RCP — KYGEVVI 2 g/2 g, poudre pour solution buvable

Résumé des Caractéristiques du Produit — document officiel destiné aux professionnels de santé. Texte officiel (ANSM).

ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KYGEVVI 2 g/2 g, poudre pour solution buvable 2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 2 g de doxécitine et 2 g de doxribtimine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3.

FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution buvable. Poudre blanche à blanc cassé. 4.

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

KYGEVVI est indiqué pour le traitement des patients pédiatriques et adultes avec un déficit en thymidine kinase 2 (TK2d) confirmé génétiquement et dont l’âge d’apparition des symptômes est inférieur ou égal à 12 ans. 4.2

Posologie et mode d’administration

KYGEVVI doit être utilisé sous la direction et la supervision de professionnels de santé spécialisés dans la prise en charge des patients atteints de troubles mitochondriaux. Posologie La dose de KYGEVVI est établie en fonction du poids du patient ; une réévaluation du poids doit être effectuée par le médecin traitant. KYGEVVI est titré et dosé en fonction de la tolérance individuelle du patient, allant jusqu’à une dose d’entretien maximale recommandée de 400 mg/kg/jour de doxécitine et 400 mg/kg/jour de doxribtimine. KYGEVVI doit être administré tous les jours en 3 doses égales avec de la nourriture. Tableau 1 : Schéma posologique recommandé pour KYGEVVI1 :

Dose initiale Jour 14 Dose intermédiaire Jour 28 Dose d’entretien

130 mg/kg/jour de doxécitine et 130 mg/kg/jour de doxribtimine 260 mg/kg/jour de doxécitine et 260 mg/kg/jour de doxribtimine 400 mg/kg/jour de doxécitine et 400 mg/kg/jour de doxribtimine

Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, il est recommandé de procéder à un ajustement posologique plus progressif (au moins 4 semaines entre chaque augmentation de dose).

Les tableaux 2, 3, 4 et 5 montrent le nombre approprié de sachets de poudre de KYGEVVI et le volume de dilution requis en fonction du poids corporel pour les niveaux de doses recommandées.

Dose retardée ou oubliée En cas d’oubli, la dose doit être prise dès que possible. Cependant, si la dose suivante est dans les deux heures qui suivent, la dose manquée ne doit pas être prise. Le patient doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Une double dose ou une dose supplémentaire ne doit pas être prise pour compenser la dose oubliée. Si une dose est recrachée ou s’il est incertain que toute la dose a été prise, une autre dose ne doit pas être administrée. Attendre jusqu’à la dose suivante prévue. Populations particulières Personnes âgées Aucune évaluation pharmacocinétique spécifique n’a été effectuée chez les personnes âgées. Aucun ajustement de dose n’est recommandé chez les personnes âgées sur la base des données limitées chez les patients de 65 ans ou plus. Insuffisance rénale Il n’existe pas de données sur l’utilisation de doxécitine et doxribtimine chez les patients atteints de TK2d avec une insuffisance rénale. Aucun ajustement de dose n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 et ≤ 90 mL/min/1,73 m2). Des recommandations de dose spécifique ne peuvent pas être établies chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 et ≤ 59 mL/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe ≥ 15 et ≤ 29 mL/min/1,73 m2) (voir rubrique 5.2). En raison du risque d’exposition élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2), il est recommandé de procéder à un ajustement posologique plus progressif (au moins 4 semaines entre chaque augmentation de dose) afin de permettre une évaluation de la tolérance à la dose et d'atténuer les conséquences potentielles sur la sécurité d’une exposition élevée à KYGEVVI. Insuffisance hépatique Les données sur l’utilisation de doxécitine et doxribtimine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. Aucun ajustement n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Institut national du cancer - Critère du Groupe de travail sur les dysfonctions organiques (NCI-ODWG)) (voir rubrique 4.4). Les données disponibles sont insuffisantes pour fournir une recommandation d’ajustement de dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Mode d’administration KYGEVVI est destiné à un usage oral. La solution buvable reconstituée doit être prise avec de la nourriture 3 fois par jour en doses égales, environ toutes les 6 heures ± 2 heures.

