RCP — PREVYMIS 20 mg, granulés en sachet

Résumé des Caractéristiques du Produit — document officiel destiné aux professionnels de santé. Texte officiel (ANSM).

ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé Chaque comprimé pelliculé contient 240 mg de letermovir. PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé Chaque comprimé pelliculé contient 480 mg de letermovir. Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé à 240 mg contient 4 mg de lactose (sous forme monohydratée). Chaque comprimé pelliculé à 480 mg contient 6,4 mg de lactose (sous forme monohydratée). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé) PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé Comprimé ovale de couleur jaune, mesurant 16,5 mm x 8,5 mm, gravé « 591 » sur une face et avec le logo de l’entreprise sur l’autre face. PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé Comprimé ovale biconvexe de couleur rose, mesurant 21,2 mm x 10,3 mm, gravé « 595 » sur une face et avec le logo de l’entreprise sur l’autre face.

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la réactivation du cytomégalovirus (CMV) et de la maladie à CMV chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 15 kg qui sont séropositifs au CMV receveurs [R+] d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la maladie à CMV chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 40 kg qui sont séronégatifs au CMV et ayant reçu une greffe rénale d’un donneur séropositif au CMV [D+/R-]. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antiviraux.

4.2

Posologie et mode d’administration

Le letermovir doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe rénale. Posologie Le letermovir est également disponible sous forme de granulés en sachet (20 mg et 120 mg) et sous forme de solution à diluer pour perfusion (240 mg et 480 mg). Le letermovir sous forme de comprimés pelliculés, granulés en sachet et solution à diluer pour perfusion peut être utilisé de manière interchangeable, à la discrétion du médecin. Un ajustement posologique peut être nécessaire chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg lors d’un passage d’une formulation orale à une formulation intraveineuse. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)de letermovir en solution à diluer pour perfusion pour les informations d’administration. GCSH Le letermovir doit être initié après une GCSH. Le letermovir peut être débuté le jour de la greffe, et au plus tard 28 jours post-GCSH. Le letermovir peut être débuté avant ou après la prise de la greffe. La prophylaxie par letermovir doit être poursuivie jusqu’à 100 jours post-GCSH. Une prophylaxie par le letermovir prolongée au-delà de 100 jours post-GCSH peut être bénéfique chez certains patients à haut risque de réactivation tardive du CMV (voir rubrique 5.1). La sécurité et l’efficacité de l’utilisation du letermovir pendant plus de 200 jours n’ont pas été étudiées dans les essais cliniques. Patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg qui sont receveurs de GCSH La dose recommandée de letermovir est de 480 mg une fois par jour, pouvant être administrée sous forme d’un comprimé de 480 mg ou de deux comprimés de 240 mg. Pour les patients ne pouvant pas avaler les comprimés, se référer au RCP du letermovir sous forme de granulés en sachet pour les informations posologiques. Ajustement posologique chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg et qui sont receveurs de GCSH Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).

• • •

Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique du letermovir n’est nécessaire.

Patients pédiatriques pesant au moins 15 kg et moins de 30 kg et qui sont receveurs de GCSH La dose recommandée de letermovir est de 240 mg une fois par jour, pouvant être administrée sous forme d’un comprimé de 240 mg (voir également rubrique 5.2). Pour les patients pédiatriques ne pouvant pas avaler les comprimés, se référer au RCP du letermovir sous forme de granulés en sachet pour les informations posologiques. Ajustement posologique chez les patients pédiatriques pesant au moins 15 kg et moins de 30 kg et qui sont receveurs de GCSH Si le letermovir par voie orale est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir doit être réduite à 120 mg une fois par jour (voir aussi rubriques 4.5 et 5.2). Pour les patients nécessitant une

dose de 120 mg, se référer au RCP du letermovir sous forme de granulés en sachet pour les informations posologiques.

• • •

Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par le letermovir, la dose suivante de letermovir doit être réduite à 120 mg une fois par jour. Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par le letermovir, la dose suivante de letermovir doit être augmentée à 240 mg une fois par jour.

Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique du letermovir n’est nécessaire.

Greffe rénale Le letermovir doit être initié le jour de la greffe et au plus tard 7 jours après la greffe rénale et doit être poursuivi jusqu’à 200 jours post-greffe. Patients adultes et pédiatriques pesant au moins 40 kg et qui sont receveurs de greffe rénale La dose recommandée de letermovir est de 480 mg une fois par jour, pouvant être administrée sous forme d’un comprimé de 480 mg ou de deux comprimés de 240 mg. Pour les patients ne pouvant pas avaler les comprimés, se référer au RCP du letermovir sous forme de granulés en sachet pour les informations posologiques. Ajustement posologique chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 40 kg et qui sont receveurs de greffe rénale Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir aussi rubriques 4.5 et 5.2).

• • •

Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par le letermovir, la dose suivante de letermovir doit être réduite à 240 mg une fois par jour. Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par le letermovir, la dose suivante de letermovir doit être augmentée à 480 mg une fois par jour. Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique du letermovir n’est nécessaire.

En cas d’oubli d’une dose Les patients doivent être informés que s’ils oublient une dose de letermovir, ils doivent la prendre dès qu’ils s’en souviennent. S’ils ne s’en aperçoivent qu’au moment de prendre la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et ils doivent reprendre leur schéma d’administration habituel. Les patients ne doivent pas prendre une double dose ni prendre plus que la dose prescrite. Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement posologique du letermovir n’est requis en fonction de l’âge (voir rubriques 5.1 et 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique du letermovir n’est requis en cas d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) à modérée (Child-Pugh Classe B). Le letermovir n’est pas recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale Le letermovir n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique du letermovir n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (IRST) dialysés ou non

dialysés. L’efficacité et la sécurité n’ont pas été démontrées chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal. Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du letermovir chez des patients pesant moins de 5 kg ayant reçu une GCSH ou chez des patients pesant moins de 40 kg ayant reçu une greffe rénale n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Aucune recommandation de posologie chez les patients pesant moins de 40 kg ayant reçu une greffe rénale ne peut être soutenue par une extrapolation pharmacocinétique/pharmacodynamique.

Mode d’administration Administration par voie orale. Le comprimé doit être avalé entier et peut être pris avec ou sans nourriture. Le comprimé ne doit pas être divisé, écrasé ou croqué car ces modalités d’administration n’ont pas été étudiées.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Administration concomitante avec le pimozide (voir rubriques 4.4 et 4.5). Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle (voir rubriques 4.4 et 4.5). Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5). Lorsque le letermovir est associé à la ciclosporine :

•

L’utilisation concomitante de dabigatran, d’atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de pitavastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Surveillance de l’ADN du CMV chez les receveurs de GCSH Lors d’un essai de phase 3 (P001), la sécurité et l’efficacité du letermovir ont été établies chez des patients GCSH présentant un résultat négatif au test ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie.

L’ADN du CMV a été surveillé chaque semaine jusqu’à la Semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu’à la Semaine 24. En cas d’ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le letermovir était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients chez lesquels la prophylaxie par letermovir était

instaurée et dont le test ADN du CMV à l’inclusion s’est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d’initiation de la PET n’étaient pas remplis (voir rubrique 5.1). Risque d’effets indésirables ou d’effet thérapeutique diminué en raison d’interactions médicamenteuses

L’utilisation concomitante du letermovir avec certains médicaments peut donner lieu à des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent entraîner :

•

de possibles effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux traitements concomitants ou au letermovir.

une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant, qui peut entraîner un effet thérapeutique moindre du traitement concomitant. Se reporter au Tableau 1 concernant les mesures de prévention ou de gestion de ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, incluant des recommandations posologiques (voir rubriques 4.3 et 4.5).

•

Interactions médicamenteuses Le letermovir doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à

marge thérapeutique étroite (par ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car l’administration

concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés est recommandé (voir rubrique 4.5). Une surveillance accrue de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus est généralement recommandée les 2 premières semaines après l’initiation et l’arrêt du letermovir (voir rubrique 4.5) ainsi qu’après

changement de la voie d’administration du letermovir. Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. L’induction peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (voir rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le voriconazole.

L’utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l’efficacité du dabigatran. Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir rubrique 4.5 et Tableau 1). Excipients PREVYMIS contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Informations générales sur les différences d’exposition entre les différents schémas thérapeutiques du letermovir : - L’exposition plasmatique estimée au letermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé (voir tableau en rubrique 5.2). Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses pour le letermovir dépendront donc du schéma posologique utilisé pour le letermovir et de

l’association ou non du letermovir avec la ciclosporine. - L’association de la ciclosporine et du letermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul (voir Tableau 1).

Effets d’autres médicaments sur le letermovir In vivo, le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L’importance relative de ces voies d’élimination est inconnue. Les deux voies d’élimination impliquent une absorption active dans l’hépatocyte par les transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp et la BCRP dans le foie et les intestins (voir rubrique 5.2). Inducteurs des enzymes qui métabolisent les médicaments ou transporteurs La co-administration du letermovir (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (ex., P-gp) et/ou des enzymes (ex., UGTs) n’est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir (voir tableau 1). - La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d’inducteurs puissants. - La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l’éfavirenz et l’étravirine sont des exemples

d’inducteurs modérés.

