ophtalmique contenant des bétabloquants est administrée en association avec des inhibiteurs calciques oraux, la guanéthidine, des bétabloquants adrénergiques, des parasympathomimétiques, des antiarythmiques (dont l'amiodarone) et des glucosides digitaliques.
Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex., réduction de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée au cours d'un traitement associant un inhibiteur du CYP2D6 (par ex., quinidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol.
Des mydriases dues à l'utilisation concomitante de bétabloquants ophtalmiques et d'adrénaline (épinéphrine) ont été rapportées occasionnellement.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe aucune donnée pertinente concernant l’utilisation de l’association fixe bimatoprost/timolol chez la femme enceinte. BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Bimatoprost
Il n’existe pas de données cliniques pertinentes sur l’utilisation chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques élevées (voir section 5.3).
Timolol
Les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence de signe de malformation fœtale, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin après une exposition à des bétabloquants par voie orale. De plus, des signes et symptômes évocateurs d’un blocage bêta-adrénergique (par ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né quand un traitement par des bétabloquants était administré avant l’accouchement. Si bimatoprost/timolol est administré avant l’accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie. Les études menées avec le timolol chez l’animal ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles qui sont utilisées dans la pratique clinique (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Timolol
Les bétabloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisamment importantes soient présentes dans le lait maternel pour provoquer des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Bimatoprost
Le passage du bimatoprost dans le lait maternel humain n’est pas connu, mais le bimatoprost est excrété dans le lait des rates allaitantes. Il est donc recommandé de ne pas utiliser BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution chez la femme allaitante.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution sur la fertilité humaine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme tout traitement ophtalmique à usage local, si une vision trouble transitoire se produit après l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire ou d'utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Bimatoprost/timolol
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables observés dans les études cliniques utilisant bimatoprost/timolol en récipient unidose ont été limités à ceux rapportés antérieurement pour bimatoprost/timolol (flacon multidose avec conservateur) ou pour chacune des substances actives, bimatoprost ou timolol. Aucun autre effet indésirable spécifique à bimatoprost/timolol (récipient unidose sans conservateur) n’a été observé dans les études cliniques.
La plupart des effets indésirables observés dans les études cliniques utilisant bimatoprost/timolol (en récipient unidose sans conservateur) ont été oculaires et d’intensité modérée, et aucun n’a été qualifié de grave. D’après les données cliniques obtenues sur 12 mois, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est une hyperhémie conjonctivale (généralement minime à modérée et considérée comme non inflammatoire), qui s’est produite chez 21 % environ des patients et a conduit à un arrêt du traitement chez 1,4 % des patients.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été rapportés pendant les études cliniques avec bimatoprost/timolol (récipient unidose sans conservateur) et bimatoprost/timolol (flacon multidose avec conservateur) (dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité) ou après la commercialisation.
La fréquence des effets indésirables possibles présentés ci-dessous est définie à l’aide de la convention suivante :
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à < 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence indéterminée
La fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles.
Tableau 1
Classe de systèmes d’organes
Fréquence
Effet indésirable
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée
réactions d’hypersensibilité incluant les signes ou symptômes de dermatite allergique, angioedème, allergie oculaire
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée
Insomnie2, cauchemars2
Affections du système nerveux
Fréquent
céphalées
Fréquence indéterminée
dysgueusie2, vertiges2
Affections oculaires
Très fréquent
hyperhémie conjonctivale, périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines
Fréquent
kératite ponctuée, érosion de la cornée2, sensation de brûlure2, irritation conjonctivale1, prurit oculaire, sensation de picotements dans l’œil2, sensation de corps étranger, sécheresse oculaire, érythème de la paupière, douleur oculaire, photophobie, écoulement oculaire2, troubles visuels2, prurit de la paupière, baisse de l’acuité visuelle2, blépharite2, œdème de la paupière, irritation oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale, croissance des cils
Peu fréquent
iritis2, œdème conjonctival2, douleur de la paupière2, sensation anormale dans l’œil1, asthénopie, trichiasis2, hyperpigmentation de l’iris2, rétraction de la paupière2, altération de la couleur des cils (assombrissement)1
Fréquence indéterminée
œdème maculaire cystoïde2, gonflement de l’œil, vision trouble2, gêne oculaire
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée
bradycardie
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
rhinite2
Peu fréquent
dyspnée
Fréquence indéterminée
bronchospasme (surtout chez des patients présentant une maladie bronchospastique préexistante)2, asthme
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
pigmentation palpébrale2, hirsutisme2, hyperpigmentation cutanée (péri-oculaire)
Fréquence indéterminée
alopécie2, décoloration de la peau (péri-oculaire)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquence indéterminée
fatigue
1 Effets indésirables observés uniquement avec bimatoprost/timolol formulation sans conservateur
2 Effets indésirables observés uniquement avec bimatoprost/timolol formulation avec conservateur (chlorure de benzalkonium)
Description de certains effets indésirables
Périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines (PAP)
Les analogues des prostaglandines, y compris BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution, peuvent entraîner des modifications lipodystrophiques périorbitaires qui peuvent provoquer un approfondissement du sillon palpébral, un ptosis, une énophtalmie, une rétraction de la paupière, une involution du dermatochalasis et une exposition sclérale inférieure. Ces modifications sont généralement modérées, peuvent se produire dès un mois après le début du traitement par BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution et peuvent entraîner une altération du champ de vision même sans reconnaissance de la part du patient. La PAP est également associée à une hyperpigmentation ou décoloration de la peau péri-oculaire et à une hypertrichose.
