1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ifosfamide......................................................................................................................... 2 000 mg
Pour un flacon de poudre.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour usage parentéral
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte
· Lymphomes non hodgkiniens
· Cancer de l'ovaire en rechute
· Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules
· Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire,
· Cancer du col utérin métastatique
· Cancer du sein métastatique
· Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique
· Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique chez l’enfant et chez l’adulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
HOLOXAN peut uniquement être administré par des médecins ayant l’expérience de l’utilisation de ce médicament.
Posologie
La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitement et/ou les intervalles posologiques dépendent de l’indication thérapeutique, du schéma de l’association médicamenteuse, de l’état de santé général et de la fonction organique du patient et des résultats de laboratoire.
L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.
En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.
Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.
Population pédiatrique :
Chez les enfants, la dose et le mode d’administration doivent être déterminés en fonction du type de tumeur, du stade de la tumeur, de l’état général du patient, de tout traitement cytotoxique antérieur et selon qu’une radiothérapie ou une chimiothérapie est administrée en concomitance ou pas. Les données actuellement disponibles et les doses utilisées lors d’essais cliniques sont décrites à la rubrique 5.1, sous-section « Population pédiatrique ».
Patients présentant une atteinte rénale :
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier en cas d’insuffisance rénale sévère, une diminution de l’excrétion rénale peut entraîner une hausse des taux plasmatiques de l’ifosfamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue (p. ex. neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité) et doit être pris en compte lors de la détermination de la dose chez ces patients.
HOLOXAN et ses métabolites sont dialysables. Chez les patients nécessitant une dialyse, un intervalle cohérent entre l’administration d’HOLOXAN et la dialyse doit être respecté.
Patients présentant une atteinte hépatique :
Une atteinte hépatique, en particulier si elle est grave, peut être associée à une diminution de l’activation d’HOLOXAN. Cela pourrait réduire l’efficacité du traitement par HOLOXAN.
Chez les patients souffrant déjà d’une insuffisance hépatique avant que le traitement ne soit instauré, la dose et l’interprétation de la réponse à la dose choisie seront donc soumises à une évaluation individuelle.
Patients âgés :
De manière générale, le choix de la dose chez un patient âgé doit se faire avec prudence, en raison de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.
Mode d’administration
HOLOXAN doit être administré en combinaison avec le mesna comme traitement uroprotecteur, pour prévenir la cystite hémorragique (voir rubrique 4.8).
Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité urothéliale (voir rubrique 4.4).
En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration journalière nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose d'Uromitexan administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.
Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.
Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).
Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante.
D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler tout(e) particule ou changement de couleur avant l’administration.
Avant l’administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
4.3. Contre-indications
HOLOXAN est contre-indiqué chez les patients avec :
· Hypersensibilité à la substance active (Ifosfamide) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;
· Insuffisance rénale sévère.
· Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique préexistante, atonie vésicale, obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.
· Allaitement.
· Insuffisance médullaire sévère.
· En association avec un vaccin vivant atténué et au moins jusqu’à six mois après l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
HOLOXAN sera administré aux patients faisant l’objet d’une surveillance attentive sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’usage des cytostatiques.
Les précautions d’usage doivent être respectées par les personnes qui manipulent des cytostatiques (voir rubrique 6.6). Le manipulateur doit éviter le contact direct avec le produit au niveau de la peau. Toute suspicion de réactions cutanées sévères nécessite l’arrêt immédiat de l’injection.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Le traitement par HOLOXAN peut provoquer une myélosuppression et une suppression significative des réponses immunitaires, pouvant entraîner des infections sévères. Des issues fatales ont été rapportées lors de myélosuppression associée à HOLOXAN.
Il faut s’attendre à une myélosuppression et une immunosuppression sévères, en particulier chez les patients ayant déjà reçu et/ou recevant en concomitance des agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques, des immunosuppresseurs et/ou une radiothérapie ou chez les patients ayant une fonction rénale réduite (voir rubrique 4.5).
Si indiquée, l’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l’érythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/ou faciliter la délivrance de la dose voulue. Pour toute information sur une interaction potentielle avec le G-CSF et le GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages) voir rubrique 4.5.
Le risque de myélosuppression est dose-dépendant et augmente avec l’administration d’une dose unique élevée par rapport à l’administration fractionnée.
Jusqu’à la normalisation, la formule sanguine doit être contrôlée de manière régulière. Le nombre de globules blancs, de plaquettes et la valeur de l’hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et, après administration, à intervalles appropriés, si nécessaire chaque jour. Une diminution du nombre de globules blancs est généralement observée après l’administration d’HOLOXAN, le taux minimal étant habituellement atteint au cours de la deuxième semaine après l’administration. Le nombre de globules blancs remonte ensuite.
