1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
CEFIXIME SANDOZ 200 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de céfixime (sous forme de céfixime trihydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc à pratiquement blanc, oblong, biconvexe, de dimensions approximativement 6,5 x 16 mm.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
CEFIXIME SANDOZ 200 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez les adolescents à partir de 12 ans et les adultes pour le traitement des infections bactériennes suivantes, lorsqu’elles sont causées par des germes sensibles et lorsque ces infections permettent une antibiothérapie orale (voir sections 4.4 et 5.1) :
· otites moyennes aigües ;
· sinusites bactériennes aigües ;
· pharyngites bactériennes aigües ;
· exacerbations aigües de la bronchite chronique ;
· pneumonies communautaires acquises ;
· infections non compliquées du tractus urinaire ;
· gonorrhées aigües non compliquées.
L'utilisation du céfixime doit être réservée aux infections pour lesquelles l'organisme responsable est connu pour être résistant ou suspecté de l'être aux autres agents antibactériens couramment utilisés.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes et adolescents à partir de 12 ans
La dose recommandée est de 400 mg de céfixime par jour en une seule prise orale.
La durée du traitement est de 7 jours, pouvant être prolongée jusqu'à 14 jours si nécessaire.
· 400 mg (en 1 dose) pendant 7 à 10 jours pour l'otite moyenne aiguë et la pharyngite bactérienne aiguë.
· 400 mg (en 1-2 doses) pendant 3 jours pour la cystite aiguë non compliquée chez les femmes.
· 400 mg (en 1 dose) pendant 1 jour pour la gonorrhée non compliquée.
Il convient de tenir compte des recommandations locales.
Population pédiatrique
CEFIXIME SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Il convient de vérifier la disponibilité d'autres formes pharmaceutiques.
Sujets âgés
Les patients âgés peuvent recevoir la même dose que celle recommandée pour les adultes. La fonction rénale doit être évaluée et la dose doit être ajustée en cas d'insuffisance rénale sévère (voir « Insuffisance rénale »).
Insuffisance rénale
Le céfixime peut être administré en cas d’insuffisance rénale. La dose et le schéma thérapeutique normaux peuvent être administrés aux patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 20 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min, il est recommandé de ne pas dépasser une dose de 200 mg une fois par jour. Le céfixime n'est pas dialysable par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. La dose et le schéma thérapeutique pour les patients maintenus sous dialyse péritonéale chronique ambulatoire ou sous hémodialyse doivent suivre les mêmes recommandations que pour les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min.
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du céfixime dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, l'utilisation du céfixime chez ce groupe de patients n'est pas recommandée.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique.
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être pris avec une quantité suffisante d'eau et doivent être avalés en entier.
CEFIXIME SANDOZ peut être pris avec ou sans nourriture (voir section 5.2).
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité au céfixime ou à un antibiotique du groupe des céphalosporines, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le choix du céfixime pour traiter un patient donné doit tenir compte de l'opportunité d'utiliser une céphalosporine orale de troisième génération, en considérant notamment la nature de l'infection et le risque de sélection de bactéries résistantes.
Hypersensibilité
Avant d'entamer un traitement avec ce médicament, il convient de procéder à un examen approfondi des antécédents médicaux afin de détecter toute réaction antérieure d'hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres médicaments. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les personnes allergiques aux pénicillines. Une allergénicité croisée partielle entre la pénicilline et les céphalosporines a été établie à la fois in vivo (chez l'homme) et in vitro et, bien que rares, des cas de patients présentant des réactions anaphylactiques, en particulier après une administration parentérale, ont été rapportés.
Les antibiotiques doivent être administrés avec prudence chez tous les patients qui ont déjà manifesté une allergie, en particulier aux médicaments. La survenue de toute réaction allergique nécessite l'arrêt du traitement.
Effets indésirables cutanées sévères (SCARs)
Des réactions cutanées sévères telles que la nécrolyse épidermique toxique (NET, également appelée syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportées chez certains patients recevant du céfixime. En cas d'effets indésirables cutanés graves, le traitement par céfixime doit être interrompu et des traitements et/ou des mesures de prudence appropriés doivent être pris.
