ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Fampridine Accord 10 mg, comprimés à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à libération prolongée contient 10 mg de fampridine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée. Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, de forme ovale, biconvexe, à bords biseautés, mesurant 13,1 x 8,1 mm, portant l’inscription « FH6 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Fampridine Accord est indiqué pour améliorer la capacité de marche des patients adultes atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche (EDSS 4-7). 4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par la fampridine doit être instauré et surveillé par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge de la SEP. Posologie La dose recommandée est d’un comprimé à 10 mg deux fois par jour, à 12 heures d’intervalle (un comprimé le matin et un comprimé le soir). La fampridine ne doit pas être administré à une fréquence ou à une dose plus élevée que celles recommandées (voir rubrique 4.4). Les comprimés doivent être pris en dehors des repas (voir rubrique 5.2). Oubli d’une dose Le schéma posologique habituel doit toujours être respecté. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. Instauration et évaluation du traitement par Fampridine Accord • •
•
La prescription initiale doit être limitée à deux à quatre semaines de traitement car les bénéfices cliniques sont observés généralement dans les deux à quatre semaines suivant l’instauration de Fampridine Accord. Une évaluation de la capacité de marche, par exemple le test chronométré «Timed 25 Foot Walk» (T25FW) ou l’échelle d’évaluation de la marche dans la sclérose en plaques Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), est recommandée afin d’évaluer l’amélioration de la marche après deux à quatre semaines de traitement. En l’absence d’amélioration, il convient d’interrompre le traitement. Le traitement par ce médicament doit être interrompu en l’absence de bénéfice rapporté par les patients.
Réévaluation du traitement par Fampridine Accord En cas de réduction de la capacité de marche, les médecins doivent envisager une interruption du traitement afin de réévaluer les bénéfices de la fampridine (voir ci-dessus). La réévaluation doit inclure l’arrêt de ce médicament et une évaluation de la capacité de marche. En l’absence d’un effet bénéfique persistant de la fampridine sur la marche des patients, le traitement devra être interrompu. Populations particulières Sujets âgés Il convient d’évaluer la fonction rénale chez les sujets âgés avant d’instaurer un traitement par ce médicament. Il est recommandé de contrôler la fonction rénale afin de détecter une éventuelle insuffisance rénale chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4) Patients présentant une insuffisance rénale La fampridine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min) (voir rubriques 4.3 et 4.4). Patients présentant une insuffisance hépatique Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Fampridine Accord doit être administré par voie orale. Le comprimé doit être avalé entier. Ne pas le couper, l’écraser, le dissoudre, le sucer ou le mâcher. 4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la fampridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Traitement concomitant avec d’autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine). Patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie. Patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Utilisation concomitante de Fampridine Accord et de médicaments inhibiteurs du transporteur de cations organiques (OCT2) tels que la cimétidine. 4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Risque de crise d’épilepsie Le traitement par la fampridine augmente le risque de survenue de crises d’épilepsie (voir rubrique 4.8). Ce médicament doit être administré avec prudence en présence de tout facteur susceptible d’abaisser le seuil épileptogène.