La numération des leucocytes, des plaquettes et de l’hémoglobine doit être effectuée avant chaque administration et à des intervalles réguliers adaptés, chaque jour si nécessaire. Une surveillance régulière de l’hémogramme doit être effectuée jusqu’à normalisation.
Si une leucopénie ou une thrombopénie est diagnostiquée avant ou pendant le traitement, l’ifosfamide ne doit pas être administré jusqu’à ce que la valeur des leucocytes soit au-dessus de 2500/µl et/ou celle des plaquettes au-dessus de 100000/µl, à moins que son utilisation ne soit indispensable (voir rubrique 4.3).
En cas de thrombocytopénie, l’administration de plaquettes doit être assurée en fonction des besoins.
En cas de leucopénie fébrile, une prophylaxie par un traitement antibiotique et/ou antimycosique doit être administrée. L’utilisation de facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.
Affections du système immunitaire
Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois fatales. Les infections rapportées avec HOLOXAN sont les pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Une septicémie et un choc septique ont également été rapportés.
Des infections latentes peuvent être réactivées. Chez des patients traités par HOLOXAN, une réactivation a été rapportée pour différentes infections virales.
Affections rénales et urinaires
HOLOXAN est néphrotoxique et urotoxique.
La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée et vérifiée avant, pendant et après le traitement. Une surveillance clinique étroite des valeurs biochimiques sériques et urinaires, notamment le phosphore, le potassium et d’autres paramètres de laboratoire permettant d’identifier une toxicité rénale et urothéliale, est recommandée. Les sédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour détecter la présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro- et/ou néphrotoxicité.
Effets néphrotoxiques
Des cas de néphrotoxicité avec issue fatale ont été documentés. Les troubles de la fonction rénale (glomérulaires et tubulaires) à la suite de l’administration d’HOLOXAN sont très fréquents (voir rubrique 4.8).
Une attention particulière est nécessaire en cas d'insuffisance rénale préexistante ou apparaissant sous ifosfamide ou de facteurs de risque (forte dose cumulative, en particulier chez les enfants de moins de 3 ans, néphrectomie ou traitement par des médicaments néphrotoxiques, en particulier le cisplatine). Il est particulièrement important de surveiller attentivement la fonction rénale, la toxicité neurologique et la numération sanguine. En effet, chez ces patients, la fréquence et l'intensité de la toxicité pour le système nerveux central et hématologique est plus élevée (voir rubrique 4.8).
Avant de débuter le traitement, il est indispensable de contrôler la filtration glomérulaire (clairance de la créatinine mesurée ou calculée) et les fonctions tubulaires : phosphorémie, glycosurie, uricémie, ionogramme, calcium, magnésium, protides, recherche d'une acidose tubulaire (voir rubrique 4.8). En cas de troubles hydro-électrolytiques, il est nécessaire de les corriger.
La constitution d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique est possible. Le contrôle des paramètres doit être fait pendant le traitement et à distance de l’arrêt d’ifosfamide (voir rubrique 4.8). Il existe un risque de lésions rénales irréversibles si l’ifosfamide est poursuivi.
Le développement d’un syndrome semblable au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) a été rapporté avec HOLOXAN.
Les lésions tubulaires pourraient apparaître pendant le traitement ou quelques mois, voire quelques années après l’arrêt du traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire pourrait disparaître avec le temps, rester stable ou évoluer sur une période de quelques mois à quelques années, même après la fin du traitement par HOLOXAN.
Le risque de développement de manifestations cliniques de néphrotoxicité augmente, par exemple en cas de :
· Fortes doses cumulées d’HOLOXAN,
· Atteinte préexistante de la fonction rénale (ou insuffisance rénale),
· Traitement antérieur ou concomitant par des agents potentiellement néphrotoxiques (tels que cisplatine),
· Enfants très jeunes (surtout enfants âgés de moins de 5 ans),
· Réserve néphronique réduite comme chez les patients souffrant de tumeurs rénales et ceux qui ont subi une radiothérapie rénale ou une néphrectomie unilatérale.
Vessie
Effets urothéliaux
Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associer l'administration de Mesna et d'assurer une hydratation suffisante (voir rubrique 4.2) pour prévenir la toxicité urologique, tout particulièrement la cystite hémorragique.
Des cas de cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés avec HOLOXAN
Le risque de cystite hémorragique est dose-dépendant et augmente avec l’administration de doses uniques élevées par rapport à l’administration fractionnée.
Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés après l’administration d’une dose unique d’HOLOXAN.
Avant d'initier le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires (voir rubrique 4.3).
Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité des voies urinaires.
L’HOLOXAN doit être utilisé avec prudence et dans la mesure du possible évité chez les patients souffrant d’infections actives des voies urinaires.
L’irradiation antérieure ou concomitante de la vessie ou le traitement par busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.
Encéphalopathie et toxicité du SNC
L’administration d’ifosfamide peut causer des encéphalopathies et d’autres effets neurotoxiques.
Une toxicité du SNC induite par l’ifosfamide peut se manifester dans les heures ou jours suivant l’administration et, dans la plupart des cas, se résoudre dans les 48 à 72 heures suivant l’arrêt de l’ifosfamide. Les symptômes peuvent persister pendant une plus longue période. Quelques fois, la guérison est incomplète. Des cas mortels de toxicité du SNC ont été rapportés. Si une toxicité du SNC survient, l’administration de l’ifosfamide devra être interrompue.
Les symptômes suivants peuvent être observés : confusion, somnolence, coma, hallucination, vision trouble, comportements psychotiques, symptômes extrapyramidaux, incontinence urinaire et convulsions.
La toxicité du SNC semble être dose-dépendante. Les facteurs de risque pouvant favoriser la survenue d’encéphalopathie induite par la prise d’ifosfamide incluent une hypoalbuminémie, une atteinte rénale, un mauvais état général, une maladie pelvienne et la prise antérieure ou concomitante à l’ifosfamide d’un traitement néphrotoxique incluant la cisplatine.
En raison du risque d’effets additifs, les médicaments agissant sur le SNC (comme les antiémétiques, les sédatifs, les narcotiques ou les antihistaminiques) ou des substances (comme l’alcool) agissant sur le SNC doivent être utilisés avec une prudence particulière ou, si nécessaire, être arrêtés en cas d’encéphalopathie induite par l’ifosfamide.
Les symptômes d’encéphalopathie doivent être étroitement surveillés chez les patients traités avec l’ifosfamide en particulier pour les patients à risque accru d’encéphalopathies.
L'utilisation du bleu de méthylène peut être envisagée pour le traitement et la prophylaxie des encéphalopathies associées à l'ifosfamide.
Affections cardiaques
Des issues fatales ont été rapportées lors de cardiotoxicité liée à HOLOXAN. Le risque de développement d’effets cardiotoxiques est dose-dépendant. Il est augmenté chez les patients ayant reçu ou recevant en concomitance une radiothérapie dans la région cardiaque et/ou un des agents cardiotoxiques tels qu’un traitement adjuvant par anthracyclines, et peut-être chez ceux qui présentent une atteinte de la fonction rénale. Les électrolytes doivent être régulièrement contrôlés. La prudence s’impose lors de l’administration d’HOLOXAN à des patients ayant des facteurs de risque de cardiotoxicité ou souffrant de cardiopathie préexistante.
Les manifestations de cardiotoxicité rapportées avec le traitement par HOLOXAN (voir rubrique 4.8) comprennent :
· Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire/supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pouls
· Diminution du voltage du QRS et modifications du segment ST ou de l’onde T
· Cardiomyopathie toxique menant à une défaillance cardiaque avec congestion et hypotension
· Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique
Affections respiratoires
Une toxicité pulmonaire ayant entraîné une défaillance respiratoire ou une issue fatale a été rapportée. Des cas de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés avec le traitement par HOLOXAN.
Affections gastro-intestinales
Afin de prévenir la survenue de stomatites, une hygiène bucco-dentaire attentive doit être observée.
Afin de réduire la fréquence et la sévérité des nausées et vomissements, un traitement antiémétique adapté doit être administré en prophylaxie.
Maladie veino-occlusive du foie
La maladie veino-occlusive du foie a été rapportée avec la chimiothérapie à base d’HOLOXAN et est aussi une complication connue du cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.
Malignités secondaires
Comme avec toutes les thérapies cytotoxiques, le traitement par HOLOXAN comporte un risque de formation de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs. Les tumeurs secondaires peuvent apparaître plusieurs années après l’arrêt de la chimiothérapie.
Il existe un risque accru d’altérations myélodysplasiques, dont certaines évoluent vers une leucémie aiguë.
On a aussi rapporté des tumeurs après une exposition in utero au cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.
Grossesse et contraception
En raison des possibles effets génotoxique, embryotoxique et tératogène de l’ifosfamide (voir rubrique 4.6) :
· Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes.