Il a été constaté que ces modifications sont partiellement ou totalement réversibles en cas d’arrêt du traitement ou de recours à un autre traitement.
Hyperpigmentation de l’iris
L’augmentation de la pigmentation de l’iris sera probablement permanente. La modification de la pigmentation est due à une augmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôt qu’à un nombre accru de mélanocytes. Les effets à long terme de l’augmentation de la pigmentation de l’iris ne sont pas connus. Les modifications de la couleur de l’iris observées avec l’administration ophtalmique de bimatoprost peuvent ne pas être visibles avant plusieurs mois ou plusieurs années. Habituellement, la pigmentation brune autour des pupilles s’étend de manière concentrique vers la périphérie de l’iris, et la totalité ou une partie de l’iris prend une couleur brunâtre. Le traitement paraît ne pas affecter les nævi et les éphélides de l’iris. L’incidence de l’hyperpigmentation de l’iris après 12 mois de traitement par association fixe bimatoprost/timolol était de 0,2 %. Avec le collyre contenant uniquement 0,3 mg/ml de bimatoprost, l’incidence était de 1,5 % à 12 mois et n’a pas augmenté pendant les 3 années de traitement.
Comme c'est le cas avec d'autres produits ophtalmiques à usage local, bimatoprost/timolol peut passer dans la circulation systémique. L’absorption de timolol peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bétabloquants systémiques. L’incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique est plus faibles qu’après une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.
D’autres effets indésirables qui ont été rapportés avec l’une des deux substances actives (bimatoprost ou timolol), et sont donc susceptibles d’être observés avec bimatoprost/timolol, sont répertoriés ci-dessous dans le tableau 2 :
Tableau 2
Classe de systèmes d’organes
Effet indésirable
Affections du système immunitaire
réactions allergiques systémiques incluant anaphylaxie1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
hypoglycémie1
Affections psychiatriques
Dépression1, perte de mémoire1, hallucinations1
Affections du système nerveux
syncope1, accident cérébrovasculaire1, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave1, paresthésie1, ischémie cérébrale1
Affections oculaires
baisse de la sensibilité cornéenne1, diplopie1, ptosis1, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir rubrique 4.4)1, kératite1, blépharospasme2, hémorragie rétinienne2, uvéite2
Affections cardiaques
bloc auriculo-ventriculaire1, arrêt cardiaque1, arythmies1, défaillance cardiaque1, insuffisance cardiaque congestive1, douleurs thoraciques1, palpitations1, oedème1
Affections vasculaires
hypotension1, phénomène de Raynaud1, refroidissement des mains et des pieds1
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
exacerbation de l’asthme2, exacerbation de la BPCO2, toux1
Affections gastro-intestinales
nausées1,2, diarrhée1, dyspepsie1, sécheresse buccale1, douleurs abdominales1, vomissements1
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
éruption psoriasiforme1 ou aggravation du psoriasis1, éruption cutanée1
Affections musculo-squelettiques et systémiques
myalgie1
Affections des organes de reproduction et du sein
dysfonctionnements sexuels1, baisse de la libido1
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
asthénie1,2
Investigations
anomalies des tests de l’exploration fonctionnelle hépatique2
1 : effets indésirables observés avec le timolol.
2 : effets indésirables observés avec le bimatoprost.
Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant du phosphate
Quelques cas rares de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
4.9. Surdosage
Un surdosage topique de bimatoprost/timolol a peu de chance de se produire ou d’être associé à une toxicité.