Il convient d’interrompre le traitement par la fampridine chez les patients présentant une crise d’épilepsie sous traitement. Insuffisance rénale La fampridine est excrétée principalement sous forme inchangée par voie rénale. Les patients insuffisants rénaux présentent des taux plasmatiques de fampridine plus élevés, associés à un plus grand nombre d’effets indésirables, en particulier neurologiques. Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale avant traitement et de la contrôler régulièrement pendant le traitement chez tous les patients (notamment chez les sujets âgés chez qui la fonction rénale peut être diminuée). On peut estimer la clairance de la créatinine au moyen de la formule de Cockroft-Gault. La prudence s’impose lorsque Fampridine Accord est prescrit à des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou à des patients qui utilisent des médicaments substrats d’OCT2, comme, par exemple, le carvédilol, le propranolol et la metformine. Réactions d’hypersensibilité Depuis la commercialisation, de graves réactions d’hypersensibilité (réaction anaphylactique, notamment) ont été rapportées ; la majorité de ces cas s’est produite dans le courant de la première semaine de traitement. Une attention particulière s’impose chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction allergique grave, il convient d’interrompre le traitement par ce médicament et de ne jamais le réinstaurer. Autres mises en garde et précautions La fampridine doit être administrée avec prudence chez les patients ayant des troubles du rythme cardiovasculaire ainsi que chez les patients ayant des troubles de la conduction cardiaque sinoauriculaire ou auriculo-ventriculaire (ces effets sont survenus en cas de surdosage). Les informations concernant la sécurité chez ces patients sont limitées. L’augmentation de l’incidence des étourdissements et des troubles de l’équilibre observés avec la fampridine peut conduire à un risque de chutes accru. De ce fait, les patients devraient utiliser une aide à la marche si nécessaire. Dans les études cliniques, des taux faibles de leucocytes ont été observés chez 2,1 % des patients traités par la fampridine versus 1,9 % des patients recevant le placebo. Des infections ont été rapportées dans les études cliniques (voir rubrique 4.8), une augmentation du taux d’infections et une altération de la réponse immunitaire ne peuvent être exclues. 4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Les études d’interactions ont été réalisées chez l’adulte uniquement. Le traitement concomitant avec d’autres médicaments contenant de la fampridine (4aminopyridine) est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). La fampridine est principalement éliminée par voie rénale, par sécrétion rénale active à 60 % (voir rubrique 5.2). L’OCT2 est le transporteur responsable de la sécrétion active de la fampridine. C’est pourquoi l’utilisation concomitante de la fampridine et de médicaments inhibant l’OCT2, tels que la cimétidine, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La prudence s’impose lors de l’utilisation concomitante de la fampridine et de médicaments substrats de l’OCT2, par exemple, le carvédilol, le propranolol et la metformine (voir rubrique 4.4.). Interféron : la fampridine a été administrée en même temps qu’un traitement par interféron-bêta :
aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n’a été observée. Baclofène : la fampridine a été administrée en même temps que le baclofène : aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n’a été observée. 4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse Il existe des données limitées sur l’utilisation de la fampridine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la fampridine pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si la fampridine est excrétée dans le lait maternel ou dans le lait des animaux. Fampridine Accord n’est donc pas recommandé au cours de l’allaitement. Fertilité Des études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fécondité. 4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Fampridine Accord a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). 4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité La sécurité de la fampridine a été évaluée dans le cadre d’études cliniques contrôlées randomisées, d’études à long terme en ouvert et du suivi après la commercialisation. Les effets indésirables identifiés sont principalement neurologiques et incluent : crises d’épilepsie, insomnies, anxiété, troubles de l’équilibre, étourdissements, paresthésies, tremblements, céphalées et asthénie. Ces effets correspondent à l’activité pharmacologique de la fampridine. L’effet indésirable rapporté avec l’incidence la plus élevée durant les études contrôlées versus placebo, menées chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant de la fampridine à la dose recommandée, a été une infection des voies urinaires (chez approximativement 12 % des patients). Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables sont présentés ci-dessous, selon la classe de systèmes d’organes et la fréquence absolue. En ce qui concerne la fréquence, l’effet indésirable est défini comme étant : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 1 : Liste tabulée des effets indésirables
Classes de systèmes d’organes MedDRA (SOC)
Effet indésirable
Catégorie de fréquence
Infections et infestations
Infection des voies urinaires1 Grippe1 Rhinopharyngite1 Infection virale1
Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent
Affections du système immunitaire
Anaphylaxie Angiœdème Hypersensibilité
Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Affections psychiatriques
Insomnie Anxiété Étourdissements Céphalées Troubles de l’équilibre Vertige Paresthésies Tremblements Crises d’épilepsie2 Névralgie du trijumeau3
Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Affections vasculaires
Palpitations Tachycardie Hypotension4
Fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée Douleur laryngo-pharyngée
Fréquent Fréquent
Affections gastro-intestinales
Nausées Vomissements Constipation Dyspepsie
Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée Urticaire
Peu fréquent Peu fréquent
Affections du système nerveux
Affections cardiaques
Affections musculo-squelettiques Douleurs dorsales et systémiques Troubles généraux et anomalies Asthénie au site d’administration Gêne thoracique4
Fréquent Fréquent Peu fréquent
Voir rubrique 4.4. Voir rubriques 4.3 et 4.4. Inclut à la fois les symptômes de novo et l’exacerbation d’une névralgie du trijumeau existante. Ces symptômes ont été observés dans le contexte de l’hypersensibilité.