· Chez les femmes en âge de procréer : Il importe de vérifier par un test de grossesse l’absence de grossesse avant l’administration d’ifosfamide et tout au long du traitement.
Fertilité (voir rubrique 4.6)
L’ifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou définitives. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte des gamètes (spermatozoïdes et ovocytes) et les moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement.
Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, sensibilité croisée
Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec HOLOXAN.
Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de la famille des oxazaphosphorines a été rapportée.
Altération de la cicatrisation
HOLOXAN peut interférer avec la cicatrisation normale.
Administration paraveineuse
En cas d’administration paraveineuse accidentelle d’une solution d’HOLOXAN, l’administration doit être stoppée immédiatement, et la solution doit être aspirée à l’aide de la canule. Les autres mesures devront être instaurées selon le protocole standard en cas d’extravasation d’anticancéreux.
Interactions
La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’olaparib, la phénytoïne ou la fosphénytoïne le phénobarbital (voir rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les "ciclovirs" ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.
Interactions communes à tous les médicaments cytotoxiques
Associations contre-indiquées
· Vaccins vivants atténués
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. L’association d’un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant et jusqu’à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.
Associations déconseillées
· Olaparib
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.
Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment l'INR.
Associations à prendre en compte
Flucytosine
Risque de majoration de la toxicité hématologique.
Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques
· Autres médicaments néphrotoxiques
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
Interactions spécifiques à l'ifosfamide
Associations déconseillées
Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)
Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.
Associations à prendre en compte
Vémurafénib
Risque de diminution des concentrations de l'ifosfamide, avec augmentation de son métabolite actif et toxicité majorée.
· Cisplatine
L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l'hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d'attendre 5 heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer :
· Les patients des deux sexes en période d’activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes (voir rubrique 4.4)
· Il importe de vérifier par un test de grossesse l’absence de grossesse avant l’administration d’ifosfamide et tout au long du traitement (Voir rubrique 4.4).
Grossesse
Les études menées chez l’animal ont montré que l’ifosfamide possède des effets embryotoxique et tératogène (anomalies du système nerveux central, des reins, de la face, du crâne, des membres et du squelette) sur plusieurs espèces (souris, et lapin).
Les données d’exposition au cours de la grossesse avec l’ifosfamide sont trop peu nombreuses pour évaluer son risque malformatif mais il ne peut pas être exclu. Ces données rapportent des cas d’oligoamnios ou d’anamnios, de retards de croissance et d’atteintes des lignées sanguines. De plus, par analogie avec le cyclophosphamide, un effet tératogène et un effet foetotoxique de l’ifosfamide sont attendus.
Durant la grossesse, l’ifosfamide doit être utilisé lorsque le bénéfice potentiel pour la mère a été pesé au regard des risques possibles d’effets délétères sur l’embryon. Si l'ifosfamide est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de grossesse survenant au cours du traitement/après le traitement (voir rubrique 4.4), il convient d’informer la patiente des effets que peut engendrer le traitement sur le fœtus.
En cas d’exposition au premier trimestre, le suivi échographique doit être orienté sur les organes cibles (système nerveux central, reins, face, crâne, membres et squelette). En cas d’exposition au 2ème et/ou 3ème trimestre, la croissance fœtale et le volume de liquide amniotique doivent être surveillés et une numération-formule du nouveau-né doit être réalisée.
Allaitement
Il n’y a pas de données relatives au passage de l'ifosfamide dans le lait maternel. Du fait de la possibilité d'effets indésirables graves pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement (voir rubrique 4.3). Une reprise de l’allaitement pourra être envisagée 1 semaine après l’arrêt du traitement.
Fertilité
Les données animales mettent en évidence une atteinte des gamètes (voir rubrique 5.3) L’ifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie, ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou définitifs. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte des gamètes et les moyens de les préserver doivent être envisagés (voir rubrique 4.4)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.
Des manifestations de toxicité du SNC peuvent altérer la capacité d'un patient à faire fonctionner un véhicule ou d'autres machines lourdes. Voir la section 4.4.
4.8. Effets indésirables
Chez les patients recevant HOLOXAN comme seul médicament, les toxicités dose-limite sont la myélosuppression et l’urotoxicité. Un uroprotecteur comme le mesna, une hydratation vigoureuse et un fractionnement de la dose peut significativement réduire l’incidence des hématuries, spécialement de la macro-hématurie, associée avec une cystite hémorragique. La leucopénie, lorsqu’elle se produit, est habituellement légère à modérée. D’autres effets indésirables significatifs incluent l’alopécie, la nausée, les vomissements et la toxicité du système nerveux central.
Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur des publications décrivant l’expérience clinique accumulée avec l’administration fractionnée d’HOLOXAN en monothérapie à une dose totale de 4 à 12 g/m2 par cycle.
La fréquence des effets indésirables est basée sur l’échelle suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1,000 - < 1/100), rare (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (réactions indésirables rapportées dans le cadre de la pharmacovigilance).
Classe de systèmes d’organes
Réaction indésirable
Catégorie de fréquence
INFECTIONS ET INFESTATIONS
Infection a
Fréquent
Pneumonie
Indéterminée
État septique (choc septique) b
Indéterminée
TUMEURS BÉNIGNES, MALIGNES ET NON PRÉCISÉES (INCL. KYSTES ET POLYPES)
Tumeurs secondaires
Indéterminée
· Carcinome des voies urinaires
Indéterminée
· Syndrome myélodysplasique
Indéterminée
· Leucémie aiguë c
Indéterminée
· Leucémie lymphocytaire aiguë b
Indéterminée
· Lymphome (lymphome non-hodgkinien)
Indéterminée
· Sarcomes b
Indéterminée
· Carcinome des cellules rénales
Indéterminée
· Cancer de la thyroïde
Indéterminée
Progressions de tumeurs malignes sous-jacentes a
Indéterminée
AFFECTIONS HÉMATOLOGIQUES ET DU SYSTÈME LYMPHATIQUE
Leukopénie1 (tout type)
Très fréquent
Thrombocytopénie2 (tout type)
Très fréquent
Anémie3
Très fréquent
Hématotoxicité b
Indéterminée
Myélosuppression d
Indéterminée
Agranulocytose
Indéterminée
Aplasie de la moelle osseuse fébrile
Indéterminée
Coagulation intravasculaire disséminée
Indéterminée
Syndrome hémolytique urémique
Indéterminée
Anémie hémolytique
Indéterminée
Anémie néonatale
Indéterminée
Méthémoglobinémie
Indéterminée
AFFECTIONS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Angioedème b
Indéterminée
Réaction anaphylactique,
Indéterminée
Immunosuppression
Indéterminée
Urticaire
Indéterminée
Réaction d’hypersensibilité
Indéterminée
AFFECTIONS ENDOCRINIENNES
Syndrome de sécrétion d’hormone antidiurétique inappropriée (SIADH)
Indéterminée
TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION
Appétit diminué
Fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Acidose métabolique
Indéterminée
Hypokaliémie
Indéterminée
Hypocalcémie
Indéterminée
Hypophosphatémie
Indéterminée
Hyperglycémie
Indéterminée
Polydipsie
Indéterminée
AFFECTIONS PSYCHIATRIQUES
Crise de panique
Indéterminée
Catatonie
Indéterminée
Manie
Indéterminée
Paranoïa
Indéterminée
Trouble délirant,
Indéterminée
Délire
Indéterminée
Bradyphrénie
Indéterminée
Mutisme
Indéterminée
Modification de l’état mental
Indéterminée
Echolalie
Indéterminée
Logorrhée
Indéterminée
Persévération
Indéterminée
Amnésie
Indéterminée
AFFECTIONS DU SYSTÈME NERVEUX
Neurotoxicité 4,5
Indéterminée
· Toxicité du système nerveux central
Indéterminée
· Neuropathie périphérique
Indéterminée
· Dysarthrie
Indéterminée
· Convulsion b
Indéterminée
· État de mal épileptique (convulsif et non-convulsif)
Indéterminée
· Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
Indéterminée
· Leucoencéphalopathie
Indéterminée
· Trouble extrapyramidal
Indéterminée
· Astérixis
Indéterminée
· Troubles des mouvements
Indéterminée
· Polyneuropathie
Indéterminée
· Dysesthésie
Indéterminée
· Hypoesthésie
Indéterminée
· Paresthésie
Indéterminée
· Névralgie
Indéterminée
· Troubles de la marche
Indéterminée
· Incontinence fécale
Indéterminée
AFFECTIONS OCULAIRES
Vision trouble
Indéterminée
Défauts visuels
Indéterminée
Conjonctivite
Indéterminée
Irritation oculaire
Indéterminée
AFFECTIONS DE L’OREILLE ET DU LABYRINTHE
Surdité
Indéterminée
Hypo-acousie
Indéterminée
Vertiges
Indéterminée
Acouphènes
Indéterminée
AFFECTIONS CARDIAQUES
Cardiotoxicité 6
Peu fréquent
Arythmie
Indéterminée
· Arythmie ventriculaire
Indéterminée
· Fibrillation ventriculaire b
Indéterminée
· Tachycardie ventriculaire b
Indéterminée
· Extrasystoles ventriculaire