L’administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l’inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n’est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations

plasmatiques du letermovir (en raison de l’induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine (voir Tableau 1). Effets additionnels d’autres produits sur le letermovir en cas d’association avec la ciclosporine Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3

L’administration concomitante du letermovir avec des médicaments inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de letermovir. Si le letermovir est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée du letermovir est de 240 mg une fois par jour chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg (voir Tableau 1 et rubriques 4.2 et 5.2). Si le letermovir par voie orale est co-administré avec la ciclosporine chez des patients pédiatriques pesant moins de 30 kg, la dose doit être diminuée (voir rubriques 4.2 et 5.2). La prudence est conseillée lorsque d’autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont ajoutés au letermovir associé à la ciclosporine. - Le gemfibrozil, l’érythromycine, la clarithromycine, et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d’inhibiteurs des OATP1B1. Inhibiteurs de la P-gp/BCRP Des résultats in vitro montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l’itraconazole n’ont pas été cliniquement pertinentes. Effet du letermovir sur d’autres médicaments Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif In vivo, le letermovir est un inducteur général des enzymes et des transporteurs. A moins qu’une enzyme ou un transporteur particulier ne soit inhibé (voir ci-dessous), une induction peut être attendue. Par conséquent, le letermovir peut potentiellement conduire à diminuer l’exposition plasmatique et possiblement réduire l’efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.

L’importance de l’effet d’induction dépend de la voie d’administration du letermovir et de l’utilisation concomitante ou non de ciclosporine. L’effet maximal de l’induction peut être attendu après 10 à 14 jours de traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre d’un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre

l’effet maximal sur les concentrations plasmatiques. In vitro, le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1, et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l’effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3 en plus du CYP2C19. L’effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n’est pas connu. Des informations détaillées sont présentées cidessous.

On ne sait pas si le letermovir peut affecter l’exposition de la piperacilline/tazobactam, de l’amphotéricine B et de la micafungine. L’interaction potentielle entre le letermovir et ces médicaments n’a pas été étudiée. Il existe un risque théorique d’exposition réduite en raison de l’induction mais l’amplitude de l’effet et donc la pertinence clinique est actuellement inconnue. Médicaments métabolisés par le CYP3A In vivo, le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L’administration concomitante du letermovir avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante du letermovir peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

- Certains immunosuppresseurs (par ex la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase, et l’amiodarone sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). Le pimozide et les alcaloïdes de l’ergot de seigle sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).

L’importance de l’effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d’administration du letermovir et de l’utilisation concomitante ou non de la ciclosporine. En raison de l’inhibition dépendante du temps et de l’induction simultanée, l’effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre d’un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l’effet optimal sur les concentrations plasmatiques. A la fin du traitement, l’effet inhibiteur disparaît après 10-14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les 2 premières semaines après initiation et arrêt du letermovir (voir rubrique 4.4) ainsi qu’après chaque changement de voie d’administration de letermovir. Médicaments transportés par les OATP1B1/3 Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L’administration du letermovir peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3. - Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). En comparant les schémas thérapeutiques du letermovir administrés sans ciclosporine, l’effet est plus marqué après administration intraveineuse de

letermovir qu’après administration orale. Il est probable que l’amplitude de l’inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand le letermovir est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3. Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19 L’administration concomitante du letermovir avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le letermovir est un inducteur du CYP2C19. Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le letermovir peut potentiellement diminuer l’exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19 , pouvant entraîner des doses inférieures aux seuils thérapeutiques. - La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). Il est attendu que l’effet du letermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du letermovir par voie intraveineuse avec ou sans ciclosporine, ou celui du letermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou CYP2C19. Voir également les informations générales ci-dessus sur l’induction concernant les durées de cette interaction. Médicaments métabolisés par le CYP2C8 In vitro, le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo l’effet net est inconnu. - Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L’utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n’est pas recommandée. Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins Le letermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L’administration du letermovir peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir. Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l’OATP2B1 In vivo, le letermovir est un inducteur général mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L’effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces

transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu’ils sont co-administrés avec le letermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée ; se référer au RCP pour ces médicaments. - Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6. - Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l’UGT1A1. - La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP. - Le céliprolol est un exemple de médicament transporté par l’OATP2B1. Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3 Les données in vitro indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l’OAT3 ; le letermovir peut donc être un inhibiteur de l’OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par

l’OAT3 peuvent être augmentées. - La ciprofloxacine, le ténofovir, l’imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l’OAT3. Informations générales

En cas d’ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par le letermovir, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par le letermovir. Un ajustement

posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d’administration ou de l’immunosuppresseur. Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées chez l’adulte avec le letermovir ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de survenir avec le letermovir (voir rubriques 4.3, 4.4, 5.1 et 5.2).

Tableau 1 : Interactions et recommandations posologiques avec d’autres médicaments . Il convient de noter que ce tableau n’est pas exhaustif mais fournit des exemples d’interactions

cliniquement pertinentes. Voir également le texte général ci-dessus sur les interactions médicamenteuses.

Sauf indication contraire, les études d’interaction ont été réalisées chez les adultes avec le letermovir par voie orale sans ciclosporine. Il convient de noter que l’interaction potentielle et

les conséquences cliniques peuvent être différentes si le letermovir est administré par voie orale ou intraveineuse, et si la ciclosporine est utilisée de façon concomitante. En cas de changement de la voie d’administration ou de l’immunosuppresseur, la recommandation concernant la co administration doit être révisée. Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable) Antibiotiques nafcilline

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ letermovir

La nafcilline peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

(induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de nafcilline n’est pas recommandée.

↔ fluconazole

Pas d’ajustement posologique requis.

L’administration concomitante de Antifongiques fluconazole (400 mg dose unique)/letermovir (480 mg dose unique)

ASC 1,03 (0,99 ; 1,08) Cmax 0,95 (0,92 ; 0,99)

↔ letermovir ASC 1,11 (1,01 ; 1,23) Cmax 1,06 (0,93 ; 1,21)

Interaction à l’état d’équilibre non étudiée. Attendu :

↔ fluconazole ↔ letermovir itraconazole (200 mg une fois par jour par voie orale)/ letermovir (480 mg une fois par jour par voie orale)

posaconazole‡ (300 mg dose unique)/letermovir (480 mg par jour)

↔ itraconazole

Pas d’ajustement posologique requis.

ASC 0,76 (0,71 ; 0,81) Cmax 0,84 (0,76 ; 0,92)

↔ letermovir ASC 1,33 (1,17 ; 1,51) Cmax 1,21 (1,05 ; 1,39)

Pas d’ajustement posologique requis.

↔ posaconazole ASC 0,98 (0,82 ; 1,17) Cmax 1,11 (0,95 ; 1,29)

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

voriconazole‡ (200 mg deux fois par jour)/letermovir (480 mg par jour)

↓ voriconazole ASC 0,56 (0,51 ; 0,62) Cmax 0,61 (0,53 ; 0,71) (induction du CYP2C9/19)

Si l’administration concomitante s’avère nécessaire, un suivi thérapeutique pharmacologique du voriconazole est recommandé les 2 premières semaines après l’initiation

ou l’arrêt du letermovir, ainsi qu’après changement de la voie d’administration du letermovir ou de

l’immunosuppresseur. Antimycobactériens rifabutine

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ letermovir

La rifabutine peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

(induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de rifabutine n’est pas recommandée.

L’administration concomitante de rifampicine (600 mg dose unique par voie orale)/letermovir (480 mg dose unique par voie orale)

↔letermovir ASC 2,03 (1,84 ; 2,26) Cmax 1,59 (1,46 ; 1,74) C24 2,01 (1,59 ; 2,54) (inhibition des OATP1B1/3 et/ou inhibition de la P-gp)

(600 mg dose unique par voie intraveineuse)/letermovir (480 mg dose unique par voie orale)

↔ letermovir ASC 1,58 (1,38 ; 1,81) Cmax 1,37 (1,16 ; 1,61) C24 0,78 (0,65 ; 0,93) (inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp)

(600 mg une fois par jour par voie orale)/letermovir (480 mg une fois par jour par voie orale)

↓ letermovir ASC 0,81 (0,67 ; 0,98) Cmax 1,01 (0,79 ; 1,28) C24 0,14 (0,11 ; 0,19) (somme de l’inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et de l’induction de la Pgp/UGT)

(600 mg une fois par jour par voie orale (24 heures après la rifampicine))§/letermovir (480 mg une fois par jour par voie orale)

↓ letermovir ASC 0,15 (0,13 ; 0,17) Cmax 0,27 (0,22 ; 0,31) C24 0,09 (0,06 ; 0,12) (induction de la P-gp/UGT)

La rifampicine en doses multiples diminue les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de letermovir et de rifampicine n’est pas recommandée.

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

Antipsychotiques thioridazine

Interaction non étudiée. Attendu :

↓ letermovir

La thioridazine peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de (induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de thioridazine n’est pas recommandée.

Antagonistes de l’endothéline bosentan

Interaction non étudiée. Attendu :

↓ letermovir

Le bosentan peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de Antiviraux aciclovir‡ (400 mg dose unique)/letermovir (480 mg par jour) valaciclovir

(induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de bosentan n’est pas recommandée.

↔ aciclovir

Pas d’ajustement posologique requis.

ASC 1,02 (0,87 ; 1,2) Cmax 0,82 (0,71 ; 0,93) Interaction non étudiée. Attendu :

Pas d’ajustement posologique requis.

↔ valaciclovir Produits à base de plantes Interaction non étudiée. Attendu :

Millepertuis (Hypericum perforatum)

↓ letermovir

Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de (induction de la P-gp/UGT)

Médicaments VIH éfavirenz

Interaction non étudiée. Attendu:

↓ letermovir

letermovir et de millepertuis est contreindiquée.

L’éfavirenz peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

(induction de la P-gp/UGT)

L’administration concomitante de

↑ ou ↓ éfavirenz

letermovir et d’éfavirenz n’est pas recommandée.

(inhibition ou induction du CYP2B6) étravirine, névirapine, ritonavir, lopinavir

Interaction non étudiée. Attendu :

↓ letermovir

Ces antiviraux peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de (induction de la P-gp/UGT)

letermovir avec ces antiviraux n’est pas recommandée.