Description de certains effets indésirables Hypersensibilité Depuis la commercialisation, des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées (anaphylaxie, notamment) elles s’accompagnaient de l’un ou de plusieurs des symptômes suivants : dyspnée, gêne thoracique, hypotension, angiœdème, éruption cutanée et urticaire. Pour plus de précisions sur les réactions d’hypersensibilité, se référer aux rubriques 4.3 et 4.4. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration – voir Annexe V. 4.9
Surdosage
Symptômes Les symptômes aigus de surdosage avec la fampridine correspondent à une hyper-stimulation du système nerveux central et incluent : confusion, trémulation, sueurs profuses, crise d’épilepsie et amnésie. Les effets indésirables affectant le système nerveux central déclenchés par de fortes doses de 4aminopyridine incluent : étourdissements, confusion, crises d’épilepsie, état de mal épileptique, mouvements involontaires et choréo-athétosiques. D’autres effets indésirables à fortes doses ont inclus des cas d’arythmies cardiaques (par exemple tachycardies supraventriculaires et bradycardies) et tachycardie ventriculaire résultant d’un éventuel allongement du segment QT. Des cas d’hypertension ont également été notifiés. Prise en charge En cas de surdosage, les patients doivent recevoir une prise en charge adaptée. Les crises d’épilepsie répétées doivent être traitées par des benzodiazépines, de la phénytoïne ou d’autres traitements antiépileptiques appropriés.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX07. Effets pharmacodynamiques La fampridine est un inhibiteur des canaux potassiques. En bloquant les canaux potassiques, la fampridine réduit le courant ionique à travers ces canaux, et par conséquent prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d’action dans les axones démyélinisés ainsi que la fonction neurologique. En améliorant la formation du potentiel d’action, la fampridine pourrait améliorer la conduction dans le système nerveux central. Efficacité et sécurité clinique Trois études de phase III, randomisées, en double insu versus placebo (MS-F203, MS-F204 et 218MS305) ont été réalisées. Le pourcentage de répondeurs était indépendant du traitement immunomodulateur concomitant (incluant interférons, acétate de glatiramère, fingolimod et natalizumab). La dose de fampridine était de 10 mg deux fois par jour. Études MS-F203 et MS-F204 Le critère d’évaluation principal des études MS-F203 et MS-F204 était le taux de répondeurs pour la vitesse de marche, mesurée par l’épreuve chronométrée sur 8 mètres (Timed 25-foot Walk T25FW). Un répondeur était défini comme un patient dont la vitesse de marche était augmentée lors d’au moins trois des quatre visites effectuées durant la période en double aveugle, comparativement à la valeur maximale mesurée lors des cinq visites sans traitement. Un pourcentage significativement plus important de patients traités par fampridine était répondeur au traitement, comparé aux patients sous placebo (MS-F203 : 34,8 % vs. 8,3 %, p < 0,001 ; MSF204 : 42,9 % vs. 9,3 %, p < 0,001).