Diarrhée et colite associées à Clostridioïdes difficile
L'utilisation prolongée d'antibiotiques peut entraîner le développement de germes non sensibles et en particulier une altération de la flore normale du côlon et peut conduire à une colonisation par Clostridioïdes difficile.
Des études montrent que la toxine produite par C. difficile est la principale cause de diarrhée associée aux antibiotiques. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui développent une diarrhée pendant ou après l'administration de céfixime. L'arrêt du céfixime et la mise en place de mesures thérapeutiques appropriées contre C. difficile doivent être envisagés. Les mesures de traitement secondaire comprennent l'administration de liquides, d'électrolytes et de suppléments protéiques. Les inhibiteurs du péristaltisme ne doivent pas être administrés.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, ou sous hémodialyse ou dialyse péritonéale, la posologie de ce médicament doit être réduite de manière appropriée (voir section 4.2).
Comme les autres céphalosporines, le céfixime peut provoquer une insuffisance rénale aiguë, y compris une néphrite tubulaire interstitielle comme pathologie sous-jacente. En cas d’apparition d’une insuffisance rénale aiguë, le céfixime doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être prises.
Anémie hémolytique
Des cas graves d'anémie hémolytique, y compris des décès, ont été rapportés chez des patients recevant des antibactériens de la classe des céphalosporines (effet de classe). La réapparition d'une anémie hémolytique après la réintroduction d'une céphalosporine chez un patient ayant des antécédents d'anémie hémolytique sous céphalosporines, y compris le céfixime, a également été décrite. Si un patient développe une anémie sous céfixime, le diagnostic d'anémie associée aux céphalosporines doit être envisagé et le céfixime doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie soit établie (voir rubrique 4.8).
Encélopathie
Les bêtalactamines, y compris le céfixime, prédisposent les patients au risque d'encéphalopathie (qui peut inclure des convulsions, une confusion, une altération de la conscience ou des mouvements anormaux), en particulier en cas de surdosage ou d'altération de la fonction rénale.
Excipients
CEFIXIME SANDOZ 200 mg, comprimé pelliculé contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Réactions médicamenteuses
Les anti-acides n'interfèrent pas avec l'absorption du céfixime. Les inhibiteurs de la résorption tubulaire tels que le probénécide peuvent compliquer l'excrétion urinaire du céfixime, augmentant les valeurs de la Cmax et de l'AUC24. L'administration concomitante de substances potentiellement néphrotoxiques (telles que certains antibiotiques par exemple, la glucosamine, la colistine, la polymyxine et la viomycine) et de diurétiques à action intense (par exemple l'acide éthacrynique ou le furosémide) induit un risque accru d'altération de la fonction rénale (voir section 4.4).
La nifédipine, un inhibiteur calcique, peut augmenter la biodisponibilité du céfixime d’une valeur pouvant aller jusqu'à 70 %.
Traitement anticoagulant
Une augmentation du temps de prothrombine a été rapportée chez des patients recevant des antibiotiques (en particulier des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et certaines céphalosporines). La prudence est donc recommandée lors de l'administration de céfixime à des patients sous traitement anticoagulant pour l'ajustement de la fréquence de contrôle de l'INR (International Normalized Ratio). Les antécédents infectieux ou inflammatoires du patient, son âge et son état général semblent être des facteurs de risque. Dans ces conditions, il est difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR.
Interactions avec les tests de laboratoire
Un résultat faussement positif peut se produire lors de la recherche de cétones dans les urines (en cas d’utilisation de la méthode de réaction au nitroprussiate, mais pas avec le ferrocyanure ferrique).
Un résultat faussement positif peut se produire lors de la recherche de glucose dans les urines avec des réactifs à base de cuivre, mais pas avec des tests basés sur des réactions enzymatiques avec la glucose oxydase.
Un test de Coombs faussement positif a été rapporté, comme avec les céphalosporines en général.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du céfixime chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ne montrent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la reproduction (voir section 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de CEFIXIME SANDOZ pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par le céfixime.
Allaitement
On ne sait pas si le céfixime est excrété dans le lait maternel. Des études menées sur des rats ont montré que le céfixime était excrété dans le lait des rates. CEFIXIME SANDOZ ne doit être utilisé pendant l'allaitement qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque. En cas de survenue de diarrhée ou de candidose chez le nourrisson pendant l'allaitement, une décision devra être prise, soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par CEFIXIME SANDOZ, en tenant compte des avantages de l’allaitement pour l’enfant et des avantages du traitement pour la mère.
