1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
CEFAZOLINE BASI 2 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 2,096 g de céfazoline sodique équivalent à 2 g de céfazoline.
Excipient à effet notoire : 4,4 mmol (ou 101,2 mg) de sodium par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable/pour perfusion.
Poudre de couleur blanche ou presque blanche.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la céfazoline. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles, notamment dans leurs manifestations : ORL, broncho-pulmonaires, stomatologiques, urogénitales, ostéo-articulaires, cutanées, séreuses, septicémiques et endocarditiques.
En raison de la faible diffusion de la céfazoline dans le liquide céphalo-rachidien, cet antibiotique n'est pas indiqué dans le traitement des méningites même à germes sensibles.
La céfazoline est indiquée en prophylaxie des infections post-opératoires en neurochirurgie (crâniotomie, dérivation du LCR), chirurgie cardiaque, chirurgie thoracique non cardiaque, chirurgie vasculaire, chirurgie gastro-duodénale, chirurgie biliaire, césarienne, hystérectomie par voie abdominale et vaginale, chirurgie de la tête et du cou avec ouverture du tractus oropharyngé, chirurgie orthopédique avec pose de matériel.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes et adolescents
Traitement curatif
0,50 g à 1 g toutes les 8 à 12 heures.
Cette posologie peut être augmentée en fonction de la sévérité de l'infection.
Prévention des infections post-opératoires en chirurgie
L’antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.
· 2 g IV à l'induction anesthésique,
· puis réinjection IV de 1 g toutes les 4 heures pendant la durée de l'intervention.
En cas d'administration au-delà de la période per-opératoire, une réinjection IV de 1 g toutes les 8 heures doit être effectuée.
En chirurgie cardiaque avec circulation extra-corporelle (CEC), une injection IV supplémentaire de 1 g doit être réalisée après branchement de la CEC.
Dans les césariennes, l'injection IV doit s'effectuer après clampage du cordon.
Insuffisants rénaux
Chez l'insuffisant rénal, la posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatininémie (cf. tableau).
· Infection sévère ou très sévère
Clairance de la créatinine
Dose de charge
Dose d'entretien
50 à 20 ml/mn
500 mg
250 mg par jour toutes les 6 h ou 500 mg toutes les 12 h
20 à 10 ml/mn
500 mg
250 mg toutes les 12 h ou 500 mg toutes les 24 h
10 à 5 ml/mn
500 mg
250 mg toutes les 24-36 h ou 500 mg toutes les 48-72 h
500 mg voie IV
500 mg toutes les 72 heures
· Infection peu sévère
Clairance de la créatinine
Dose de charge
Dose d'entretien
50 à 20 ml/mn
500 mg
125 à 250 mg toutes les 12 h
20 à 10 ml/mn
500 mg
125 à 250 mg toutes les 24 h
10 à 5 ml/mn
500 mg
75 à 125 mg toutes les 24 h
500 mg voie IV
50 à 75 mg toutes les 72 h
Population pédiatrique
Traitement curatif
Enfants et nourrissons de plus d’1 mois
25 à 50 mg/kg et par 24 heures. Cette posologie peut être augmentée en fonction de la sévérité de l'infection.
La sécurité d'emploi chez les prématurés et les nourrissons de moins d'1 mois n'ayant pas été établie, il n'est pas recommandé d'utiliser la céfazoline chez ces patients.
Mode d’administration
CEFAZOLINE BASI 2 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion s’administre par voie IV, soit en injection intraveineuse directe, soit en perfusion continue ou discontinue.
Pour une injection intraveineuse directe, injecter lentement dans la veine en 3 à 5 minutes.
Une solution de ce médicament peut aussi être administrée par perfusion intraveineuse lente.
Des doses uniques supérieures à 1 g doivent être administrées par perfusion intraveineuse.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Hypersensibilité aux antibiotiques du groupe des céphalosporines,
· Antécédents d’hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique) à tout autre type de bêta-lactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Comme avec toutes les bêta-lactamines, des réactions d’hypersensibilité sévères, voire fatales, ont été rapportées. En cas de réaction d’hypersensibilité sévère, le traitement par céfazoline doit être immédiatement arrêté et des mesures d’urgence adéquates doivent être instaurées. Avant de commencer le traitement, il faut déterminer si le patient a des antécédents de réaction d’hypersensibilité sévère à la céfazoline, à d’autres céphalosporines ou à toute autre bêta-lactamine. La céfazoline doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité à d’autres bêta-lactamines considérées comme non graves.