Tableau 2 : Dose initiale recommandée de 130 mg/kg/jour de doxécitine et 130 mg/kg/jour de doxribtimine - préparation de la solution buvable et dose en fonction du poids corporel Poids corporel (kg)

3,0 – 3,4 3,5 - 3,9 4,0 - 4,4 4,5 - 4,9 5,0 - 5,9 6,0 - 6,9 7,0 - 7,9 8,0 - 8,9 9,0 - 10,4 10,5 - 11,9 12,0 - 13,9 14,0 - 15,9 16,0 - 17,4 17,5 - 18,9 19,0 - 20,9 21,0 - 24,9 25,0 - 27,9 28,0 - 31,9 32,0 - 34,9 35,0 - 37,9 38,0 - 41,9 42,0 - 47,9 48,0 - 54,9 55,0 - 61,9 62,0 - 72,9 73,0 - 84,9 85,0 - 92,9 93,0 - 109,9 110,0 - 120,0

Préparation quotidienne de la solution buvable Nombre de sachet(s) pour la Volume d’eau (mL)a b reconstitution

Volume de dose individuelle (mL) (administré 3 fois par jour) 2,5 3,5 4,5 5,5 55c

aVolume d’eau pour reconstituer la poudre afin de préparer la solution buvable reconstituée pour une journée.

bLe nombre indique le nombre de sachets nécessaires pour préparer la solution buvable reconstituée pour une journée. cLe volume de chaque dose individuelle, après avoir été multiplié par trois, peut ne pas correspondre au volume d’eau

quotidien total indiqué, il ne s’agit pas d’une erreur. Le volume final de la solution buvable reconstituée augmentera une fois que la poudre provenant du nombre prescrit de sachets est ajoutée au volume d’eau.

Tableau 3 : Dose intermédiaire recommandée au jour 14 de 260 mg/kg/jour de doxécitine et 260 mg/kg/jour de doxribtimine - préparation de la solution buvable et dose en fonction du poids corporel Poids corporel (kg)

3,0 - 3,4 3,5 - 3,9 4,0 - 4,4 4,5 - 4,9 5,0 - 5,9 6,0 - 6,9 7,0 - 7,9 8,0 - 8,9 9,0 - 10,4 10,5 - 11,9 12,0 - 13,9 14,0 - 15,9 16,0 - 17,4 17,5 - 18,9 19,0 - 20,9 21,0 - 24,9 25,0 - 27,9 28,0 - 31,9 32,0 - 34,9 35,0 - 37,9

Préparation quotidienne de la solution buvable Nombre de sachet(s) pour la Volume d’eau (mL)a b reconstitution

38,0 - 41,9 42,0 - 47,9 48,0 - 54,9 55,0 - 61,9 62,0 - 72,9

Volume de dose individuelle (mL) (administré 3 fois par jour) 5,5 6,5 7,5 9,5 55c 70c

73,0 - 84,9

85,0 - 92,9

155c

93,0 - 109,9 110,0 - 120,0

175c

135c

aVolume d’eau pour reconstituer la poudre afin de préparer la solution buvable reconstituée pour une journée.

Tableau 4 : Dose d’entretien recommandée au jour 28 de 400 mg/kg/jour de doxécitine et 400 mg/kg/jour de doxribtimine - préparation de la solution buvable et dose en fonction du poids corporel Poids corporel (kg)

3,0 - 3,4 3,5 - 3,9 4,0 - 4,9 5,0 - 5,9 6,0 - 6,9 7,0 - 7,9 8,0 - 8,9 9,0 - 10,4 10,5 - 11,9 12,0 - 13,9 14,0 - 15,9 16,0 - 17,4 17,5 - 18,9 19,0 - 20,9 21,0 - 24,9 25,0 - 27,9 28,0 - 31,9 32,0 - 34,9 35,0 - 37,9 38,0 - 41,9 42,0 - 47,9

Préparation quotidienne de la solution buvable Nombre de sachet(s) pour la Volume d’eau (mL)a b reconstitution

55c

70c

110c

62,0 - 72,9

73,0 - 85,0

48,0 - 54,9 55,0 - 61,9

Volume de dose individuelle (mL) (administré 3 fois par jour)

140c 180c 210c

aVolume d’eau pour reconstituer la poudre afin de préparer la solution buvable reconstituée pour une journée.