La vitesse de marche des patients répondeurs à la fampridine était augmentée en moyenne de 26,3 %, versus 5,3 % dans le groupe placebo (p < 0,001) (MS-F203) et de 25,3 % versus 7,8 % (p < 0,001) (MS-F204). L’amélioration est apparue rapidement après l’instauration du traitement (après quelques semaines). Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la marche ont été observées, en utilisant l’échelle évaluant la marche dans la sclérose en plaques (échelle MSWS-12 à 12 items). Tableau 2 : études MS-F203 et MS-F204 MS-F203
ÉTUDE*
Placebo
MS-F204
Fampridine 10 mg 2 fois/jour
Placebo
Fampridine 10 mg 2 fois/jour
Nombre de sujets
Amélioration confirmée Différence IC95% Valeur p
8.3%
34.8% 26.5% 17.6%, 35.4% < 0.001
9.3%
42.9% 33.5% 23.2%, 43.9% < 0.001
Amélioration ≥ 20% Différence IC95% Valeur p Vitesse de marche (pieds/seconde) Valeur initiale Valeur sous traitement Variation Difference Valeur p Variation moyenne % Différence Valeur p Score MSWS-12 (moyenne, écart-type) Valeur initiale Valeur moyenne Différence Valeur p LEMMT (moyenne, sem) (test manuel de la force musculaire des membres inférieurs) Valeur initiale Variation moyenne Différence Valeur p Score d’Ashworth (test de spasticité musculaire) Valeur initiale Variation moyenne
11.1%
15.3%
Ft per sec
31.7% 20.6% 11.1%,30.1% <0.001 Ft per sec
Ft per sec
34.5% 19.2% 8.5%,29.9% <0.001 Ft per sec
2.04 2.15 0.11
2.02 2.32 0.30
2.21 2.39 0.18
2.12 2.43 0.31
0.19 0.010
0.12 0.038
5.24
13.88
7.74
8.65 < 0.001
69.27 (2.22) -0.01 (1.46)
71.06 (1.34) -2.84 (0.878)
67.03 (1.90) 0.87 (1.22)
73.81 (1.87) -2.77 (1.20) 3.65 0.021
4.01 (0.042) 0.13 (0.014)
4.01 (0.054) 0.05 (0.024)
3.95 (0.053) 0.10 (0.024) 0.05 0.106
0.95 (0.047) -0.18 (0.022)
0.79 (0.058) -0.07 (0.033)
0.87 (0.057) -0.17 (0.032)
2.83 0.084
3.92 (0.070) 0.05 (0.024) 0.08 0.003
0.98 (0.078) -0.09 (0.037)
14.36 6.62 0.007
MS-F203
ÉTUDE*
Placebo
Différence Valeur p
MS-F204
Fampridine 10 mg 2 fois/jour 0.10 0.021
Placebo
Fampridine 10 mg 2 fois/jour 0.10 0.015
Étude 218MS305 L’étude 218MS305 a été menée chez 636 patients atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche. La durée du traitement en double aveugle était de 24 semaines, avec une période de suivi de 2 semaines après le traitement. Le critère d’évaluation principal était l’amélioration de la capacité de marche, mesurée comme le pourcentage de patients obtenant sur 24 semaines une amélioration moyenne ≥ 8 points du score MSWS-12 par rapport au score initial. Dans cette étude, il a été observé une différence entre traitements statistiquement significative, avec un pourcentage plus élevé de patients présentant une amélioration de la capacité de marche dans le groupe traité par fampridine que dans le groupe recevant le placebo (risque relatif de 1,38 [IC à 95 % : 1,06 ; 1,70]). Les améliorations sont généralement apparues dans les deux à quatre semaines suivant l’instauration du traitement et ont disparu dans les deux semaines suivant l’arrêt du traitement. Les patients traités par fampridine ont également présenté une amélioration statistiquement significative du score du test chronométré de lever d’une chaise Timed Up and Go (TUG), une mesure de l’équilibre statique et dynamique et de la mobilité physique. Pour ce critère d’évaluation secondaire, le pourcentage de patients ayant obtenu sur une période de 24 semaines une amélioration moyenne ≥ 15 % de la vitesse par rapport au test TUG réalisé lors de l’inclusion a été plus élevé dans le groupe traité par fampridine que dans le groupe recevant le placebo. La différence avec l’échelle d’évaluation de l’équilibre Berg Balance Scale (BBS ; une mesure de l’équilibre statique) n’était pas statistiquement significative. De plus, par rapport aux patients recevant le placebo, les patients traités par fampridine ont présenté une amélioration moyenne statistiquement significative du score du domaine physique de l’échelle d’évaluation de l’impact de la sclérose en plaques Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS29) par rapport au score initial (différence de la MMC -3,31, p < 0,001). Tableau 3 : Étude 218MS305 Sur 24 semaines