Des cas de syndrome de Kounis ont été rapportés chez des patients traités par céfazoline. Le syndrome de Kounis a été défini comme un ensemble de symptômes cardiovasculaires secondaires à une réaction allergique ou d’hypersensibilité associée à la vasoconstriction des artères coronaires et pouvant potentiellement provoquer un infarctus du myocarde.
Diarrhée
Des cas de colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques et peut survenir avec la céfazoline (voir rubrique 4.8). Cette maladie peut mettre en jeu le pronostic vital. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée sévère et persistante, pendant ou après le traitement antibiotique. Dans ce cas, le traitement par céfazoline doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le périlstatisme sont contre-indiqués dans cette situation.
Prolifération de micro-organismes non sensibles
Une utilisation prolongée peut entraîner un développement excessif de micro-organismes non sensibles. Si une surinfection survient pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.
Encéphalopathie
Les bêtalactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’insuffisance rénale.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale, adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatininémie (voir rubrique 4.2).
Traitement associé à des médicaments potentiellement néphrotoxiques
Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cours de traitement en cas d'association de la céfazoline avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou à des diurétiques type furosémide ou acide étacrynique.
Troubles de la coagulation
Exceptionnellement, la coagulation sanguine peut être altérée pendant un traitement par céfazoline. Les patients à risque sont ceux qui présentent des facteurs de risque induisant une déficience en vitamine K ou affectant d'autres mécanismes de la coagulation (alimentation parentérale, déficiences nutritionnelles, diminution de la fonction hépatique et rénale, thrombocytopénie). La coagulation peut aussi être altérée en présence de maladies associées (par ex., hémophilie, ulcères gastriques et duodénaux) induisant ou aggravant les hémorragies. Dès lors, les lectures du temps de Quick doivent être surveillées chez les patients qui consultent avec ces maladies. Si elles sont réduites, des suppléments de vitamine K (10 mg/semaine) doivent être administrés.
Utilisation intrathécale
L’administration intrathécale n’est pas indiquée. Une intoxication sévère du système nerveux central (y compris des convulsions) a été rapportée suite à l’administration intrathécale de céfazoline.
Population pédiatrique
On ne dispose pas de données sur la sécurité d'emploi de la céfazoline chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins d'un mois.
Information importante concernant les excipients
CEFAZOLINE BASI 2g contient 4,4 mmol (ou 101,2 mg) de sodium par flacon de 2 g, ce qui équivaut à 5% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Interactions avec les examens paracliniques
· Test de Coombs : une positivité de ce test a été observée au cours du traitement par les céphalosporines. Ceci peut également survenir chez les sujets traités par la céfazoline.
· Glycosurie : il peut se produire une réaction faussement positive lors de la recherche du glucose dans les urines avec des substances réductrices, mais non lorsque l’on utilise des méthodes spécifiques à la glucose oxydase.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier de la céfazoline. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.
En conséquence, l'utilisation de la céfazoline ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
Allaitement
Le passage dans le lait maternel est faible (< 5 %), et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques.
En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de ce médicament.
Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
CEFAZOLINE BASI peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines notamment du fait de la survenue possible d’encéphalopathie (voir rubriques 4.4, 4.8, 4.9).