NOTE : Les données chez les patients pesant > 85 kg sont très limitées. Si le patient pèse > 85,0 kg, le volume total quotidien dépassera 640 mL et la dose individuelle de la solution buvable doit être préparée trois fois par jour au lieu de préparer la solution une fois par jour. Quand le volume d'une dose individuelle dépasse 225 mL, il doit être divisé en deux portions séparées à administrer immédiatement l’une après l’autre. Le godet doseur du kit du dispositif d’administration doit être utilisé pour mesurer avec précision et administrer chaque portion.

Tableau 5 : Dose d’entretien recommandée au jour 28 de KYGEVVI - préparation de la solution buvable et dose pour les patients pesant >85,0 kg Poids corporel (kg) 85,1 - 92,9 93,0 - 99,9 100,0 - 109,9 110,0 - 120,0

Nombre de sachet(s) pour la reconstitutionb

Volume d’eau (mL)a

Volume de dose individuelle (mL) (administré 3 fois par jour) 250c

aVolume d’eau pour reconstituer la poudre lors de la préparation de la solution buvable reconstituée.

bLe nombre indique le nombre de sachets nécessaires pour la préparation de la solution buvable reconstituée.

cLe volume de chaque dose individuelle peut ne pas correspondre au volume d’eau total indiquée, il ne s’agit pas d’une

erreur. Le volume final de la solution buvable reconstituée augmentera une fois que la poudre provenant du nombre prescrit de sachets est ajoutée au volume d’eau.

Si le patient ne peut pas avaler, la dose prescrite de KYGEVVI peut être administrée avec une sonde d'alimentation. Suivre les instructions de la sonde gastrique pour administrer le médicament. • • •

•

Préparer la solution buvable en utilisant le kit du dispositif d’administration recommandé. Dissoudre le nombre prescrit de sachets de poudre dans de l’eau à température ambiante.  Utiliser 40 mL d’eau par sachet.  Ne pas mélanger avec d’autres médicaments, liquides, poudres ou aliments. Préparer une dose quotidienne de la solution buvable chaque matin ou quand le volume total quotidien dépasse 640 mL pour les patients pesant >85,0 kg, la solution doit être préparée séparément pour chaque dose individuelle.  Commencer par verser la quantité prescrite d’eau dans le flacon de mélange. Puis ajouter la poudre provenant des sachets.  Fermer le flacon de mélange avec le godet doseur puis le retourner de haut en bas au moins 20 fois pour mélanger.  Après l’administration, conserver le flacon de mélange à température ambiante ou au réfrigérateur. Avant chaque administration, retourner lentement le flacon de mélange de haut en bas au moins 3 fois.

Une fois que la troisième dose de la journée est prise, tout le reste doit être jeté. Pour des instructions détaillées sur la reconstitution et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6. 4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Une élévation des enzymes hépatiques et une dysfonction/insuffisance hépatique ont été observées comme manifestation clinique du TK2d. Dans les études cliniques, des élévations de l’alanine aminotransférase [ALAT] et/ou de l’aspartate aminotransférase [ASAT] ont été observées chez des patients atteints de TK2d après un traitement par KYGEVVI. Les niveaux de transaminase doivent être contrôlés avant le début du traitement, et des changements dans les fonctions hépatiques doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement par KYGEVVI et selon la prise en charge habituelle du patient. La diarrhée est un symptôme associé au TK2d ainsi qu’un effet indésirable connu de KYGEVVI (voir rubrique 4.8). La diarrhée peut être gérée selon la prise en charge habituelle du patient, y compris par la prise d'anti-diarrhéiques. Selon la sévérité de la diarrhée, la dose de KYGEVVI doit être réduite, ou