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action

probable) Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ↑ atorvastatine atorvastatine‡ (20 mg dose ASC 3,29 (2,84 ; 3,82) unique)/letermovir Cmax 2,17 (1,76 ; 2,67) (480 mg par jour) (inhibition des CYP3A, OATP1B1/3)

Les événements indésirables associés aux statines, tels que la myopathie, doivent être étroitement surveillés. La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour en cas de coadministration avec le letermovir#. Bien que non étudiée, lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’augmentation des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine devrait être plus importante qu’avec le letermovir seul. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’atorvastatine est contre-indiquée.

simvastatine, pitavastatine, rosuvastatine

Interaction non étudiée. Attendu : ↑ inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Le letermovir peut augmenter de façon substantielle les concentrations plasmatiques de ces statines.

L’utilisation concomitante n’est pas recommandée avec le letermovir seul.

(inhibition des CYP3A, OATP1B1/3)

fluvastatine, pravastatine

Interaction non étudiée. Attendu :

↑ inhibiteurs de la HMG-CoA

Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’utilisation de ces statines est contre-indiquée. Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des statines.

réductase (inhibition des OATP1B1/3 et/ou de BCRP)

Lorsque le letermovir est co-administré avec ces statines, une réduction de la dose de la statine peut être nécessaire#. Les événements indésirables associés aux statines, tels que la myopathie, doivent être étroitement surveillés. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la pravastatine

n’est pas recommandée alors que pour la fluvastatine, une réduction de dose peut être nécessaire#. Les événements indésirables associés aux statines, tels que la myopathie, doivent être étroitement surveillés.

Immunosuppresseurs ciclosporine (50 mg dose unique)/letermovir (240 mg par jour)

↑ ciclosporine ASC 1,66 (1,51 ; 1,82) Cmax 1,08 (0,97 ; 1,19) (inhibition du CYP3A)

Si le letermovir est administré simultanément à la ciclosporine, la dose de letermovir doit être réduite à 240 mg une fois par jour chez les patients adultes (voir rubriques 4.2 et

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

ciclosporine (200 mg dose unique)/letermovir (240 mg par jour)

↑ letermovir ASC 2,11 (1,97 ; 2,26) Cmax 1,48 (1,33 ; 1,65) (inhibition des OATP1B1/3)

5.1) et pédiatriques pesant au moins 30 kg (voir rubrique 4.2). Si le letermovir par voie orale est coadministré avec la ciclosporine chez des patients pédiatriques pesant moins de 30 kg, la dose doit être réduite (voir rubrique 4.2). Les concentrations de ciclosporine dans le sang total doivent être surveillées régulièrement pendant le

traitement, lors d’un changement de la voie d’administration de letermovir et à l’arrêt de letermovir, et la dose de ciclosporine doit être ajustée en conséquence#. mycophénolate mofétil (1 g dose unique) /letermovir (480 mg par jour)

↔ acide mycophénolique

Pas d’ajustement posologique requis.

ASC 1,08 (0,97 ; 1,20) Cmax 0,96 (0,82 ; 1,12)

↔ letermovir ASC 1,18 (1,04 ; 1,32) Cmax 1,11 (0,92 ; 1,34) sirolimus‡ (2 mg dose unique) / letermovir (480 mg par jour)

↑ sirolimus ASC 3,40 (3,01 ; 3,85) Cmax 2,76 (2,48 ; 3,06) (inhibition du CYP3A) Interaction non étudiée. Attendu :

↔ letermovir

Les concentrations du sirolimus dans le sang total doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement,

lors d’un changement de la voie d’administration de letermovir et à l’arrêt de letermovir, et la dose de sirolimus doit être ajustée en conséquence#. Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations du sirolimus à l’initiation ou à l’arrêt de la ciclosporine co-administrée avec le letermovir. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, se référer aussi au RCP du sirolimus pour des recommandations particulières de dose

pour l’utilisation du sirolimus avec la ciclosporine. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’augmentation des concentrations du sirolimus peut être plus importante qu’avec le letermovir seul.

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

tacrolimus (5 mg dose unique)/letermovir (480 mg par jour) tacrolimus (5 mg dose unique)/letermovir (80 mg deux fois par jour)

↑ tacrolimus ASC 2,42 (2,04 ; 2,88) Cmax 1,57 (1,32 ; 1,86) (inhibition du CYP3A)

↔ letermovir ASC 1,02 (0,97 ; 1,07) Cmax 0,92 (0,84 ; 1,00)

Les concentrations du tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement,

lors d’un changement de la voie d’administration de letermovir et à l’arrêt de letermovir, et la dose du tacrolimus doit être ajustée en conséquence#.

Contraceptifs oraux éthinylestradiol (EE) (0,03 mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dose unique/letermovir (480 mg par jour) Autres contraceptifs stéroïdiens oraux agissant par voie systémique

Pas d’ajustement posologique requis.

↔ EE ASC 1,42 (1,32 ; 1,52) Cmax 0,89 (0,83 ; 0,96)

↔ LNG ASC 1,36 (1,30 ; 1,43) Cmax 0,95 (0,86 ; 1,04) Risque de ↓ contraceptifs stéroïdiens

Médicaments antidiabétiques répaglinide Interaction non étudiée. Attendu : ↑ ou ↓ répaglinide (induction du CYP2C8, inhibition des CYP2C8 et OATP1B)

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques des autres contraceptifs stéroïdiens oraux, diminuant ainsi leur efficacité. Pour garantir un effet contraceptif adéquat avec un contraceptif oral, des produits contenant EE et LNG doivent être choisis. Le letermovir peut augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du répaglinide. (L’effet net est inconnu). L’utilisation concomitante n’est pas recommandée. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, une augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide est attendue du fait d’une inhibition supplémentaire des OATP1B par la ciclosporine.

L’utilisation concomitante n’est pas recommandée#.

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

glyburide

Interaction non étudiée. Attendu : ↑ glyburide

Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques du glyburide.

(inhibition des OATP1B1/3, inhibition du CYP3A, induction du CYP2C9)

Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations de glucose les 2 premières semaines après

l’initiation ou l’arrêt du letermovir, ainsi qu’après changement de la voie d’administration du letermovir. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, se référer aussi au RCP du glyburide pour des recommandations particulières de dose.

Médicaments antiépileptiques (voir aussi texte général) Interaction non étudiée. Attendu :

carbamazépine, phénobarbital

↓ letermovir

La carbamazépine ou le phénobarbital peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

(induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de carbamazépine ou de

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ letermovir

La phénytoïne peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

(induction de la P-gp/UGT)

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

L’administration concomitante de phénobarbital n’est pas recommandée. phénytoïne

↓ phénytoïne (induction des CYP2C9/19)

L’administration concomitante de letermovir et de phénitoïne n’est pas recommandée.

Anticoagulants oraux warfarine

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ warfarine

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques de la warfarine.

(induction du CYP2C9)

Une surveillance régulière de l’INR (rapport international normalisé) doit être réalisée lors de l’administration concomitante de la warfarine avec le traitement par letermovir#. Une surveillance est recommandée pendant les 2 premières semaines après

l’initiation ou l’arrêt du letermovir, ainsi qu’après changement de la voie d’administration du letermovir ou de l’immunosuppresseur.

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

dabigatran

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ dabigatran

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques du

(induction de la P-gp intestinale)

concomitante du dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de

dabigatran et peut diminuer l’efficacité du dabigatran. L’utilisation l’efficacité du dabigatran. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, le dabigatran est contre-indiqué.

Sédatifs midazolam (1 mg dose unique par voie intraveineuse)/letermovir (240 mg par voie orale une fois par jour) midazolam (2 mg par voie orale dose unique) /letermovir (240 mg une fois par jour par voie orale)

Une surveillance clinique étroite doit

↑ midazolam par voie intraveineuse : ASC 1,47 (1,37 ; 1,58) Cmax 1,05 (0,94 ; 1,17)

Voie orale : ASC 2,25 (2,04 ; 2,48) Cmax 1,72 (1,55 ; 1,92) (inhibition du CYP3A)

être réalisée à la recherche d’une dépression respiratoire et/ou d’une sédation prolongée pendant la coadministration du letermovir avec le midazolam. Un ajustement posologique du midazolam doit être envisagé#. L’augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam peut être plus importante lorsque le midazolam par voie orale est administré avec le letermovir à la dose clinique en comparaison à la dose étudiée.

Agonistes des opiacés Exemples : alfentanil, fentanyl

Interaction non étudiée. Attendu : ↑ opiacés métabolisés par le CYP3A (inhibition du CYP3A)

Une surveillance régulière des effets indésirables liés à ces médicaments est recommandée durant la coadministration. Un ajustement posologique des opiacés métabolisés par le CYP3A peut être nécessaire# (voir rubrique 4.4). Une surveillance est aussi

recommandée lors d’un changement de voie d’administration. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’augmentation des concentrations plasmatiques des opiacés métabolisés par CYP3A peut être plus importante. Une surveillance clinique étroite doit être réalisée à la

recherche d’une dépression respiratoire et/ou d’une sédation prolongée pendant la co-administration du letermovir avec la ciclosporine et l’alfentanil ou le fentanyl. Se référer au RCP correspondant (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action

probable) Médicaments anti-arythmiques amiodarone Interaction non étudiée. Attendu :

quinidine

Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques de

↑ amiodarone

l’amiodarone.

(principalement inhibition du CYP3A et inhibition ou induction du CYP2C8)

Une surveillance régulière des effets

indésirables liés à l’amiodarone est recommandée durant la coadministration. Une surveillance régulière des concentrations de l’amiodarone doit être réalisée lors de l’administration concomitante de l’amiodarone avec le letermovir#.

Interaction non étudiée. Attendu : ↑ quinidine

Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la quinidine.