Indéterminée
Arythmie supraventriculaire
Indéterminée
· Fibrillation auriculaire
Indéterminée
Flutter auriculaire
Indéterminée
· Extrasystoles supraventriculaires
Indéterminée
· Contractions auriculaires prématurées
Indéterminée
Bradycardie
Indéterminée
Arrêt cardiaque b
Indéterminée
Infarctus du myocarde
Indéterminée
Choc cardiogénique b
Indéterminée
Défaillance cardiaque b
Indéterminée
Bloc de branche gauche
Indéterminée
Bloc de branche droit
Indéterminée
Épanchement péricardique
Indéterminée
Hémorragie myocardique
Indéterminée
Angine de poitrine
Indéterminée
Défaillance ventriculaire gauche
Indéterminée
Cardiomyopathie b
Indéterminée
Cardiomyopathie congestive
Indéterminée
Myocardite b
Indéterminée
Péricardite
Indéterminée
Dépression myocardique
Indéterminée
Palpitations
Indéterminée
Fraction d’éjection diminuée b
Indéterminée
Segment ST anormal à l’électrocardiogramme
Indéterminée
Onde T inversée à l’électrocardiogramme
Indéterminée
Complexe QRS anormal à l’électrocardiogramme
Indéterminée
AFFECTIONS VASCULAIRES
Hypotension 7
Peu fréquent
Embolie pulmonaire
Indéterminée
Thrombose veineuse profonde
Indéterminée
Fuite capillaire
Indéterminée
Vasculite
Indéterminée
Hypertension
Indéterminée
Bouffée congestive
Indéterminée
Pression artérielle diminuée
Indéterminée
AFFECTIONS RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINALES
Défaillance respiratoire b
Indéterminée
Syndrome de détresse respiratoire aiguë b
Indéterminée
Hypertension pulmonaire b
Indéterminée
Pneumopathie interstitielle diffuse b (sous forme de fibrose pulmonaire)
Indéterminée
Alvéolite allergique,
Indéterminée
Pneumonie interstitielle
Indéterminée
Pneumonite b
Indéterminée
Œdème pulmonaire b
Indéterminée
Épanchement pleural
Indéterminée
Bronchospasme
Indéterminée
Dyspnée
Indéterminée
Hypoxie
Indéterminée
Toux
Indéterminée
AFFECTIONS GASTRO-INTESTINALES
Nausées/Vomissements
Très fréquent
Diarrhée
Peu fréquent
Stomatite
Peu fréquent
Pancréatite
Indéterminée
Iléus
Indéterminée
Hémorragie gastro-intestinale
Indéterminée
Ulcération muqueuse
Indéterminée
Constipation
Indéterminée
Douleur abdominale
Indéterminée
Ptyalisme
Indéterminée
Inflammation du caecum
Indéterminée
Colite
Indéterminée
Entérocolite
Indéterminée
AFFECTIONS HÉPATOBILIAIRES
Hépatotoxicité 8
Fréquent
Défaillance hépatique b
Indéterminée
Hépatite fulminante b
Indéterminée
Maladie veino-occlusive du foie
Indéterminée
Thrombose de la veine porte
Indéterminée
Hépatite cytolytique
Indéterminée
Cholestase
Indéterminée
AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANÉ
Alopécie
Très fréquent
Dermatite
Rare
Eruption papuleuse
Rare
Nécrolyse épidermique toxique
Indéterminée
Syndrome de Stevens-Johnson
Indéterminée
Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
Indéterminée
Dermatite résurgente due aux radiations
Indéterminée
Nécrose cutanée
Indéterminée
Gonflement facial
Indéterminée
Pétéchies
Indéterminée
Eruption
Indéterminée
· Eruption maculaire
Indéterminée
Prurit
Indéterminée
Érythème
Indéterminée
Hyperpigmentation cutanée
Indéterminée
Hyperhidrose
Indéterminée
Anomalie des ongles
Indéterminée
AFFECTIONS MUSCULO-SQUELETTIQUES ET SYSTÉMIQUES
Rhabdomyolyse
Indéterminée
Ostéomalacie
Indéterminée
Rachitisme
Indéterminée
Retard de croissance
Indéterminée
Myalgie
Indéterminée
Arthralgie
Indéterminée
Extrémités douloureuse
Indéterminée
Contractions fasciculaires
Indéterminée
AFFECTIONS DU REIN ET DES VOIES URINAIRES
Cystite hémorragique 9
Très fréquent
Hématurie
Très fréquent
Macrohématurie
Très fréquent
Dysfonction rénale 10
Très fréquent
Lésions rénales structurelles
Très fréquent
Syndrome de Fanconi
Indéterminée
Néphrite tubulo-interstitielle
Indéterminée
Diabète insipide néphrogénique
Indéterminée
Phosphaturie
Indéterminée
Amino-acidurie
Indéterminée
Polyurie
Indéterminée
Énurésie
Indéterminée
Sensation d’urine résiduelle