4.8. Effets indésirables
Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences des effets indésirables sont classées comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Classes de systèmes d’organes
Fréquence des effets indésirables
Très rare
Fréquence indéterminée
Infections et infestations
Candidose orale ou vaginale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Leucopénie
Thrombocytémie réversible
Coagulopathie
Affections cardiaques
Syndrome de Kounis
Affections vasculaires
Hémorragie, choc hémorragique
Anémie hémolytique
Affections gastro-intestinales
Colite pseudomembraneuse
Nausées
Vomissements
Anorexie
Diarrhée
Flatulences
Douleurs abdominales
Affections du système nerveux
Encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, convulsions ou mouvements anormaux)*
Céphalées
Vertiges
Paresthésie
Affections hépatobiliaires
Elévation transitoire des transaminases (ASAT et ALAT)
Elévation transitoire des phosphatases alcalines
Ictère cholestatique Hépatite réversible
Affections du système immunitaire
Réaction allergique
Eruptions cutanées
Fièvre
Exanthème
Urticaire
Prurit
Angiœdème
Choc anaphylactique
Affections du rein et des voies urinaires
Néphrite interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Douleur au point d’injection
Induration
Fièvre
Phlébite
* Les bêta-lactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, convulsions ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’insuffisance rénale.
Déclaration des effets indésirables suspectés.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Douleurs, inflammation et phlébite au point d'injection sont les signes d'un surdosage en céfazoline. Des vertiges, paresthésies et céphalées ont été rapportés suite à l'administration de fortes posologies de céphalosporines. Les bêtalactamines exposent au risque d’encéphalopathies (confusion, troubles de la conscience, épilepsie ou mouvements anormaux) et particulièrement en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.
Un surdosage accidentel en céfazoline impose l'arrêt du médicament et un traitement par anti-convulsivant en cas de survenue de crises convulsives.
En cas de surdosage sévère en particulier chez l'insuffisant rénal, l'hémodialyse associée à l'hémoperfusion peuvent être envisagées en dernier recours bien que leur efficacité n'ait pas été prouvée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, céphalosporines de première génération, code ATC : J01DB04.
La céfazoline est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines du groupe des céphalosporines de première génération.
SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S ≤ 8 mg/l et R > 32 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Classes
ESPÈCES HABITUELLEMENT SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus méticilline-sensible
Streptococcus
Aérobies à Gram négatif
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)
Anaérobies
Clostridium perfringens ($)
Eubacterium ($)
Fusobacterium
Peptostreptococcus ($)
Propionibacterium acnes
Veillonella
Espèces inconstamment sensibles
(résistance acquise > 10%)
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus méticilline-résistant (+) (1) (2)
Streptococcus pneumoniae
Aérobies à Gram négatif
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella
Proteus mirabilis ($)
Anaérobies
Prevotella (+)
Classes
ESPÈCES NATURELLEMENT RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Entérocoques
Listeria monocytogenes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter baumannii
Bordetella
Campylobacter
Citrobacter freundii
Enterobacter
Legionella
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia
Pseudomonas
Serratia
Vibrio
Yersinia enterocolitica
Anaérobies
Bacteroides
Clostridium difficile
Autres
Chlamydia
Mycobactéries
Mycoplasma
Rickettsia
($) Espèce naturellement intermédiaire en l’absence de mécanisme de résistance.
(+) La prévalence de la résistance bactérienne est > 50 % en France.
(1) La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 20 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
(2) Les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants aux autres bêta-lactamines
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
· Voie IV
L'administration en perfusion IV continue (à des volontaires bien portants), d'abord de doses de céfazoline de 3,5 mg/kg pendant une heure (soit environ 250 mg), puis de doses de 1,5 mg/kg au cours des deux heures suivantes (soit environ 100 mg), a permis d'obtenir des taux sériques équilibrés d'environ 28 µg/ml au cours de la troisième heure.
Concentrations sériques après administrations IV d'une dose de 1 g
Concentrations sériques (µg/ml)
5 mn
15 mn
30 mn
1 h
2 h
4 h
188,4
135,8
106,8
73,7
45,6
16,5
· Voie IM
Concentrations sériques après administrations IM d'une dose de 500 mg et 1 g
Concentrations sériques (µg/ml)
1/2 h
1 h
2 h
4 h
6 h
8 h
500 mg IM
36,2
36,8
37,9
15,5
6,3
3,0
1 g IM
60,1
63,8
54,3
29,3
13,2
7,1
La demi-vie d'élimination est d'environ 100 minutes, chez les malades aux fonctions rénales normales.
Les taux thérapeutiques sont atteints dans le liquide pleural, le liquide articulaire et le liquide ascitique.