Fertilité
L'effet du céfixime sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudié. Les études de reproduction animale n'indiquent pas d'effets nocifs sur la fertilité (voir section 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
CEFIXIME SANDOZ n'a pas d'influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. En cas d'effets indésirables tels que l'encéphalopathie (qui peut inclure des convulsions, une confusion, des troubles de la conscience ou des mouvements anormaux) (voir sections 4.4, 4.8, 4.9), les patients ne doivent pas conduire ni utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
La convention suivante est utilisée pour la classification des effets indésirables en termes de fréquence :
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100 à <1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)
Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)
Très rare (<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Rare : l'utilisation prolongée ou répétée peut entraîner des surinfections secondaires causées par des bactéries ou des champignons non sensibles.
Très rare : colite associée aux antibiotiques.
Fréquence indéterminée : vaginite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare : éosinophilie, hyperéosinophilie.
Très rare : altération de la numération sanguine, par exemple leucopénie, agranulocytose, pancytopénie ou thrombocytopénie. Troubles de la coagulation sanguine, anémie hémolytique.
Fréquence indéterminée : thrombocytose, neutropénie.
Affections du système immunitaire
Rare : réactions anaphylactiques telles qu’urticaire ou angiœdème, maladie sérique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare : anorexie.
Affections du système nerveux
Peu fréquent : céphalées.
Rare : sensations vertigineuses.
Très rare : hyperactivité transitoire.
Fréquence indéterminée : convulsions, encéphalopathie (voir section 4.4).
Affections gastro-intestinales
Fréquent : selles molles et diarrhée.
Peu fréquent : troubles sous forme de maux d'estomac, troubles digestifs, nausées, vomissements.
Rare : manque d'appétit, flatulences, dyspepsie.
Très rare : colite pseudo-membraneuse.
Affections hépatobiliaires
Très rare : hépatite et ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : éruptions cutanées (érythème, exanthème).
Rare : prurit et inflammation des muqueuses.
Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir section 4.4).
Fréquence indéterminée : syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
Affections du rein et des voies urinaires
Rare : insuffisance rénale aiguë due à une néphrite interstitielle.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rare : fièvre d’origine médicamenteuse, arthralgie, pyrexie, œdème du visage, prurit génital.
Investigations
Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques (transaminase, phosphatase alcaline).
Rare : augmentation de l'urée sanguine.
Très rare : augmentation de la créatinine sanguine.
Fréquence indéterminée : augmentation de la bilirubine sanguine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
4.9. Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique.
En cas d'ingestion de grandes quantités de céfixime, un traitement symptomatique doit être mis en place.
Le céfixime n’est pas éliminé de la circulation en quantités significatives par dialyse.
Jusqu’à 2 g par jour, chez des volontaires sains, le médicament présentait le même profil de tolérance que celui observé chez les patients traités avec les doses thérapeutiques recommandées.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres bêtalactamines, céphalosporines de troisième génération - Code ATC : J01DD08.
Mécanisme d’action
Le céfixime a une activité bactéricide in vitro contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif et présente un haut niveau de stabilité contre de nombreuses bêtalactamases cliniquement pertinentes. Le céfixime agit par inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne en bloquant les protéines de liaison à la pénicilline (PBP3, 1a et 1b). Le spectre antibactérien du céfixime n’est cependant pas aussi large que celui des céphalosporines parentérales de troisième génération.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
L’efficacité antibactérienne du céfixime dépend principalement de la période pendant laquelle son taux est supérieur à la concentration minimale inhibitrice (CMI).
Mécanismes de résistance
· Inactivation des bêtalactamases : le céfixime peut être hydrolysé par certaines bêtalactamases, en particulier par des bêtalactamases à large spectre étendues (BLSE) d’Escherichia coli ou de Klebsiella pneumoniae ou par des bêtalactamases de type AmpC exprimées de manière constitutive d’Enterobacter cloacae, par exemple. L’utilisation du céfixime pour les infections, causées par des bactéries avec des bêtalactamases inductibles de type AmpC et une sensibilité in vitro contre le céfixime, pourrait entraîner un risque de sélection de mutants bactériens, qui expriment constitutivement des bêtalactamases de type AmpC,
· Diminution de l’affinité des PBP pour le céfixime : la résistance acquise des souches de Pneumococcus ou d’autres Streptococcus est basée sur la modification des PBP après mutation.