Indéterminée
Insuffisance rénale aiguë b
Indéterminée
Insuffisance rénale chronique b
Indéterminée
AFFECTIONS DES ORGANES DE REPRODUCTION ET DU SEIN
Infertilité
Indéterminée
Défaillance ovarienne
Indéterminée
Ménopause précoce
Indéterminée
Aménorrhée
Indéterminée
Trouble de l’ovulation
Indéterminée
Azoospermie
Indéterminée
AFFECTIONS CONGÉNITALES, FAMILIALES ET GÉNÉTIQUES
Retard de croissance fœtale
Indéterminée
TROUBLES GÉNÉRAUX ET ANOMALIES AU SITE D’ADMINISTRATION
Phlébite 11
Fréquent
Fièvre neutropénique 12
Fréquent
Fatigue
Peu fréquent
Malaise
Indéterminée
Défaillance multi-viscérale b
Indéterminée
Détérioration générale de l’état de santé
Indéterminée
Réaction au site d’injection/de perfusion e
Indéterminée
Douleur thoracique
Indéterminée
Œdème
Indéterminée
Inflammation muqueuse
Indéterminée
Douleur
Indéterminée
Pyrexie
Indéterminée
Frissons
Indéterminée
a comprenant à la fois réactivation d’infections latentes, y compris hépatite virale, Pneumocystis jiroveci, zona, Strongyloides, leuco-encéphalopathie multifocale progressive et autres infections virales et fongiques.
b comprenant des issues fatales
c comprenant leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë promyélocytaire, leucémie lymphocytaire aiguë* ;
d Myélosuppression sous forme de défaillance de la moelle osseuse,
e comprenant gonflements, inflammation, douleur, érythème, sensibilité au toucher, prurit.
1 Les termes de réactions indésirables suivantes ont été rapportés pour la leucopénie : neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous.
2 La thrombocytopénie peut aussi se compliquer de saignements. Des saignements avec issue fatale ont été rapportés.
3 Comprend des cas rapportés comme anémie et diminution de l’hémoglobine/hématocrite.
4 Des cas d’encéphalopathie avec coma et décès ont été rapportés.
5 La toxicité du système nerveux central a été rapportée comme se manifestant par les signes et symptômes suivants : comportement anormal, labilité affective, agression, agitation, anxiété, aphasie, asthénie, ataxie, syndrome cérébelleux, déficit cérébral, trouble cognitif, coma, état confusionnel, troubles des nerfs crâniens, dépression de l’état de conscience, dépression, désorientation, sensation vertigineuse, électro-encéphalogramme anormal, encéphalopathie, affect aplati, hallucinations, céphalée, idéation, léthargie, atteinte de la mémoire, changements d’humeur, dysfonction motrice, contractures musculaires, myoclonie, perte progressive des réflexes du tronc cérébral, réaction psychotique, impatiences, somnolence, tremblement, incontinence urinaire.
6 La cardiotoxicité a été rapportée comme insuffisance cardiaque congestive, tachycardie, œdème pulmonaire. Des cas d’issue fatale ont été rapportés.
7 Des cas d’hypotension entraînant un choc et une issue fatale ont été rapportés.
8 L’hépatotoxicité a été rapportée comme des augmentations des enzymes hépatiques, c.-à-d. alanine aminotransférase sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gammaglutamyltransférase et lactate déshydrogénase, bilirubine augmentée, ictère, syndrome hépato-rénal.
9 La fréquence de la cystite hémorragique est estimée en fonction de la fréquence de l’hématurie. Les symptômes rapportés de la cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie.
10 La dysfonction rénale a été rapportée comme se manifestant par : insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale irréversible ; des issues fatales ont été rapportées), créatinine sérique augmentée, BUN élevé, clairance de créatinine diminuée, acidose métabolique, anurie, oligurie, glycosurie, hyponatrémie, urémie, clairance de créatinine augmentée. Les lésions rénales structurelles ont été rapportées comme se manifestant par : nécrose tubulaire aiguë, lésions du parenchyme rénal, enzymurie, cylindrurie, protéinurie.