(inhibition du CYP3A)

Une surveillance clinique étroite doit être réalisée pendant l’administration du letermovir avec la quinidine. Se référer au RCP correspondant#.

Médicaments cardiovasculaires digoxine‡ ↔ digoxine (0,5 mg dose ASC 0,88 (0,80 ; 0,96) unique)/letermovir Cmax 0,75 (0,63 ; 0,89) (240 mg deux fois par jour) (induction de la P-gp) Inhibiteurs de la pompe à protons Interaction non étudiée. oméprazole Attendu : ↓ oméprazole (induction du CYP2C19) Interaction non étudiée. Attendu :

Pas d’ajustement posologique requis.

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats du CYP2C19. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires.

↔ letermovir pantoprazole

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ pantoprazole

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats du CYP2C19.

(probablement due à

Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires.

l’induction du CYP2C19) Interaction non étudiée. Attendu :

↔ letermovir

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

Agents favorisant l’éveil modafinil

Interaction non étudiée. Attendu :

↓ letermovir

Le modafinil peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de (induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de modafinil n’est pas recommandée.

*Ce tableau n’est pas exhaustif. †

↓ = diminution, ↑ = augmentation ↔ = pas de modification cliniquement pertinente ‡ Étude d’interaction unidirectionnelle évaluant l’effet du letermovir sur le médicament concomitant. § Ces données correspondent à l’effet de la rifampicine sur le letermovir 24 heures après la dose finale de rifampicine. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte. 4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du letermovir chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le letermovir n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Allaitement On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par le letermovir en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité des rats femelles. Une toxicité testiculaire irréversible et une altération de la fertilité ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les souris mâles ni chez les singes mâles (voir rubrique 5.3).

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le letermovir peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Une fatigue et des vertiges ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par le letermovir, pouvant avoir une influence sur l’aptitude du patient à conduire et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité L’évaluation de la sécurité du letermovir a reposé sur trois études cliniques de phase 3. GCSH

Dans l’étude P001, 565 adultes receveurs d’une GCSH ont été traités par letermovir ou par placebo jusqu’à la Semaine 14 post-greffe et ont fait l’objet d’un suivi de tolérance jusqu’à la Semaine 24 postgreffe (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez au moins 1 % des patients du groupe letermovir et à une fréquence supérieure à celle du placebo étaient : nausées (7,2 %), diarrhée (2,4 %) et vomissements (1,9 %). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont conduit à l’arrêt du letermovir étaient : nausées (1,6 %), vomissements (0,8 %) et douleur abdominale (0,5 %). Dans l’étude P040, 218 adultes receveurs d’une GCSH ont été traités par letermovir ou par placebo de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH et ont fait l’objet d’un suivi de tolérance jusqu’à la semaine 48 post-GCSH (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables rapportés étaient conformes au profil de sécurité d’emploi du letermovir tel que caractérisé dans l’étude P001. Greffe rénale Dans l’étude P002, 292 adultes receveurs de greffe rénale ont été traités par le letermovir jusqu’à la semaine 28 (~ 200 jours) post-greffe (voir rubrique 5.1). Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez des patients adultes prenant du letermovir dans les études cliniques. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 2 : Effets indésirables identifiés avec le letermovir Fréquence Effets indésirables Affections du système immunitaire Peu fréquent hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent diminution de l’appétit Affections du système nerveux Peu fréquent disgueusie, céphalées

Affections de l’oreille et du labyrinthe Peu fréquent

vertige

Affections gastro-intestinales Fréquent

nausées, diarrhée, vomissements

Peu fréquent

douleur abdominale

Affections hépatobiliaires Peu fréquent

élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase

Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent

spasmes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent

élévation de la créatinine sanguine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration fatigue, œdème périphérique

Peu fréquent

Population pédiatrique

ont été traités avec le letermovir jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH. Leur répartition par âge était la suivante : 28 adolescents, 14 enfants âgés de 7 à moins de 12 ans, 13 âgés de 2 à moins de 7 ans, et 8 de moins de 2 ans (dont 5 de moins de 1 an). Les effets indésirables étaient cohérents avec ceux observés dans les études cliniques du letermovir chez les adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9

Surdosage

Aucun cas de surdosage avec le letermovir n’a été rapporté chez l’Homme. Lors d’essais cliniques de phase 1, 86 sujets sains adultes ont reçu des doses de letermovir comprises entre 720 mg/jour et 1 440 mg/jour pendant une période allant jusqu’à 14 jours. Le profil d’effets indésirables était similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec le letermovir. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient à la

recherche d‘effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique approprié. On ignore si la dialyse permet d’éliminer le letermovir de la circulation systémique de manière significative.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code ATC : J05AX18

Mécanisme d’action Le letermovir inhibe le complexe terminase de l’ADN du CMV, indispensable au clivage et à l’assemblage de l’ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d’unités génomiques de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions. Activité antivirale La valeur médiane de la CE50 du letermovir contre un ensemble d’isolats du CMV obtenus en clinique dans un modèle de culture cellulaire de l’infection était de 2,1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ; n = 74). Résistance virale En culture cellulaire Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l’ADN terminase du CMV. Des mutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à < 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sont probablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant la substitution A95V de pUL51 ou les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D,

E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T de pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces substitutions ont été observées chez des patients ayant présenté un échec de la prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous). Dans les essais cliniques

Lors d’un essai de phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebo sur une période allant jusqu’à 84 jours chez 131 adultes receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d’ADN d’une région sélectionnée de l’UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).

Lors d’un essai de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL56 et de l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients adultes traités par letermovir, dans la population totale d’analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGs résistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des substitutions de pUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M et l’autre patient a présenté la substitution E237G. Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l’inclusion (et

ne faisait donc pas partie de la population totale d’analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56, détectées après arrêt du letermovir.

Lors d’un essai de phase 3 (P040), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL51, l’UL56 et l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 32 patients adultes (quel que soit le groupe de traitement) ayant présenté un échec de la prophylaxie ou qui l’ont arrêtée prématurément en raison d’une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n’a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %. Lors d’un essai de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL51, l’UL56 et l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 52 patients adultes traités par letermovir qui ont présenté une maladie à CMV ou qui l’ont arrêté prématurément en raison d’une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.

Lors d’un essai de phase 2b (P030), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes des UL51, UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 10 patients

pédiatriques traités par letermovir lors d’une visite d’évaluation de l’infection à CMV. Un total de deux substitutions de pUL56 associées à une résistance au letermovir ont été détectées chez deux patients. Un patient avait la substitution R369S et l’autre patient avait la substitution C325W. Résistance croisée Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme d’action différent. Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant

une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l’ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir à l’exception d’une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui co nfère une réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage. Électrophysiologie cardiaque

menée chez 38 sujets sains adultes. Le letermovir ne provoque pas d’allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc après l’administration d’une dose de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie intraveineuse. Efficacité et sécurité clinique

Adultes séropositifs au CMVreceveurs [R+] d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques P001 : Prophylaxie jusqu’à la semaine 14 (~ 100 jours) post-GCSH Afin d’évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l’infection ou la maladie à CMV, l’efficacité du letermovir a été évaluée lors d’un essai de phase 3 (P001) multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV

receveurs [R+] d’une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240 mg en cas d’administration concomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site

d’investigation et du risque (élevé versus faible) de réactivation du CMV au moment de l’inclusion dans l’étude. Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 post-GCSH) et poursuivi jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ;

la dose de letermovir était la même quelle que soit la voie d’administration. Les patients étaient suivis jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH pour le critère principal d’efficacité, avec une surveillance qui se poursuivait jusqu’à la Semaine 48 post-GCSH. Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l’ADN du CMV jusqu’à la Semaine 14 postGCSH, puis toutes les 2 semaines jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH, avec l’initiation d’un traitement préemptif standard anti-CMV si l’ADNémie du CMV était considérée comme cliniquement significative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu’à la Semaine 48 post-GCSH. Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu au moins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu au moins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 jours après la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe à l’inclusion. L’âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgés de 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. A l’inclusion, 50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de la ciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome (13 %). Douze pourcents (12 %) des patients étaient positifs à l’ADN du CMV, à l’inclusion.

À l’inclusion, 31 % des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs des critères suivants : donneur HLA (Human Leucocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l’un des trois loci suivants des gènes HLA : donneur HLA-A, -B ou – DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l’un des quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordon ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ; réaction greffon contre l’hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) de Grade 2 ou plus, nécessitant des corticoïdes systémiques. Critère principal d’efficacité Le critère principal d’efficacité dans l’étude P001 était l’infection au CMV cliniquement significative définie par l’incidence de l’ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptif anti-CMV (PET) ou la survenue d’une maladie à CMV d’un organe cible. L’approche « Non-Completer=Failure » (NC = F), selon laquelle les patients qui sortaient de l’étude avant la Semaine 24 post-GCSH ou avaient un résultat manquant à la Semaine 24 post-GCSH étaient comptabilisés comme des échecs, a été utilisée.

Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l’analyse du critère principal, comme le montre le Tableau 3. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquement significative (valeur de p unilatérale < 0,0001).

Tableau 3 : P001 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC = F, Population FAS) Letermovir (N = 325) n (%) 122 (37,5)

Placebo (N = 170) n (%) 103 (60,6)

Résultat manquant

57 (17,5) 52 (16,0) 5 (1,5) 56 (17,2) 9 (2,8)

71 (41,8) 68 (40,0) 3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9)

Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (Letermovir-Placebo)§ Différence (IC à 95 %) Valeur de p

-23,5 (-32,5 ; -14,6) < 0,0001

Paramètre

Critère principal d’efficacité (Proportion de patients en échec de prophylaxie à la Semaine 24) Raisons des échecs† Infection au CMV cliniquement significative ADNémie du CMV justifiant un PET anti-CMV Maladie à CMV d’un organe cible

Sortie de l’étude

†

Les catégories d’échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans l’ordre indiqué. §

pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l’échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤ 0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique.