En l'absence d'obstruction des voies biliaires, les concentrations de céfazoline dans le tissu de la vésicule biliaire et dans la bile sont élevées et nettement supérieures aux taux sériques.
Par contre lorsqu'il y a obstruction, les concentrations d'antibiotique dans la bile sont considérablement plus basses que les taux sériques.
La céfazoline traverse rapidement la barrière placentaire en direction du sang du cordon et du liquide amniotique. Dans le lait maternel, les taux de céfazoline sont très faibles.
Son taux de fixation protéique est de 85 à 90 pour cent dans les conditions physiologiques. La diffusion de la céfazoline dans le L.C.R. est faible.
Biotransformation
La céfazoline n'est pas métabolisée.
Elimination
La céfazoline est éliminée sous forme active, essentiellement par l'urine et, très accessoirement, par la bile.
Après administration IM de 500 mg, on retrouve dans les urines de 6 heures entre 56 et 89% de la dose administrée ; ces chiffres sont de 80 à presque 100 % au bout de 24 heures.
Après administration de doses de 500 mg et 1 g par voie IM, les chiffres fournis pour la fraction urinaire 0-6 h sont respectivement de 1000/2000 µg/ml et 2000/4000 µg/ml.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de reproduction effectuées chez le rat à des doses de 500 mg à 1 g/kg de céfazoline n'ont pas mis en évidence de diminution de la fertilité ou d'effet fœto-toxique du médicament. Les études de mutagénèse et les études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de la céfazoline n'ont pas été effectuées.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Sans objet.
6.2. Incompatibilités
Le mélange dans le même flacon ou la même seringue avec d'autres médicaments n'est pas recommandé.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Après reconstitution/dilution :
Pour la solution qui a été reconstituée avec l'eau pour préparations injectables, dilution de cette solution reconstituée avec les solvants listés dans la rubrique 6.6.
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée/diluée a été démontrée pendant 8 heures à 25°C et pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture/de reconstitution/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre (type II), équipé d’un bouchon chlorobutyle et scellé par un opercule en aluminium et polypropylène.
Boîtes de 1, 5, 10, 20, 25, 50 ou 100 flacon(s).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
CEFAZOLINE BASI 2g est une poudre stérile et doit être reconstituée avant administration.
Administration par voie IV
Reconstitution
Ajouter 10 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon de poudre de CEFAZOLINE BASI 2g. Agiter le flacon énergiquement jusqu’à complète dissolution du contenu, la solution reconstituée doit être limpide et exempte de particules visibles. Puis, aspirer dans une seringue la totalité du contenu du flacon.
· Injection IV directe
Après reconstitution, injecter lentement la solution reconstituée en 3 à 5 minutes, soit directement dans la veine, soit dans la tubulure d'une perfusion.
· Perfusion IV
Après reconstitution, afin d’atteindre le volume final de 100 ml, diluer la solution reconstituée avec 90 ml d’une des solutions suivantes:
· solution de chlorure de sodium à 0,9 %,
· solution de glucose à 5 ou 10 %,
· solution de glucose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,9 %,
· solution glucosée à 5 % et chlorurée sodique à 0,2 ou 0,45 %,
· solution de Ringer,
· solution de Ringer lactate,
· solution de Ringer lactate glucosée à 5 %
Ce médicament peut être administré en même temps que d'autres antibiotiques (en intraveineux avec des seringues ou des perfusions distinctes).
Quand ce médicament est administré en même temps qu'un autre antibiotique, il est important que les antibiotiques ne soient pas mélangés dans la même seringue ou la même perfusion.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BASI
8 AVENUE JEAN MONNET
26000 VALENCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 487 9 9 : Poudre en flacon (verre). Boite de 1.
· 34009 302 488 0 5 : Poudre en flacon (verre). Boite de 5.
· 34009 302 488 1 2 : Poudre en flacon (verre). Boite de 10.
· 34009 550 883 7 0 : Poudre en flacon (verre). Boite de 20.
· 34009 550 883 8 7 : Poudre en flacon (verre). Boite de 25.
· 34009 550 883 9 4 : Poudre en flacon (verre). Boite de 50.
· 34009 550 884 0 0 : Poudre en flacon (verre). Boite de 100.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.