Bimatoprost
Si bimatoprost/timolol est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles : dans les études par voie orale de deux semaines menées chez des rats et des souris, des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour n'ont entraîné aucune toxicité ; ceci correspond à une dose chez l'homme de 8,1 et 16,2 mg, respectivement. Cette dose exprimée en mg/m² est 70 fois supérieure à la dose correspondant à l’ingestion accidentelle d’un flacon de BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution par un enfant de 10 kg.
Timolol
Les symptômes d’un surdosage systémique par le timolol incluent : bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges, difficultés respiratoires et arrêt cardiaque. Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale a indiqué que le timolol n’est pas éliminé facilement par dialyse.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : préparation ophtalmologique, agents bétabloquants, code ATC : S01ED51
Mécanisme d’actio
BITIFRIN 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution contient deux substances actives : le bimatoprost et le timolol. Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d’action complémentaires, et leur effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO par comparaison à celle induite par l’un ou l’autre composé en monothérapie. Bimatoprost/timolol a un délai d’action rapide.
Le bimatoprost est une substance active hypotensive oculaire puissante. C’est un prostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F2α (PGF2α) qui n’agit pas par l’intermédiaire de récepteurs aux prostaglandines connus. Le bimatoprost reproduit de façon sélective les effets de nouvelles substances biosynthétiques récemment découvertes et appelées prostamides.
Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n’a pas encore été identifiée. Le bimatoprost réduit la pression intraoculaire chez l'homme en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par le réseau trabéculaire et en améliorant l'écoulement uvéo-scléral.
Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta1- et bêta2-adrénergiques qui n’a pas d’activité sympathomimétique intrinsèque significative, ni d'action dépressive directe sur le myocarde ou d’effet anesthésique local (activité stabilisatrice des membranes). Le timolol abaisse la PIO en réduisant la formation d’humeur aqueuse. Son mécanisme d’action exact n’est pas clairement élucidé, mais il est probable qu’il fasse intervenir une inhibition de l’augmentation de la synthèse d’AMP cyclique induite par une stimulation bêta-adrénergique endogène.
Efficacité clinique
Une étude clinique sur 12 semaines (en double aveugle, randomisée et en groupe parallèle) a comparé l’efficacité et la sécurité de bimatoprost/timolol en récipient unidose, formulation sans conservateur, par rapport à celles de bimatoprost en flacon multidose, avec conservateur (chlorure de benzalkonium) chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire. Bimatoprost/timolol en récipient unidose sans conservateur s'est avéré non inférieur à bimatoprost/timolol en flacon multidose avec conservateur (chlorure de banzalkonium) en termes d'efficacité sur la diminution de la PIO : la limite supérieure de l'IC à 95 % de la différence entre les traitements était dans l'intervalle préalablement défini de 1,5 mm Hg à chaque temps de mesure évalué (heures 0, 2 et 8) à la semaine 12 (pour l'analyse primaire) ainsi qu'aux semaines 2 et 6, en ce qui concerne le changement moyen de la PIO du moins bon œil par rapport à l'état initial (le moins bon œil est celui où, en début d'étude, la PIO diurne moyenne est la plus élevée). En fait, la limite supérieure de l'IC à 95 % ne dépassait pas 0,14 mm Hg à la semaine 12.
Les deux groupes de traitement ont présenté, par rapport à l'état initial, une diminution moyenne statistiquement et cliniquement significative de la PIO du moins bon œil à tous les temps de mesure au cours du suivi (p < 0,001). Les baisses moyennes de la PIO du moins bon œil par rapport à l'état initial allaient de -9,16 à -7,98 mm Hg dans le groupe de bimatoprost/timolol (en récipient unidose sans conservateur) et de -9,03 à -7,72 mm Hg dans le groupe de bimatoprost/timolol (en flacon multidose avec conservateur) tout au long de l'étude de 12 semaines.
Bimatoprost/timolol en récipient unidose sans conservateur a également démontré une efficacité équivalente à celle de bimatoprost/timolol (flacon multidose avec conservateur) en ce qui concerne la diminution de la PIO moyenne des deux yeux et de la PIO du moins bon œil à chaque temps de mesure au cours du suivi aux semaines 2, 6 et 12.
Sur la base des études portant sur le bimtoprost/timolol (flacon multidose avec conservateur), la baisse de la PIO produite par le bimtoprosttimolol n'est pas inférieure à celle observée avec un traitement associant le bimatoprost (une fois par jour) et le timolol (deux fois par jour).