· La diminution de la pénétration de la paroi cellulaire externe du céfixime chez les bactéries à Gram négatif entraîne un blocage insuffisant des PBP.
· Transport actif du céfixime vers l’extérieur de la cellule via des pompes à efflux.
Il existe une résistance croisée partielle ou complète entre le céfixime et d’autres céphalosporines et pénicillines.
Critères d’interprétation des tests de sensibilité
Les critères d’interprétation de la CMI (concentration minimale inhibitrice) pour les tests de sensibilité au céfixime ont été établis par le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) et sont énumérés ici : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après l’administration orale d’une dose unique de 200 mg, les concentrations sériques maximales (Cmax) sont en moyenne de 3 μg/ml et sont atteintes (Tmax) en 3 à 4 heures environ.
Après l’administration d’une dose de 400 mg, les concentrations sériques maximales sont plus élevées (3,4 - 5 μg/ml), mais pas proportionnellement à l’augmentation des doses.
Après 15 jours d’administrations répétées de 400 mg/jour en une ou deux doses, les concentrations sériques et la biodisponibilité sont restées inchangées, reflétant l’absence d’accumulation de la substance active.
La biodisponibilité du céfixime est d’environ 50 % à une dose de 200 mg. Elle n’est pas affectée par la nourriture. Cependant, le début des concentrations sériques maximales est retardé d’environ une heure.
Distribution
Le volume apparent de distribution est de l’ordre de 15 litres. Chez l’animal, le céfixime se diffuse dans la grande majorité des tissus étudiés, à l’exception du cerveau. Chez l’homme, après des doses de 200 mg prises à 12 heures d’intervalle, les concentrations pulmonaires 4 et 8 heures après la dernière dose sont de l’ordre de 1 μg/g de tissu, au-dessus de la CMI de 90 % des germes sensibles responsables d’infections pulmonaires.
Élimination
L’élimination du céfixime est caractérisée par une demi-vie (T1/2) comprise entre 3 et 4 heures (moyenne : 3,3 heures). Le produit est éliminé par voie rénale sous forme inchangée (16 à 20 % de la dose ingérée), tandis que l’élimination extrarénale est essentiellement biliaire (25 %).
Aucun métabolite sérique ni urinaire n’a été identifié chez l’animal ni chez l’homme.
Le taux de liaison aux protéines sériques est d’environ 70 %, principalement à l’albumine, quelle que soit la concentration (à des doses thérapeutiques).
Populations particulières
Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine < 20 ml/min), l’augmentation de la demi-vie d’élimination plasmatique et des concentrations sériques maximales nécessite une réduction de la dose quotidienne de 400 à 200 mg/jour.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, l’élimination est ralentie (T1/2 = 6,4 heures), mais aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Sujets âgés
La pharmacocinétique du céfixime est légèrement modifiée chez les personnes âgées. La légère augmentation des concentrations sériques maximales et de la biodisponibilité, ainsi que la faible diminution de la quantité excrétée (15-25 %), ne nécessitent aucune réduction posologique dans cette population.
5.3. Données de sécurité préclinique
Il n’existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du résumé des caractéristiques du produit.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau :
Hydrogénophosphate de calcium
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Laurilsulfate de sodium
Stéarate de magnésium
Pelliculage :
Copolymère de macrogol greffé d’alcool polyvinylique
Talc
Mono/Diglycérides
Dioxyde de titane (E171)
Alcool polyvinylique
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (Aluminium/Aluminium).
Conditionnements : 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16 et 21 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
9 PLACE MARIE-JEANNE BASSOT
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 303 170 7 5 : 4 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 303 170 8 2 : 5 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 303 170 9 9 : 6 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 303 171 0 5 : 7 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 303 171 1 2 : 8 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 303 171 2 9 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 303 171 3 6 : 12 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 303 171 4 3 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 303 171 5 0 : 16 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 303 171 7 4 : 21 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I