temporairement suspendue jusqu’à amélioration ou retour à l’état initial, puis la dose doit être reprise progressivement (voir rubrique 4.2) pour atteindre un niveau de dose tolérable. 4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction in vivo n’a été réalisée chez les patients adultes ou pédiatriques. Certains médicaments cytotoxiques et antiviraux (par ex. cédazuridine, cisplatine, tipiracil, brivudine, stavudine, ribavirine, fludarabine) peuvent interagir avec la doxécitine et doxribtimine en affectant les enzymes qui métabolisent la doxécitine et doxribtimine, ou les transporteurs de nucléosides. Ces interactions n’ont pas été observées chez les patients atteints de TK2d et traités par doxécitine et doxribtimine ; leur importance clinique est inconnue. 4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Les données sur l’utilisation de doxécitine et doxribtimine chez la femme enceinte sont limitées. Les nucléosides pyrimidiques endogènes sont transportés à travers le placenta par des transporteurs de nucléosides placentaires pour répondre aux besoins en nucléosides du fœtus. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation de KYGEVVI lors de la planification de la grossesse et lors de la grossesse peut être envisagée si le bénéfice clinique est supérieur au risque. Allaitement On ne sait pas si doxécitine et doxribtimine est excrété dans le lait maternel, mais les nucléosides et nucléotides pyrimidiques endogènes sont naturellement présents dans le lait maternel. Aux doses thérapeutiques de KYGEVVI, aucun effet sur les nouveau-nés allaités n’est attendu. KYGEVVI peut être utilisé pendant l’allaitement. Fertilité L’effet de doxécitine et doxribtimine sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3). 4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Doxécitine et doxribtimine n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les fréquences des effets indésirables sont basées sur des données regroupées d’études cliniques (MT-1621-101 et TK0102) chez 50 patients qui ont été exposés au KYGEVVI pendant une durée médiane de 78,2 mois (min 4, max 157), avec une dose médiane d’entretien de 387,2 mg/kg/jour de doxécitine et 387,2 mg/kg/jour de doxribtimine (min 170; max 400). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la diarrhée (86 %), les vomissements (28 %), les douleurs abdominales (y compris les douleurs abdominales supérieures) (26 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables (EI) rapportés dans les études cliniques sont classifiés selon la Classe de système d’organes et de terme préférentiel MedDRA et selon la fréquence, suivant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). La faible prévalence du TK2d et la taille limitée de la base de données de sécurité du médicament ne permettent pas de détecter des effets indésirables classés comme rares ou très rares. Tableau 6 : Liste récapitulative des effets indésirables Classe de systèmes d’organes Affections gastrointestinales

Fréquence

Effet indésirable

Très fréquent

Diarrhée, Vomissements, Douleurs abdominales (y compris douleurs abdominales supérieures)

Description de certains effets indésirables Troubles gastro-intestinaux Les troubles gastro-intestinaux comme la diarrhée, les vomissements et les douleurs abdominales (y compris les douleurs abdominales supérieures) sont des effets indésirables très fréquemment rapportés avec le traitement par doxécitine et doxribtimine. Dans la population regroupée de sécurité, 37 participants sur 50 (74 %) ont eu une diarrhée peu de temps après le début du traitement (< 3 mois). La majorité des cas de diarrhée étaient de sévérité légère à modérée, et étaient généralement autolimités ou améliorés avec une réduction temporaire de la dose. Parmi les 133 cas de diarrhée, 12 % (16/133) ont requis une réduction de dose avec une durée médiane de 80 jours (Q1, Q3 = 33,0, 201,5). Aucun des 50 participants n’a arrêté le traitement à cause de troubles gastro-intestinaux, y compris la diarrhée. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V. 4.9

Surdosage

Il n’y a pas de données sur les symptômes associés à un surdosage. Des doses de 130 mg/kg/jour de doxécitine et 130 mg/kg/jour de doxribtimine titrées jusqu’à une dose d’entretien de 400 mg/kg/jour de doxécitine et 400 mg/kg/jour de doxribtimine avec une dose intermédiaire de 260 mg/kg/jour de doxécitine et 260 mg/kg/jour de doxribtimine ont été administrées en 3 doses quotidiennes égales dans des études cliniques sans toxicité dose-limitante. Dans le cas d’un surdosage, il est recommandé que les patients soient surveillés étroitement pour tout signe et tout symptôme d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place immédiatement. 5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, Code ATC : A16AX29