Pourcentage de patients présentant une amélioration moyenne ≥ 8 points du score MSWS-12 par rapport au score initial Score MSWS-12 Initial Amélioration par rapport au score initial
Placebo N = 318*
Fampridine 10 mg 2 fois par jour N = 315*
Différence (IC à 95 %) Valeur p
34 %
43 %
Différence de risque : 10,4 % (3 % ; 17,8 %) 0,006
65,4 -2,59
63,6 -6,73
MMC : -4,14 (-6,22 ; -2,06) < 0,001
TUG Pourcentage de patients présentant une amélioration moyenne ≥ 15 % de la vitesse au test TUG
35 %
43 %
Initial Amélioration par rapport au score initial
27,1 -1,94
24,9 -3,3
Score MSIS-29 domaine physique Initial Amélioration par rapport au score initial Score BBS Initial Amélioration par rapport au score initial
55,3 -4,68
52,4 -8,00
40,2 1,34
40,6 1,75
TUG
Différence de risque : 9,2 % (0,9 % ; 17,5 %) 0,03
MMC : -1,36 (-2,85 ; 0,12) < 0,07
MMC : -3,31 (-5,13 ; -1,50) < 0,001
MMC : 0,41 (-0,13 ; 0,95) 0,141
* Population en intention de traiter = 633 ; MMC = moyenne des moindres carrés L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études du médicament de référence contenant de la fampridine dans tous les sousgroupes de la population pédiatrique traitée pour une sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). 5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption Avec les formes pharmaceutiques à libération immédiate pour la voie orale, la fampridine est absorbée rapidement et complètement au niveau gastro-intestinal. La fampridine a un index thérapeutique étroit. La biodisponibilité absolue des comprimés à libération prolongée de fampridine n’a pas été évaluée mais la biodisponibilité relative (comparée à une solution orale aqueuse) est de 95 %. Toutefois, l’absorption est plus lente à partir du comprimé à libération prolongée de fampridine aboutissant à un pic de concentration plus faible et retardé, sans modification de l’absorption globale. En cas de prise alimentaire concomitante à la prise de fampridine comprimés à libération prolongée, l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC0-∞) de la fampridine est réduite d’environ 2 à 7 % (pour une dose de 10 mg). La faible réduction de l’ASC ne devrait pas entraîner de diminution de l’efficacité thérapeutique. Cependant, la Cmax augmente de 15 à 23 %. Puisqu’il existe de façon évidente une relation entre la Cmax et les effets indésirables liés à la dose, il est recommandé de prendre la fampridine en dehors des repas (voir rubrique 4.2). Distribution La fampridine est une substance active liposoluble traversant facilement la barrière hématoencéphalique. La fampridine est principalement non liée aux protéines plasmatiques (la fraction liée varie entre 3 et 7 % dans le plasma humain). Le volume de distribution de la fampridine est d’environ 2,6 L/kg. La fampridine n’est pas un substrat pour la P-glycoprotéine. Biotransformation
Chez l’homme, la fampridine est métabolisée par oxydation en 3-hydroxy-4-aminopyridine puis conjuguée par la suite pour donner le 3-hydroxy-4-aminopyridine-sulfate. In vitro, aucune activité pharmacologique des métabolites de la fampridine n’a été mise en évidence sur les canaux potassiques sélectionnés. La 3-hydroxylation de la fampridine en 3-hydroxy-4-aminopyridine par les microsomes hépatiques humains semble être catalysée par l’enzyme 2E1 du cytochrome P450 (CYP2E1). Il existe des preuves d’inhibition directe du CYP2E1 par la fampridine à 30 μM (12 % d’inhibition environ), ce qui équivaut à environ 100 fois la concentration plasmatique moyenne de la fampridine observée avec le comprimé à 10 mg. Le traitement de cultures d’hépatocytes humains par la fampridine a eu peu ou pas d’effet sur l’induction de l’activité des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4/5. Élimination La principale voie d’élimination de la fampridine est l’excrétion rénale, 90 % environ de la dose étant retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée dans les 24 heures. La clairance rénale de la fampridine (CLR 370 mL/min) est considérablement plus importante que le taux de filtration glomérulaire puisqu’il existe