FAS=population totale d’analyse (Full analysis set) ; la FAS inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable à l’inclusion. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : Approche NonCompleter = Failure (NC=F). Avec l’approche NC = F, l’échec a été défini comme l’ensemble des patients avec une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l’étude, ou pour lesquels il manquait un résultat jusqu'à la fenêtre de visite de la Semaine 24 postGCSH. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie. N.B. : La proportion de patients avec un ADN viral du CMV détectable le Jour 1 et ayant développé une infection à CMV cliniquement significative dans le groupe letermovir était de 64,6 % (31/48) comparativement à 90,9 % (20/22) dans le groupe placebo jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH. La différence estimée (IC à 95 % pour la différence) était de – 26,1 % (- 45,9 % ; - 6,3 %), avec une valeur de p unilatérale nominale < 0,0048.

Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-GCSH parmi les patients traités

par le letermovir incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l’inclusion, la GVHD, l’utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.

Figure 1 : P001 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d’initiation d’un PET anti-CMV ou de survenue d’une maladie à CMV d’un organe cible jusqu’à la Semaine 24 post-greffe chez les receveurs de GCSH (population FAS)

Taux cumulé de sujets avec ADNémie du CMV ou maladie à CMV (%)

Letermovir vs Placebo Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001

41,3%

Placebo

44,3%

18,9% Letermovir 6,8%

Semaine 0

Semaine 14

Semaine 24

Semaines post-greffe

Nombre de patients à risque Letermovir

Placebo

Il n’y avait pas de différence entre les groupes letermovir et placebo en termes d’incidence ou de délai de prise de greffe.

L’efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous-groupes, y compris risque faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitements immunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).

Figure 2 : P001 : Forest plot de la proportion de patients initiant un PET anti-CMV ou développant une maladie à CMV d’un organe cible jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH, par sousgroupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS) Ensemble (N=325, 170) Strate de risque Risque élevé (n=102, 45) Risque faible (n=223, 125) Source de cellules souches Sang périphérique (n=241, 117) Moelle osseuse (n=72, 43) Compatibilité donneur Apparenté compatible (n=108, 58) Apparenté non compatible (n=52, 18) Non apparenté compatible (n=122, 70) Non apparenté non compatible (n=43, 24) Donneur haplo-identique Oui (n=49, 17) Non (n=276, 153) Traitement de conditionnement Myéloablatif (n=154, 85) Conditionnement à intensité réduite (n=86, 48) Non-myéloablatif (n=85, 37) Traitement immunosuppresseur Ciclosporine A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10

En faveur du letermovir

En faveur du placebo

Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%

NC=F, Non-Completer = Failure. Avec l’approche NC=F, les patients qui sortent de l’étude avant la Semaine 24 post-greffe ou pour lesquels il manquait un résultat à la Semaine 24 post-greffe étaient considérés comme échecs.

P040 : Prophylaxie de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH L’efficacité de la prolongation de la prophylaxie par letermovir de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH chez les patients à risque d’infection et de maladie à CMV tardives a été évaluée dans une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des receveurs adultes séropositifs au CMV [R+] d’une GCSH allogénique. Les patients éligibles qui ont suivi une prophylaxie par letermovir jusqu’à ~ 100 jours post-GCSH ont été randomisés (2:1) pour recevoir du letermovir ou un placebo de la semaine 14 à la semaine 28 post-GCSH. Les patients ont été surveillés jusqu’à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d’évaluation principal d’efficacité avec un suivi continu hors traitement jusqu’à la semaine 48 post-GCSH. Parmi les 218 patients traités, 144 ont reçu du letermovir et 74 ont reçu un placebo. L’âge médian était de 55 ans (intervalle de 20 à 74 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 79 % étaient de type caucasien ; 11 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs et 10 % étaient de type hispanique ou latino. Les raisons les plus courantes de greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (42 %), la leucémie lymphoïde aiguë (15 %) et le syndrome myélodysplasique (11 %). Au début de l’étude, tous les patients présentaient des facteurs de risque d’infection et de maladie à CMV tardives, avec 64 % d’entre eux présentant deux facteurs de risque ou plus. Les facteurs de risque comprenaient : un donneur HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l’un des trois loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B ou -DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté présentant au moins une incompatibilité sur l’un des quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et DRB1 ; utilisation du sang du cordon ombilical comme source de cellules souches ;

utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ; traitement par globuline anti-thymocytes ; traitement par alemtuzumab ; utilisation de prednisone (ou équivalent) par voie systémique à une dose ≥ 1 mg/kg de poids corporel par jour.

Critère principal d’efficacité Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de P040 était l’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative jusqu’à la semaine 28 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d’une maladie à CMV d’un organe cible, soit de l’initiation d’un PET anti-CMV basé sur une virémie à CMV documentée et sur l’état clinique du sujet. L’approche d’échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant développé une infection à CMV cliniquement significative ou ayant arrêté prématurément l’étude en raison d’une virémie ont été comptés comme des échecs. Le letermovir a démontré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans l’analyse du critère d’évaluation principal, comme le montre le Tableau 4. La différence estimée du traitement de -16,1 % était statistiquement significative (valeur de p unilatérale = 0,0005). L’efficacité a systématiquement été en faveur du letermovir dans les sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe, origine ethnique) et selon les facteurs de risque d’infection et de maladie à CMV tardives.

Tableau 4 : P040 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de GCSH présentant un risque d’infection et de maladie à CMV tardives (approche d’échec observé, population FAS) (~200 jours de letermovir) (N=144) n (%)

Letermovir

Placebo (~100 jours de letermovir) (N=74) n (%)

4 (2,8)

14 (18,9)

Infection au CMV cliniquement significative jusqu’à la semaine 28†

2 (1,4)

13 (17,6)

Initiation d’un PET sur la base d’une virémie CMV documentée

1 (0,7)

11 (14,9)

Maladie à CMV d’un organe cible

1 (0,7)

2 (2,7)

Sortie de l’étude avec une virémie à CMV avant la semaine 28

2 (1,4)

1 (1,4)

Paramètre

Echecs*

Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (letermovir (~200 jours de letermovir)-Placebo (~100 jours de letermovir))‡ Difference (IC à 95 %)

-16,1 (-25,8 ; -6,5) 0,0005

Valeur de p

* Les catégories d’échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans

l’ordre indiqué. †

Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme une maladie d’un organe cible à CMV (prouvée ou probable) ou l’initiation d’un PET sur la base d’une virémie à CMV documentée et de l’état clinique du patient.

‡ Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse

ont été calculés à l’aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l’échantillon par bras pour chaque strate (donneur haplo-identique oui ou non). Une valeur de p unilatérale ≤ 0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique.

Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : approche d’échec observé. Avec l’approche d’échec observé, l’échec a été défini comme l’ensemble des patients ayant développé une infection à CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l’étude avec une virémie à CMV de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie. P002 : Adultes séronégatifs pour le CMV receveurs d’une greffe rénale provenant d’un donneur séropositif pour le CMV [D+/R-] Pour évaluer la prophylaxie par letermovir comme stratégie préventive contre la maladie à CMV chez les receveurs de greffe rénale, l’efficacité du letermovir a été évaluée dans un essai de phase 3 (P002) de non-infériorité multicentrique, en double aveugle, contrôlé par un comparateur actif chez des adultes receveurs de greffe rénale à haut risque [D+/R-]. Les sujets ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit du letermovir, soit du valganciclovir. Le letermovir a été administré avec de l’aciclovir. Le valganciclovir a été administré concomitamment avec un placebo de l’aciclovir. La randomisation a été stratifiée selon l’utilisation ou non d’une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l’induction. Le letermovir ou le valganciclovir ont été initiés entre le jour 0 et le jour 7 postgreffe rénale et ont été poursuivis jusqu’à la semaine 28 (~ 200 jours) post-greffe. Les sujets ont été surveillés jusqu’à la semaine 52 post-greffe. Parmi les 589 patients traités, 292 patients ont été traité par du letermovir et 297 du valganciclovir. L’âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 82 ans) ; 72 % étaient des hommes ; 84 % étaient de type caucasien ; 2 % étaient de type asiatique ; 9 % étaient noirs ; 17 % étaient de type hispanique ou latino ; et 60 % ont reçu un rein d’un donneur décédé. Les raisons principales les plus courantes de la greffe étaient la maladie rénale kystique congénitale (17 %), l’hypertension (16 %) et le diabète/néphropathie diabétique (14 %).

Critère principal d’efficacité Le critère principal d’évaluation de l’efficacité de P002 était l’incidence de la maladie à CMV (maladie à CMV d’un organe cible ou syndrome à CMV, confirmé par un comité d’arbitrage indépendant) jusqu’à la semaine 52 post-greffe. L’approche d’échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant arrêté prématurément l’étude quelle que soit la raison ou en cas de données manquantes à la date de suivi n’étaient pas considérés comme des échecs. Le letermovir a démontré une non-infériorité par rapport au valganciclovir dans l’analyse du critère d’évaluation principal, comme le montre le Tableau 5.