Mécanisme d’action Le mécanisme d’action principal de doxécitine et doxribtimine est l’incorporation des nucléosides déoxycytidine (dC) et déoxythymidine (dT) dans l’acide désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial du muscle squelettique pour restaurer le nombre de copies de l’ADN mitochondrial et améliorer la fonction des muscles squelettiques chez les patients atteints de TK2d. Doxécitine et doxribtimine utilise vraisemblablement l’activité résiduelle de TK2 ainsi que les voies de phosphorylation cytosoliques, telles que la thymidine kinase 1 et la déoxycytidine kinase, afin d’augmenter les précurseurs de l’ADN mitochondrial, la déoxycytidine triphosphate et la déoxythymidine triphosphate, dans la mitochondrie. Effets pharmacodynamiques Aucune étude pharmacodynamique officielle n’a été menée avec doxécitine et doxribtimine. Les effets de la doxécitine et de la doxribtimine sur l’électrophysiologie cardiaque n’ont pas été déterminés dans le cadre formel d’un essai clinique, parce que la doxécitine et la doxribtimine sont identiques chimiquement aux nucléosides endogènes ubiquitaires. Efficacité clinique Les données de deux études cliniques (MT-1621-101 et TK0102) ont été regroupées pour étudier l’efficacité et la sécurité de doxécitine et doxribtimine chez des patients atteints de TK2d génétiquement confirmé. MT-1621-101, une revue rétrospective de dossiers, a recueilli des données sur 38 participants pédiatriques et adultes atteints de TK2d et traités avec des nucléosides/ nucléotides pyrimidiques. TK0102 est une étude clinique en ouvert, à bras unique avec des participants atteints de TK2d et précédemment traités avec des nucléosides/ nucléotides pyrimidiques. Au total, 47 participants ont été inclus dans l'étude TK0102 ; 35 provenant de MT-1621-101. Après leur inclusion dans l’étude TK0102, les participants de l’étude ont initié le (ou sont passés au) traitement par doxécitine et doxribtimine. Ensemble, MT-1621-101 et TK0102 comprennent 39 participants avec un âge d’apparition des symptômes du TK2d ≤ 12 ans. Au total, 26 patients (67 %) étaient de sexe masculin ; l’âge médian d’apparition des symptômes du TK2d était de 1,89 ans (Q1 ; Q3 = 1,2 ; 2,7) et la durée médiane du traitement était de 91,4 mois (Q1 ; Q3 = 80,2 ; 117,8 ; tous traités pendant > 5 ans). Les étapes du développement moteur, l'assistance ventilatoire et alimentaire ont été comparées avant et après le traitement. Étapes du développement moteur La perte et la récupération des étapes du développement moteur avant et après le traitement pour le sous-groupe de la population traitée MT-1621-101 + TK0102 avec un âge d’apparition des symptômes du TK2d ≤ 12 ans sont résumées dans le tableau 7.

Tableau 7 : Étapes du développement moteur perdues et récupérées, âge d’apparition des symptômes du TK2d ≤ 12 ans, population évaluable de MT-1621-101 + TK0102 PERDUES Avant le début du Après le début traitement (a) du traitement (b) ≥ 1 étape 32/39 (82,1 %) 10/38 (26,3 %) Étapes du développement moteur Tenir sa tête droite, 16/39 (41,0 %) 1/38 (2,6 %) sans assistance Se tenir assis, sans 13/38 (34,2 %) 1/36 (2,8 %) assistance Se tenir debout, avec 13/36 (36,1 %) 3/31 (9,7 %) assistance sans assistance 14/34 (41,2 %) 4/29 (13,8 %) Marcher, avec 15/36 (41,7 %) 3/30 (10,0 %) assistance sans assistance 15/34 (44,1 %) 1/27 (3,7 %) Monter les escaliers, 18/31 (58,1 %) 2/26 (7,7 %) avec assistance sans assistance 16/19 (84,2 %) 0/20 Courir 17/21 (81,0 %) 2/20 (10,0 %)