une filtration glomérulaire de la fampridine et également une sécrétion active par le transporteur rénal OCT2. L’excrétion fécale concerne moins de 1 % de la dose administrée. La pharmacocinétique de la fampridine est linéaire (proportionnelle à la dose) avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 6 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, plus faiblement, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose. Lorsque la fampridine a été administrée à la dose recommandée chez des patients à fonction rénale normale, il n’a pas été observé de signes cliniques traduisant une accumulation de la fampridine. Chez les insuffisants rénaux, l’accumulation de la fampridine varie selon le degré d’insuffisance rénale. Populations particulières Sujets âgés La fampridine est principalement excrétée sous forme inchangée par les reins et, compte-tenu de la diminution de la clairance de la créatinine avec l’âge, il est recommandé de surveillerla fonction rénale des patients âgés (voir rubrique 4.2). Population pédiatrique Aucune donnée n’est disponible. Patients présentant une insuffisance rénale La fampridine est principalement éliminée par les reins sous forme inchangée ; il convient donc d’évaluer la fonction rénale des patients chez qui celle-ci pourrait être altérée. Les patients présentant une insuffisance rénale légère pourraient présenter des concentrations de fampridine 1,7 à 1,9 fois plus importantes que celles des patients à fonction rénale normale. Ne pas administrer Fampridine Accord chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4). 5.3
Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité après administration orale réitérées de fampridine ont été réalisées chez plusieurs espèces animales. Les effets indésirables après administration orale de la fampridine se sont manifestés rapidement, le
plus souvent dans les 2 premières heures suivant la prise. Les signes cliniques survenus après administration unique de fortes doses ou administrations répétées de doses plus faibles étaient semblables chez toutes les espèces étudiées et comportaient : tremblements, convulsions, ataxie, dyspnée, pupilles dilatées, prostration, vocalisation anormale, accélération de la respiration et hypersalivation. On a également observé des anomalies de la marche ainsi qu’une hyperexcitabilité. Ces signes étaient attendus et sont dus à une augmentation des effets pharmacologiques de la fampridine. De plus, des cas isolés d’obstruction des voies urinaires ayant été fatales ont été observés chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n’est pas encore élucidée, mais un lien de causalité avec la fampridine ne peut être exclu. Les études de reproduction chez le rat et le lapin, ont montré une réduction du poids et de la viabilité des fœtus et des nouveau-nés après administration de doses maternotoxiques de fampridine chez la mère. Cependant, aucun risque accru de malformations ou d’effets délétères sur la fertilité n’a été observé. Dans une série d’études in vitro et in vivo, la fampridine n’a pas montré de pouvoir mutagène, clastogène ou carcinogène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé Hypromellose (E464) Silice colloïdale anhydre (E551) Cellulose microcristalline (E460) Stéarate de magnésium (E572) Pelliculage Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) Macrogol (E1521) 6.2
Incompatibilités
Sans objet. 6.3
Durée de conservation
3 ans. 6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation. 6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes de doses unitaires perforées en aluminium/aluminium, en boîtes contenant 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1 comprimés ou en emballages multiples contenant 196 x 1 (4 boites de 49 x 1) comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelone, 08039 Espagne
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1477/001 EU/1/20/1477/002 EU/1/20/1477/003 EU/1/20/1477/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 septembre 2020
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMA) : http://www.ema.europa.eu/.