Tableau 5 : P002 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de greffe rénale (approche d’échec observé, population FAS)

Paramètre Maladie à CMV* jusqu'à la semaine 52

Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (LetermovirValganciclovir)†

Letermovir (N=289) n (%)

Valganciclovir (N=297) n (%)

30 (10,4)

35 (11,8)

-1,4 (-6,5 ; 3,8)‡

Difference (IC à 95 %) * Cas de maladie à CMV confirmés par un comité d’arbitrage indépendant. †

Les IC à 95 % pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à

l’aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l’échantillon par bras pour chaque strate (utilisation/non-utilisation d’une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant

l’induction). ‡

Sur la base d’une marge de non-infériorité de 10 %, le letermovir est non inférieur au valganciclovir. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : approche d’échec observé. Avec l’approche d’échec observé, les patients qui sont sortis prématurément de l’étude quelle que soit la raison ne sont pas considérés comme des échecs. Remarque : Les patients randomisés dans le groupe letermovir ont reçu de l’aciclovir pour la prophylaxie contre le virus de l’herpès simplex (HSV) et le virus varicelle-zona (VZV). Les patients randomisés dans le groupe valganciclovir ont reçu un placebo pour l’aciclovir. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie. L’efficacité était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l’âge, l’origine ethnique, la région et l’utilisation/non-utilisation d’une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l’induction. Population pédiatrique P030 : receveurs pédiatriques d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques Afin d’évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l’infection ou la maladie à CMV chez les receveurs pédiatriques de greffe, l’efficacité du letermovir a été évaluée lors d’un essai de phase 2b (P030) multicentrique, ouvert, à un seul bras chez des receveurs pédiatriques d’une GCSH allogénique. Le médicament à l’étude a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 postGCSH) et poursuivi jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH. Le médicament à l’étude a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ; la dose de letermovir était déterminée en fonction de l’âge, du poids corporel et de la formulation. Parmi les 63 patients traités, 8 étaient âgés de 0 à moins de 2 ans, 27 étaient âgés de 2 à moins de 12 ans et 28 étaient âgés de 12 à moins de 18 ans. A l’inclusion, 87 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 67 % recevaient de la ciclosporine, et 27 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (18 %) et l’anémie aplasique (10 %) dans la population globale, ainsi que le déficit immunitaire combiné (37,5 %) et la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (25,0 %) chez les enfants de moins de 2 ans. Critère secondaire d’efficacité Les critères d’efficacité de l’étude P030 étaient secondaires et comprenaient l’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH et jusqu’à la semaine 24 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la

survenue soit d’une maladie à CMV d’un organe cible, soit de l’initiation d’un PET anti -CMV basé sur une virémie à CMV documentée et sur l’état clinique du sujet. L’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative était de 7,1 % et 10,7 % jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH et la Semaine 24 post-GCSH, respectivement.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Chez des sujets sains adultes, la pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et voie intraveineuse. L’exposition au letermovir a augmenté d’une manière plus que proportionnelle à la dose, aussi bien avec l’administration par voie orale que par voie intraveineuse. Il est probable que le mécanisme soit la saturation/l’auto-inhibition des O1TP1B1/3. La pharmacocinétique du letermovir a également été caractérisée après une administration par voie orale et intraveineuse chez des adultes receveurs de GCSH (voir Tableau 6) et des receveurs pédiatriques de GCSH (voir Tableau 8 et Tableau 9) et après une administration par voie orale chez des adultes receveurs de greffe rénale (voir Tableau 7).

Sujets sains adultes Les valeurs moyennes géométriques à l’état d’équilibre de l’ASC et de la C max étaient respectivement de 71 500 ng•h/mL et de 13 000 ng/mL, avec 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale. Le letermovir a atteint l’état d’équilibre en 9 à 10 jours, avec un ratio d’accumulation de 1,2 pour l’ASC et 1 pour la Cmax. Adultes receveurs de GCSH L’ASC du letermovir a été estimée à partir d’analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de l’étude P001 de phase 3 (voir Tableau 6). Les différences d’exposition entre les schémas posologiques ne sont pas cliniquement pertinentes ; l’efficacité était maintenue sur

l’ensemble de l’intervalle d’exposition observé dans P001. Tableau 6 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir chez les adultes receveurs de GCSH Schéma posologique

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

480 mg par voie orale, pas de ciclosporine

34 400 (16 900 ; 73 700)

480 mg par voie intraveineuse, pas de ciclosporine

100 000 (65 300 ; 148 000)

240 mg par voie orale, avec ciclosporine

60 800 (28 700 ; 122 000)

240 mg par voie intraveineuse, avec ciclosporine

70 300 (46 200 ; 106 000)

* Estimations post-hoc populationnelles réalisées à partir de l’analyse PK sur les données de l’étude de phase 3 Adultes receveurs d’une greffe rénale L’ASC du letermovir a été estimée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population utilisant les données de l’étude P002 de phase 3 (voir Tableau 7). L’efficacité était cohérente sur l’ensemble de l’intervalle des expositions observées dans P002.

Tableau 7 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir chez les adultes receveurs de greffe rénale Schéma posologique

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

480 mg par voie orale, pas de ciclosporine

62 200 (28 900 ; 145 000)

240 mg par voie orale, avec ciclosporine

57 700 (26 900 ; 135 000)

* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90 % sont basés sur des simulations utilisant le modèle PK de population de phase 3 avec une variabilité interindividuelle. Remarque : la pharmacocinétique du letermovir n’a pas été étudiée après une administration intraveineuse chez des receveurs de greffe rénale ; cependant, l’ASC prévisionnelle après l’administration intraveineuse est similaire à l’ASC prévue par le modèle après l’administration intraveineuse chez les receveurs de GCSH (voir Tableau 6). Absorption Chez le sujet sain adulte, le letermovir a été rapidement absorbé avec un délai médian jusqu’au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3,0 heures, puis a diminué en deux phases. Chez les adultes receveurs de GCSH, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 35 % avec 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, administré sans ciclosporine. La variabilité interindividuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37 %. Chez les adultes receveurs de greffe rénale, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 60 % avec 480 mg de letermovir par voie orale une fois par jour administré sans ciclosporine.

Effet de la ciclosporine Chez les adultes receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les

concentrations plasmatiques de letermovir du fait de l’inhibition du OATP1B. La biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 85 % avec 240 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, co-administré avec de la ciclosporine chez des patients. Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir recommandée est 240 mg une fois par jour chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg (voir rubrique 4.2). Si le letermovir par voie orale est co-administré avec de la ciclosporine chez les enfants pesant moins de 30 kg, la dose doit être diminuée (voir rubrique 4.2). Effet des aliments Chez des sujets sains adultes, l’administration orale d’une dose unique de 480 mg de letermovir en comprimé avec un repas standard riche en graisses et riche en calories n’a eu aucun effet sur l’exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation d’environ 30 % des pics de concentration (Cmax) de letermovir. Les comprimés de letermovir peuvent être administrés par voie orale avec ou sans aliments comme cela a été fait lors des essais cliniques (voir rubrique 4.2). Chez des sujets sains adultes, l’administration orale d’une dose unique de 240 mg de letermovir en granulés avec des aliments mous (pudding ou compote de pommes) a entraîné une augmentation d’environ 13 % et 20 % de l’exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation d’environ 25 % et 33 % des pics de concentrations (Cmax) de letermovir. Les granulés de letermovir peuvent être administrés avec des aliments mous, comme cela a été fait dans l’essai pédiatrique (voir rubrique 4.2). Distribution

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est estimé à 45,5 L après administration intraveineuse chez des adultes receveurs de GCSH. Le letermovir est massivement lié (98,2 %) aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de

l’intervalle des concentrations (3 à 100 mg/L) évalué in vitro. Une certaine saturation a été observée à des concentrations plus faibles. La répartition du letermovir entre le sang et le plasma est de 0,56 et est indépendante de l’intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/L) évalué in vitro. Dans les études précliniques de distribution, le letermovir est distribué vers les organes et tissus, les

concentrations les plus élevées étant observées dans l’appareil digestif, le canal biliaire et le foie, et des concentrations faibles dans le cerveau. Biotransformation Le composé parent inchangé constitue la majorité (96,6 %) des composants du letermovir présents

dans le plasma. Aucun métabolite majeur n’est détecté dans le plasma. Le letermovir est partiellement éliminé par glucuronidation médiée par UGT1A1/1A3. Élimination La demi-vie terminale apparente moyenne du letermovir est d’environ 12 heures après administration de 480 mg de letermovir par voie intraveineuse chez des sujets sains adultes. Les voies d’élimination principales du letermovir sont l’excrétion biliaire ainsi que la glucuronidation directe. Le processus implique les transporteurs de captation hépatique des OATP1B1/3 puis la glucuronidation catalysée par les UGT1A1/3. Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à

l’état d’équilibre est estimée à 4,84 L/h après administration intraveineuse de 480 mg chez des adultes receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance est estimée à 24,6 %.

Excrétion Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces. La majorité du letermovir a été éliminée par voie biliaire sous forme du composé parent inchangé avec une proportion minime (6 % de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide dans les fèces. L’acyl-glucuronide est instable dans les fèces. L’excrétion urinaire du letermovir était négligeable (< 2 % de la dose). Pharmacocinétiques dans les populations particulières Insuffisance hépatique

L’ASC du letermovir libre était respectivement d’environ 81 % et 4 fois plus élevée chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh Classe C [CP-C], score de 10-15) que chez les sujets sains adultes. Les modifications de l’exposition au letermovir chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement pertinentes. Des élévations marquées de l’exposition au letermovir libre sont anticipées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.2). Insuffisance rénale Étude clinique dans une population présentant une insuffisance rénale L’ASC du letermovir libre était respectivement d’environ 115 et était de 81 % plus élevée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 31,0 à 56,8 mL/min/1,73 m2) et sévère (DFGe de 11,9 à 28,1 mL/min/1,73m2) que chez les sujets sains adultes. Les modifications de l’exposition au letermovir en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Les sujets atteints d’insuffisance rénale au stade terminal n’ont pas été étudiés. Post-greffe rénale (P002) Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de la population, l’ASC du letermovir était plus élevée d’environ 12 %, 27 % et 35 % chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale (ClCr supérieure ou égale à 60 et inférieure à 90 mL/min), modérée (ClCr supérieure ou égale à 30 ml/min et inférieure à 60 mL/min) et sévère (ClCr supérieure ou égale à 15 et inférieure à 30 mL/min), respectivement, comparée aux sujets adultes présentant une ClCr supérieure ou égale à 90 mL/min. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents. Poids Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population chez des sujets sains adultes, l’ASC estimée du letermovir est plus faible de 18,7 % chez les patients pesant 80-100 kg que chez les patients pesant 67 kg. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des receveurs adultes de greffe rénale (P002), l’ASC du letermovir est estimée être inférieure de 26 % chez les patients pesant plus de 80 kg par rapport aux patients pesant 80 kg ou moins. Ces différences ne sont pas cliniquement pertinentes. Origine ethnique Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population chez des sujets sains adultes, l’ASC estimée du letermovir est plus élevée de 33,2 % chez les sujets de type asiatique que chez les sujets de

type caucasien. Cette modification n’est pas cliniquement pertinente. Sexe

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n’y a pas de différence dans la pharmacocinétique du letermovir entre les patients adultes de sexe masculin et féminin.