RÉCUPÉRÉES Avant le début du Après le début traitement(c) du traitement(d) 1/32 (3,1 %) 26/31 (83,9 %) 0/16

15/17 (88,2 %)

0/13

10/14 (71,4 %)

0/13

8/15 (53,3 %)

0/14 0/15

7/15 (46,7 %) 9/16 (56,3 %)

0/15 0/18

6/16 (37,5 %) 9/19 (47,4 %)

0/16 1/17 (5,9 %)

6/16 (37,5 %) 7/17 (41,2 %)

(a)Pour le résumé de la période pré-traitement, le dénominateur représente le nombre de participants qui ont initialement

acquis une étape du développement moteur pendant la période pré-traitement. (b)Pour le résumé de la période post-traitement, le dénominateur représente le nombre de participants qui ont initialement acquis une étape du développement moteur en période pré-traitement et qui ne l’ont pas perdue en période pré-traitement ou ont acquis une étape du développement moteur en période post-traitement. (c)Le dénominateur représente le nombre de participants qui ont initialement acquis une étape du développement moteur et ont perdu cette étape dans la période pré-traitement. (d) Le dénominateur représente le nombre de participants qui ont perdu une étape du développement moteur en période prétraitement et qui ne l’ont pas récupérée en période pré-traitement ou qui ont perdu une étape du développement moteur en période post-traitement.

Assistance ventilatoire et alimentaire Dans la population traitée MT-1621-101 + TK0102 avec un âge d’apparition des symptômes du TK2d ≤ 12 ans, avant le début du traitement, 18 participants sur 39 (46 %) ont initié l'assistance ventilatoire et aucun participant n’a arrêté l’assistance ventilatoire. Après l’initiation du traitement, 5 participants sur 21 (24 %) ont commencé l’assistance ventilatoire tandis que 5 participants sur 23 (22 %) l'ont arrêtée. En ce qui concerne l’assistance alimentaire, avant le début du traitement, 12 participants sur 39 (31 %) avaient une sonde d'alimentation. Après l’initiation du traitement, 4 participants sur 28 (14 %) ont commencé l’assistance alimentaire, dont 2 de ces participants ont par la suite arrêté l’assistance alimentaire après l’initiation du traitement. Circonstances exceptionnelles Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour. 5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de doxécitine et doxribtimine ont été étudiées chez des volontaires sains, chez des participants avec une insuffisance rénale modérée et sévère, et chez des participants