Les données de la littérature pour bimatoprost/timolol (flacon multidose, formulation avec conservateur) suggèrent qu’une administration le soir peut être plus efficace qu’une administration le matin sur la baisse de la PIO. Cependant, le choix d’administration le matin ou le soir devra être fondé sur le meilleur potentiel d’observance.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de bimatoprost/timolol chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Médicament bimatoprost/timolol
Les concentrations plasmatiques en bimatoprost et en timolol ont été mesurées au cours d’une étude croisée comparant les effets de ces deux monothérapies à ceux de bimatoprost/timolol (flacon multidose, formulation avec conservateur), chez des sujets sains. L’absorption systémique de chaque composé pris individuellement a été minimale ; elle n’a pas été modifiée lors de leur administration simultanée dans une même formulation.
Aucune accumulation de l'un ou l'autre des principes actifs n'a été mise en évidence durant les deux études de 12 mois portant sur bimatoprost/timolol (flacon multidose avec conservateur) au cours desquelles l'absorption systémique a été mesurée.
Bimatoprost
Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible sans accumulation dans le temps. Après administration répétée pendant deux semaines, d’une goutte par jour de bimatoprost 0,03% dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après la dernière instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/mL) au bout de 1h30 environ. Les valeurs moyennes de la Cmax et AUC0-24h étaient comparables au 7ème jour et au 14ème jour (environ 0,08 ng/mL et 0,09 ngh/mL) indiquant qu'une concentration stable de médicament est atteinte au bout de la première semaine de traitement.
Le bimatoprost se diffuse modérément dans les tissus. Chez l'homme, le volume de distribution systémique à l'état d'équilibre est de 0,67 L/kg. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines circulantes (environ 88 %).
La forme inchangée représente l’entité circulante majoritaire après administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.
Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Jusqu’à 67 % d’une dose administrée en intraveineuse à des volontaires sains est éliminée dans l'urine et 25 % est excrétée dans les fèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 L/h/kg.
Caractéristiques chez les sujets âgés
Lors de l’administration au rythme de 2 instillations par jour de bimatoprost 0,3 mg/ml, l’exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC0-24h : 0,0634 ngh/mL) est nettement supérieure à celle observée chez l’adulte jeune (ASC0-24h : 0,0218 ngh/mL). Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible dans les deux groupes et donc sans conséquences cliniques. Compte tenu de l’absence d'accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.
Timolol
Le pic des concentrations en timolol atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie, et excrété avec ses métabolites par les reins. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.
5.3. Données de sécurité préclinique
Médicament bimatoprost/timolol
Les études de toxicité de bimatoprost/timolol flacon multidose avec conservateur en administration répétée par voie oculaire n'ont révélé aucun risque particulier pour l'humain. Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque principe actif est bien établi.
Bimatoprost
Les données précliniques obtenues durant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité, de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Dans les études chez les rongeurs, des avortements spécifiques à l'espèce ont été observés pour des niveaux d'exposition systémique 33 à 97 fois supérieurs à ceux atteints chez l'homme après instillation oculaire.
Chez le singe, l’administration quotidienne par voie ophtalmique de bimatoprost à des concentrations ≥ 0,03 % pendant un an a entraîné une augmentation de la pigmentation de l’iris et des modifications péri-oculaires réversibles, dose dépendantes, caractérisées par une proéminence des culs de sac supérieurs ou inférieurs et un élargissement de la fente palpébrale. Le processus d’augmentation de la pigmentation de l’iris est dû à une grande stimulation de la production de mélanine dans les mélanocytes et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Il n’a pas été observé de modification fonctionnelle ou microscopique liée à ces effets péri-oculaires et le mécanisme à l’origine de ces effets péri-oculaires est inconnu.
Timolol
Les données précliniques obtenues à partir des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administrations répétées, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Phosphate disodique dodécahydraté, acide citrique monohydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium ou acide hydrochlorique, dilué (pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
Avant l'ouverture : 2 ans
Utiliser dans les 90 jours après la première ouverture du flacon.
Pour précautions de conservation après la première ouverture du flacon, voir rubrique 6.4.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Après la première ouverture du flacon, conserver à une température inférieure à 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène basse densité (PEBD) blanc (contenant respectivement 3 ml ou 9 ml de solution), munis d’un embout compte‑gouttes multidose (PEHD) et d’un bouchon à vis avec bague d’inviolabilité (PEHD) et une boîte en carton.
Présentations :
· 1 flacon de 3 ml.
· 1 flacon de 9 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières d'élimination.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TRB CHEMEDICA SAS
60 AVENUE MARIE CURIE
ARCHPARC ACTITECH 4
74160 ARCHAMPS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 544 8 6 : Flacon (PEBD) de 3 ml. Boîte de 1.
· 34009 302 544 9 3 : Flacon (PEBD) de 9 ml. Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.