Sujets âgés

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n’y a pas d’effet lié à l’âge sur la pharmacocinétique du letermovir. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Population pédiatrique

L’ASC du letermovir chez les receveurs pédiatriques de GCSH a été estimée à partir d’analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données pharmacocinétiques observées lors de l’étude P030 (voir Tableau 8 et Tableau 9). Les expositions des receveurs pédiatriques de GCSH parmi toutes les tranches de poids corporel se situent dans la fourchette des expositions atteintes dans les expositions de référence des adultes receveurs de GCSH (voir Tableau 6).

Tableau 8 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir après administration par voie orale chez les receveurs pédiatriques de GCSH Poids corporel

Voie orale, pas de ciclosporine

30 kg et plus

480 mg

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

Voie orale, avec ciclosporine

39 100

240 mg

(18 700-81 300) 15 kg à moins de

240 mg

30 kg 7,5 kg à moins de

32 000

120 mg

80 mg

30 600

51 000 (26 600-98 200)

60 mg

(16 700-59 300)

7,5 kg

49 100 (23 200-104 000)

(20 200-74 300) 120 mg

15 kg 5 kg à moins de

38 900

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

41 600 (22 300-81 100)

40 mg

(16 200-55 000)

39 000 (20 600-72 000)

* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90 % sont basés sur des simulations utilisant le modèle PK de population pédiatrique receveuse de GCSH avec une variabilité interindividuelle.

Tableau 9 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir après administration par voie intraveineuse chez les receveurs pédiatriques de GCSH Poids corporel

Voie intraveineuse, pas de ciclosporine

30 kg et plus

480 mg

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

Voie intraveineuse, avec ciclosporine

111 000

240 mg

(55 700-218 000) 15 kg à moins de

120 mg

30 kg 7,5 kg à moins de

46 000

120 mg

40 mg

43 400 (24 300-81 000)

61 100 (29 900-121 000)

60 mg

(24 300-83 900)

7,5 kg

59 800 (28 400-120 000)

(29 700-113 000) 60 mg

15 kg 5 kg à moins de

57 200

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

49 200 (25 800-93 800)

40 mg

45 900 (24 900-82 200)

* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90 % sont basés sur des simulations utilisant le modèle PK de population pédiatrique receveuse de GCSH avec une variabilité interindividuelle.

5.3

Données de sécurité préclinique

Toxicité générale Une toxicité testiculaire irréversible a été observée uniquement chez les rats à des niveaux

d’exposition systémique (ASC) au moins 3 fois supérieurs aux expositions observées chez l’Homme à la dose recommandée chez l’Homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie et la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec

testiculaire n’a été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement jusqu’à 4 fois et 2 fois supérieures aux expositions observées chez l’Homme à la DRH. La pertinence chez l’Homme est inconnue. Cancérogenèse Une étude de cancérogenèse par voie orale de 6 mois chez des souris transgéniques RasH2 (Tg.RasH2) n’a montré aucune preuve de tumorigenèse pertinente pour l’homme jusqu’aux doses les plus élevées testées, 150 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour respectivement chez les mâles et les femelles. Mutagenèse

Le letermovir n’a pas été génotoxique dans une batterie d’essais in vitro ou in vivo, incluant les essais de mutagenèse microbienne, d’aberrations chromosomiques sur cellules d’ovaire de hamster chinois et dans une étude in vivo des micronoyaux chez la souris. Reproduction Fertilité

Dans les études sur la fertilité et le développement précoces de l’embryon chez le rat, aucun effet du letermovir n’a été observé sur la fertilité des femelles. Chez les rats mâles, une baisse de la concentration des spermatozoïdes, une baisse de la motilité des spermatozoïdes et une baisse de la

(nombre, motilité et morphologie des spermatozoïdes) à des niveaux d’exposition systémique environ 2 fois supérieurs à l’ASC chez l’Homme à la DRH. Développement Une toxicité maternelle chez les rats (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l’ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus avec un retard d’ossification, des fœtus légèrement œdémateux et une incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis ont été observés. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n’a été obs ervé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l’ASC à la DRH.). Une toxicité maternelle chez des lapins (y compris mortalité et avortements) a été observée à 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l’ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée.

Dans l’étude de développement pré- et post-natal, le letermovir a été administré par voie orale à des rates gestantes. Aucune toxicité sur le développement n’a été observée jusqu’à l’exposition la plus élevée testée (2 fois supérieure à l’ASC à la DRH). 6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Noyau du comprimé Cellulose microcristalline (E460) Croscarmellose sodique (E468)

Povidone (E1201) Silice colloïdale anhydre (E551) Stéarate de magnésium (E470b) Pelliculage Lactose monohydraté Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) Triacétine Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés à 480 mg) (E172) Cire de carnauba (E903)

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

6.3

Durée de conservation

3 ans

6.4

Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. 6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boite de 28x1 comprimés dans des plaquettes perforées pour doses unitaires en Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium.

6.6

Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1245/001 EU/1/17/1245/002

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 8 janvier 2018 Date de dernier renouvellement : 24 Août 2022

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PREVYMIS 240 mg solution à diluer pour perfusion PREVYMIS 480 mg solution à diluer pour perfusion

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

PREVYMIS 240 mg solution à diluer pour perfusion Chaque flacon contient 240 mg (12 mL par flacon) de letermovir. Chaque mL contient 20 mg de letermovir. PREVYMIS 480 mg solution à diluer pour perfusion Chaque flacon contient 480 mg (24 mL par flacon) de letermovir. Chaque mL contient 20 mg de letermovir. Excipients à effet notoire Ce médicament contient 23 mg (1 mmol) de sodium par flacon à 240 mg. Ce médicament contient 46 mg (2 mmol) de sodium par flacon à 480 mg. Ce médicament contient 1 800 mg d’hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par flacon de 240 mg. Ce médicament contient 3 600 mg d’hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par flacon de 480 mg.

Pour plus d’informations, voir rubrique 4.2. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile) Liquide limpide, incolore pH entre 7 et 8

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

CMV receveurs [R+] d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la maladie à CMV chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 40 kg qui sont séronégatifs au CMV et ayant reçu une greffe rénale d’un donneur séropositif au CMV [D+/R-]. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antiviraux.

4.2

Posologie et mode d’administration

Le letermovir doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe rénale.

Posologie Le letermovir est également disponible pour administration par voie orale (comprimés pelliculés à 240 mg et à 480 mg, et granulés en sachet à 20 mg et à 120 mg). Le letermovir sous forme de comprimés pelliculés, granulés en sachet et solution à diluer pour perfusion peut être utilisé de manière interchangeable, à la discrétion du médecin. Un ajustement de la dose peut être nécessaire pour les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg, lors du passage entre les formulations orales et intraveineuses. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du letermovir en comprimés pelliculés ou du letermovir granulés en sachet pour les informations d’administration. GCSH Le letermovir doit être initié après une GCSH. Le letermovir peut être débuté le jour de la greffe, et au plus tard 28 jours post-GCSH. Le letermovir peut être débuté avant ou après la prise de la greffe. La prophylaxie par letermovir doit être poursuivie jusqu’à 100 jours post-GCSH. Une prophylaxie par letermovir prolongée au-delà de 100 jours post-GCSH peut être bénéfique chez certains patients à haut risque de réactivation tardive du CMV (voir rubrique 5.1). La sécurité et l’efficacité de l’utilisation du letermovir pendant plus de 200 jours n’ont pas été étudiées dans les essais cliniques. Patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg et qui sont receveurs de GCSH La dose recommandée de letermovir est de 480 mg une fois par jour. Ajustement posologique chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg et qui sont receveurs de GCSH Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).

• • •

Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique du letermovir n’est nécessaire.

Patients pédiatriques pesant moins de 30 kg et qui sont receveurs de GCSH Les doses recommandées de letermovir pour les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg sont indiquées dans le Tableau 1 (voir aussi rubrique 5.2). Le letermovir doit être administré une fois par jour. Ajustement posologique chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg et qui sont receveurs de GCSH Si le letermovir par voie intraveineuse est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir ne nécessite pas d’ajustement comme indiqué dans le Tableau 1 (voir aussi rubriques 4.5 et 5.2).

Tableau 1 : Dose recommandée de letermovir solution à diluer pour perfusion sans ou avec ciclosporine chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg Poids corporel Dose quotidienne par voie intraveineuse sans ou avec ciclosporine 15 kg à moins de 30 kg 120 mg 7,5 kg à moins de 15 kg 60 mg 5 kg à moins de 7,5 kg 40 mg Greffe rénale

Le letermovir doit être initié le jour de la greffe et au plus tard 7 jours après la greffe rénale et doit être

poursuivi jusqu’à 200 jours post-greffe. Patients adultes et pédiatriques pesant au moins 40 kg et qui sont receveurs d’une greffe rénale La dose recommandée de letermovir est de 480 mg une fois par jour. Ajustement posologique chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 40 kg et qui sont receveurs de greffe rénale Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).