pédiatriques et adultes atteints de TK2d. Les propriétés pharmacocinétiques de doxécitine et doxribtimine étaient caractérisées par une variabilité intra et interindividuelle modérée à élevée. Absorption La biodisponibilité orale absolue de doxécitine et doxribtimine chez l’homme n’est pas connue, mais elle devrait être faible (< 10 %). Après l’administration orale de doxécitine et de doxribtimine, les concentrations maximales moyennes (Cmax) de dC et dT sont atteintes dans un délai d’environ 1,5 heures (Tmax) à jeun. Les expositions systémiques (Cmax et ASC0-t ajustées) après des doses orales uniques croissantes de doxécitine et doxribtimine (86,6 mg/kg, 173,4 mg/kg, et 266,6 mg/kg) chez des volontaires sains augmentent de manière moins que dose-proportionnelle pour la dC (valeurs moyennes géométriques [%geoCV] ASC0-t de 13,49 [94,1], 23,23 [66,7], et 30,79 [76,5] ng*h/mL, respectivement) et de manière plus que dose-proportionnelle pour la dT (valeurs moyennes géométriques [%geoCV] ASC0-t de 12,56 [124,9], 31,71 [126,6], et 91,15 [94,1] ng*h/mL, respectivement). L’administration de 266,6 mg/kg de doxécitine et doxribtimine avec un repas riche en graisses et en calories a augmenté la Cmax et l'ASC0-t ajustées de 79 % et 137 % respectivement pour la dC plasmatique et de 27 % et 74 % respectivement pour le dT plasmatique en comparaison avec l’état à jeun, confirmant un effet important de l’alimentation. Un repas riche en graisses et en calories avait tendance à prolonger la Tmax de la dC et de la dT jusqu’à des valeurs médianes de 2,02 h pour la dC et 4,00 h pour la dT, respectivement. KYGEVVI doit être pris avec de la nourriture afin d'assurer une meilleure biodisponibilité de la doxécitine et la doxribtimine, et de minimiser la variabilité pharmacocinétique afin d'éviter les différences d'absorption selon que le médicament est pris à jeun ou après avoir mangé. Distribution La liaison aux protéines plasmatiques de doxécitine et doxribtimine est relativement faible (moins de 10 % de liaison). Biotransformation La déoxycytidine et la dT sont principalement dégradés (catabolisés) par la cytidine désaminase et la thymidine phosphorylase, respectivement, pour donner les nucléobases et le fragment 2-désoxy-α-D-ribose 1-phosphate. Les produits intermédiaires du catabolisme de la déoxycytidine sont la déoxyuridine, l’uracile et le dihydrouracile avec comme produits finaux la β-alanine, l’ammoniaque, et le CO2. La thymine, nucléobase pyrimidique de la déoxythymidine, est ensuite catabolisée en dihydrothymine et au final en acide γ-amino-isobutyrique et CO2. La doxécitine et la doxribtimine ne sont pas des substrats d’enzymes CYP connues. Élimination Le bilan massique de dC et dT après l’administration orale de doxécitine et doxribtimine n’a pas été déterminé. Le métabolisme hépatique et extrahépatique est considéré comme la voie principale d’élimination de dC et dT à des concentrations plasmatiques correspondant à l’intervalle des doses proposées pour la doxécitine et la doxribtimine. L’excrétion urinaire de dC et dT inchangées est extrêmement faible (< 1 % de la dose) chez des volontaires sains suivant une administration orale unique de doxécitine et doxribtimine. Cependant, compte tenu de la faible biodisponibilité orale attendue, l’élimination rénale pourrait être plus prononcée. L’élimination rénale de dC et dT inchangées est probablement une voie mineure dans l'intervalle des doses proposées.

Populations particulières D'après l’analyse pharmacocinétique de la population, l’âge (intervalle : 0,8 à 81 ans), le sexe et l'origine ethnique n’étaient pas des covariables significatives de variabilité pour les propriétés pharmacocinétiques de doxécitine et doxribtimine ; l'âge était une covariable significative des concentrations plasmatiques de référence estimées du dT. Aucun ajustement de dose pour l’âge, le sexe ou l'origine ethnique n’est recommandé. Insuffisance rénale Dans une étude clinique dédiée, l’insuffisance rénale était associée à une augmentation substantielle des expositions systémiques (Cmax, ASC0-t) de dC et dT après une administration orale unique de 266,6 mg/kg de doxécitine et doxribtimine (133,3 mg/kg de doxécitine et 133,3 mg/kg de doxribtimine) chez des volontaires adultes non atteints de TK2d avec une insuffisance rénale modérée (DFGe entre ≥ 30 et ≤ 59 mL/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe ≥ 15 et ≤ 29 mL/min/1,73 m2) en comparaison avec des volontaires sains appariés avec une fonction rénale normale. Les expositions systémiques à la dC et à la dT étaient caractérisées par une variabilité interindividuelle élevée. L'ASC0t (moyenne géométrique) de la dC plasmatique ajustée à la valeur initiale était de 122 % (56,4 vs. 25,4 ng*h/mL) et 66 % (52,8 vs. 31,8 ng*h/mL) plus élevée chez des participants présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, respectivement, en comparaison avec des groupes contrôles de participants sains appariés. L'ASC0-t (moyenne géométrique) de la dT plasmatique ajustée à la valeur initiale était de 447 % (23,7 vs. 4,34 ng*h/mL) et 148 % (31,5 vs. 12,7 ng*h/mL) plus élevée chez des participants présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, respectivement, en comparaison avec des participants sains appariés. L’excrétion urinaire de dC et de dT inchangées était faible (< 1 % de la dose) dans tous les groupes. Cependant, la biodisponibilité orale absolue devrait être faible et, par conséquent, l’influence de la fonction rénale pourrait être sous-estimée si l’on se base uniquement sur les données relatives à l’excrétion urinaire. Insuffisance hépatique Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques de doxécitine et doxribtimine en cas d’insuffisance hépatique. Population pédiatrique Les participants pédiatriques atteints de TK2d dans le programme clinique ont reçu doxécitine et doxribtimine selon le même schéma posologique (en fonction du poids corporel) que les adultes. Aucune différence systématique d'exposition à la dC et à la dT n'est apparue entre les participants pédiatriques et les participants adultes si l'on considère la variabilité interindividuelle et le nombre limité de participants. L’impact des processus de maturation des voies métaboliques ne peut être exclu. 5.3