11 Comprend les cas rapportés comme phlébite et irritation des parois veineuses.
12 Fréquence de la fièvre neutropénique : comprend les cas rapportés tels que fièvre granulocytopénique.
Population pédiatrique
Voir rubrique 5.1, sous-section « Population pédiatrique ».
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
4.9. Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connu pour l’ifosfamide.
Les conséquences graves d’un surdosage comprennent les manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que toxicité sur le SNC, néphrotoxicité, myélosuppression et mucite. Voir rubrique 4.4.
Les patients victimes de surdosage doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler l’apparition de toxicités.
Le principal effet toxique est l’aplasie médullaire pendant au moins quatre semaines après le surdosage. L’hémogramme devra être surveillé étroitement. Le traitement sera symptomatique : traitement antibiotique et/ou antimycosique, facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) et transfusion de concentré plaquettaire si nécessaire.
Une protection par mesna est indispensable afin d’éviter une toxicité urinaire.
Le surdosage doit être pris en charge par des mesures d’encadrement telles qu’un traitement de pointe approprié pour toute infection, myélosuppression ou autre toxicité simultanée qui pourrait se produire.
L’ifosfamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse doit être envisagée en cas de surdosage sévère de survenue précoce, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agent alkylant / Moutarde à l'azote, code ATC : L01AA06 (L. Antinéoplasique et immunomodulateur).
Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme.
L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatique de l'ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire.
Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en Go.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La molécule initiale est inactive, elle nécessite une métabolisation hépatique pour agir. Elle est hydroxylée dans le foie et suit deux voies métaboliques, l'une faisant intervenir les microsomes hépatiques pour aboutir, entre autres, à l'aldofosphamide (métabolite intermédiaire) puis à la moutarde isophosphamide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite urotoxique). L'autre voie métabolique après oxydation oxydative conduit à une déchloréthylation avec formation de carboxy ifosfamide (métabolite neurotoxique). La courbe d'évolution plasmatique de l'ifosfamide est biphasique, avec une demi-vie d'élimination qui varie entre 4 et 8 heures en fonction du mode d'administration.
Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage.
L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité chronique
Les études de toxicité chronique ont montré des lésions au niveau du système lympho-hématopoïétique, du tractus gastro-intestinal, de la vessie, des reins, du foie et des gonades.
Pouvoir mutagène et carcinogène
L'ifosfamide de par sa nature (agent alkylant) est une substance génotoxique et présente un pouvoir mutagène. Des études à long terme chez des souris et des rats ont montré un effet carcinogène de l'ifosfamide.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité : aménorrhée, insuffisance ovarienne précoce, azoospermie et parfois même stérilité irréversible.
Grossesse : l’ifosfamide a des effets embryotoxiques et tératogènes. Les effets tératogènes ont été observés dans 3 espèces animales (souris, rat, lapin) après administration de doses comprises entre 3 et 7.5 mg/kg.
Allaitement : l'ifosfamide peut passer dans le lait maternel.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Sans objet.
6.2. Incompatibilités
Les solutions contenant de l’alcool benzylique peuvent réduire la stabilité d’HOLOXAN.
6.3. Durée de conservation
5 ans.
Après dilution dans le milieu de perfusion : 48 heures.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2000 mg en flacon (verre). Boîte de 1, 5, 10 ou 20.
Les flacons sont emballés avec ou sans suremballage en plastique de protection. Le suremballage en plastique de protection n’entre pas en contact avec le médicament et offre une protection supplémentaire de transport, ce qui augmente la sécurité pour le personnel médical et pharmaceutique.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
Pendant le transport et le stockage de l'Holoxan, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison d'une température trop élevée.
Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération : l'ifosfamide apparaît sous forme d'agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou d'une phase continue).
Ne pas utiliser de flacons présentant une telle altération.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BAXTER S.A.S
IMMEUBLE BERLIOZ
4 BIS RUE DE LA REDOUTE
78280 GUYANCOURT
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 558 434 2 9 : 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 558 435 9 7 : 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 5.
· 34009 558 436 5 8 : 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 10.
· 34009 558 437 1 9 : 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 20.
· 34009 550 287 4 1 : 2000 mg en flacon (verre) avec suremballage ; boîte de 1.
· 34009 550 287 5 8 : 2000 mg en flacon (verre) avec suremballage ; boîte de 5.
· 34009 550 287 6 5 : 2000 mg en flacon (verre) avec suremballage ; boîte de 10.
· 34009 550 287 7 2 : 2000 mg en flacon (verre) avec suremballage ; boîte de 20.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Spécialité inscrite sur la liste prévue à l'article L.5126-4 du CSP.