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement et toxicité juvénile, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Une incidence accrue d’aorte dilatée, de tronc pulmonaire rétréci, de sternèbres déformées, de sternèbres incomplètement ossifiées et de centres cervicaux incomplètement ossifiés a été observée chez les descendants de lapines. Toutefois, ces malformations et variations squelettiques ont été constatées à des expositions largement supérieures à l’exposition maximale chez l’humain et uniquement chez les fœtus issus de femelles présentant une toxicité maternelle. Par ailleurs, aucune toxicité embryofoetale n’a été observée chez le rat. Ces effets sont donc considérés comme étant de faible pertinence pour l’utilisation clinique.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre (E551) Stéarate de magnésium (E470b) 6.2

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, liquides, poudres ou aliments. 6.3

Durée de conservation

30 mois. Après reconstitution À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Peut être conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Si la solution buvable n’est pas utilisée dans un délai de 16 heures, elle doit être jetée. 6.4

Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3. 6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Sachet en aluminium laminé fait de PET/Alu/polyéthylène basse densité. Boîte de 30 sachets. 6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Préparation • Préparer la solution buvable de doxécitine et doxribtimine à température ambiante. • Utiliser le flacon de mélange et le godet doseur (le « système de dosage ») fourni dans le kit du dispositif d’administration. • Dissoudre le nombre prescrit de sachets de poudre dans de l’eau à température ambiante.  Chaque sachet contient 2 g de doxécitine et 2 g de doxribtimine.  Utiliser 40 mL d’eau par sachet. • Préparer une dose quotidienne de la solution buvable chaque matin ou quand le volume total quotidien dépasse 640 mL pour les patients pesant >85,0 kg, la solution doit être préparée séparément pour chaque dose individuelle.  Verser d’abord la quantité prescrite d’eau dans le flacon de mélange. Puis ajouter la poudre des sachets.  Fermer le flacon de mélange avec le godet doseur, et le retourner de haut en bas au moins 20 fois pour mélanger. • Une fois la solution buvable préparée, elle doit être prise dans un délai de 16 heures. • Avant chaque administration, retourner lentement le flacon de mélange de haut en bas au moins 3 fois. • Jeter tout résidu après la prise de la troisième dose de la journée.

Sondes d’alimentation La solution buvable reconstituée de KYGEVVI est compatible avec la plupart des sondes d’alimentation couramment utilisées (en polyuréthane, chlorure de polyvinyle ou silicone) à partir de la taille 4 French et au-delà, pour une longueur maximale de 125 cm. Pour rincer la sonde, un seul rinçage avec un volume d’eau équivalent au volume de remplissage de la sonde est suffisant. Suivre les instructions spécifiques à la sonde d’alimentation pour administrer le médicament. La solution reconstituée est opalescente et incolore. Elle peut présenter un résidu de poudre au fond ou à la surface. Voir les instructions d’utilisation à la fin de la notice. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgique 8.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/2013/001 9.

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

JJ/MM/AAAA Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

KYGEVVI 2 g/2 g, poudre pour solution buvable — RCP