• • •

Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique du letermovir n’est nécessaire.

En cas d’oubli d’une dose Si une dose est oubliée, celle-ci doit être administrée au patient dès que possible. Si c’est le moment de recevoir la dose suivante, ne pas administrer la dose oubliée et reprendre le schéma d’administration habituel. Ne pas doubler la dose suivante ou administrer plus que la dose prescrite. Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement posologique du letermovir n’est requis en fonction de l’âge (voir rubriques 5.1 et 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique du letermovir n’est requis en cas d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) à modérée (Child-Pugh Classe B). Le letermovir n’est pas recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale Le letermovir n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique de letermovir n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (IRST) dialysés ou non dialysés. L’efficacité et la sécurité n’ont pas été démontrées chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal. PREVYMIS solution à diluer pour perfusion contient de l’hydroxypropylbetadex (voir rubriques 4.4 et 5.3). Chez les patients insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min) ou les jeunes enfants (âgés de moins de 2 ans) recevant PREVYMIS, une accumulation de l’hydroxypropylbetadex peut survenir. Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients. Population pédiatrique Si possible, l’administration par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 4 semaines. La sécurité et l’efficacité du letermovir chez des patients pesant moins de 5 kg ayant reçu une GCSH ou chez des patients pesant moins de 40 kg ayant reçu une greffe rénale n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Aucune recommandation de posologie chez les patients pesant moins de 40

kg ayant reçu une greffe rénale ne peut être soutenue par une extrapolation pharmacocinétique/pharmacodynamique.

Mode d’administration Administration par voie intraveineuse uniquement. Le letermovir solution à diluer pour perfusion doit être dilué (voir rubrique 6.6) avant administration. La solution diluée de letermovir doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile en polyéthersulfone (PES) de 0,2 microns ou 0,22 microns. Ne pas administrer la solution diluée à travers un filtre autre que le filtre en ligne stérile en polyéthersulfone de 0,2 microns ou 0,22 microns. Le letermovir doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse. Après dilution, le letermovir doit être administré en perfusion intraveineuse sur une durée totale approximative de 60 minutes à l’aide d’un cathéter veineux périphérique ou central. La totalité du contenu de la poche intraveineuse doit être administrée.

4.3

Contre-indications

•

L’utilisation concomitante de dabigatran, d’atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de pitavastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

•

de possibles effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux traitements concomitants ou au letermovir.

une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant, qui peut entraîner un effet thérapeutique moindre du traitement concomitant. Se reporter au Tableau 2 concernant les mesures de prévention ou de gestion de ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, incluant des recommandations posologiques (voir rubriques 4.3 et 4.5).

•

Interactions médicamenteuses Le letermovir doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (par ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car l’administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés est recommandé (voir rubrique 4.5). Une surveillance accrue de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus est généralement recommandée les 2 premières semaines après l’initiation et l’arrêt du letermovir (voir rubrique 4.5) ainsi qu’après changement de la voie d’administration du letermovir.

Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. L’induction peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (voir rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le voriconazole. L’utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de

l’efficacité du dabigatran. Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir rubrique 4.5 et Tableau 2). Administration à travers un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns PREVYMIS solution à diluer pour perfusion peut contenir quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit. L’administration de la solution diluée de PREVYMIS exige toujours l’utilisation d’un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns, que ces particules liées au produit soient visibles ou non dans le flacon ou dans la solution diluée (voir rubriques 4.2 et 6.6). Excipients Sodium Ce médicament contient 23 mg (soit 1 mmol) de sodium par flacon de 240 mg, équivalent à 1,15 % de la prise maximale quotidienne de sodium de 2 g recommandée pour un adulte par l’OMS . Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium. Ce médicament contient 46 mg (soit 2 mmol) de sodium par flacon de 480 mg, équivalent à 2,30 % de la prise maximale quotidienne de sodium de 2 g recommandée pour un adulte par l’OMS . Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium. Cyclodextrine Ce médicament contient 300 mg d’hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par dose de 40 mg. Ce médicament contient 450 mg d’hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par dose de 60 mg. Ce médicament contient 900 mg d’hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par dose de 120 mg. Ce médicament contient 1 800 mg d’hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par dose de 240 mg. Ce médicament contient 3 600 mg d’hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par dose de 480 mg.

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

l’association ou non du letermovir avec la ciclosporine.

- L’association de la ciclosporine et du letermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul (voir Tableau 2).

Effets d’autres médicaments sur le letermovir In vivo, le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L’importance relative de ces voies d’élimination est inconnue. Les deux voies d’élimination impliquent une absorption active dans l’hépatocyte par les transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp et la BCRP dans le foie et les intestins (voir rubrique 5.2). Inducteurs des enzymes qui métabolisent les médicaments ou transporteurs La co-administration de letermovir (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (ex., P-gp) et/ou des enzymes (ex., UGTs) n’est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir (voir tableau 2). - La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d’inducteurs puissants. - La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l’éfavirenz et l’étravirine sont des exemples

d’inducteurs modérés. L’administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l’inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n’est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations

plasmatiques du letermovir (en raison de l’induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine (voir tableau 2). Effets additionnels d’autres produits sur le letermovir en cas d’association avec la ciclosporine Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3

est conseillée lorsque d’autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont ajoutés au letermovir associé à la ciclosporine. - Le gemfibrozil, l’érythromycine, la clarithromycine, et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d’inhibiteurs des OATP1B1. Inhibiteurs de la P-gp/BCRP Des résultats in vitro montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l’itraconazole n’ont pas été cliniquement pertinentes. Effet du letermovir sur d’autres médicaments Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif In vivo, le letermovir est un inducteur général des enzymes et des transporteurs. A moins qu’une enzyme ou un transporteur particulier ne soit inhibé (voir ci-dessous), une induction peut être attendue.

Par conséquent, le letermovir peut potentiellement conduire à diminuer l’exposition plasmatique et possiblement réduire l’efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.

L’importance de l’effet d’induction dépend de la voie d’administration du letermovir et de l’utilisation concomitante ou non de ciclosporine.

L’effet maximal de l’induction peut être attendu après 10 à 14 jours de traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre d’un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l’effet maximal sur les concentrations plasmatiques. In vitro, le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1, et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l’effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3 en plus du CYP2C19. L’effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n’est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci dessous. On ne sait pas si le letermovir peut affecter l’exposition de la piperacilline/tazobactam, de

l’amphotéricine B et de la micafungine. L’interaction potentielle entre le letermovir et ces médicaments n’a pas été étudiée. Il existe un risque théorique d’exposition réduite en raison de l’induction mais l’amplitude de l’effet et donc la pertinence clinique est actuellement inconnue. Médicaments métabolisés par le CYP3A In vivo, le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L’administration concomitante de letermovir avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante de letermovir peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). - Certains immunosuppresseurs (par ex la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase, et l’amiodarone sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 2). Le pimozide et les alcaloïdes de l’ergot de seigle sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).

chaque changement de voie d’administration de letermovir. Médicaments transportés par les OATP1B1/3 Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L’administration de letermovir peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3. - Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 2). En comparant les schémas thérapeutiques du letermovir administrés sans ciclosporine, l’effet est plus marqué après administration intraveineuse de letermovir qu’après administration orale. Il est probable que l’amplitude de l’inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co -administrés soit plus importante quand le letermovir est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3. Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19

letermovir peut potentiellement diminuer l’exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19 , pouvant entraîner des doses inférieures aux seuils thérapeutiques. - La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 2).

Il est attendu que l’effet du letermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du letermovir par voie intraveineuse avec ou sans ciclosporine, ou celui du letermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou CYP2C19. Voir également les informations générales ci-dessus sur l’induction concernant les durées de cette interaction. Médicaments métabolisés par le CYP2C8 In vitro, le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo l’effet net est inconnu. - Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 2). L’utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n’est pas recommandée. Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins Le letermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L’administration de letermovir peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir. Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l’OATP2B1 In vivo, le letermovir est un inducteur général mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L’effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu’ils sont co-administrés avec le letermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée ; se référer au RCP pour ces médicaments. - Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6. - Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l’UGT1A1. - La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP. - Le céliprolol est un exemple de médicament transporté par l’OATP2B1. Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3 Les données in vitro indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l’OAT3 ; le letermovir peut donc être un inhibiteur de l’OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par

l’OAT3 peuvent être augmentées. - La ciprofloxacine, le ténofovir, l’imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l’OAT3. Informations générales

En cas d’ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par letermovir, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par letermovir. Un ajustement

posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d’administration ou de l’immunosuppresseur. Le Tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées chez l’adulte avec le letermovir ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de survenir avec le letermovir (voir rubriques 4.3, 4.4, 5.1 et 5.2).

Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques avec d’autres médicaments . Il convient de noter que ce tableau n’est pas exhaustif mais fournit des exemples d’interactions cliniquement pertinentes. Voir également le texte général ci-dessus sur les interactions médicamenteuses.

les conséquences cliniques peuvent être différentes si le letermovir est administré par voie orale

ou intraveineuse, et si la ciclosporine est utilisée de façon concomitante. En cas de changement

de la voie d’administration ou de l’immunosuppresseur, la recommandation concernant la co administration doit être révisée. Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable) Antibiotiques nafcilline

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ letermovir

La nafcilline peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

(induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de nafcilline n’est pas recommandée.

↔ fluconazole ASC 1,03 (0,99 ; 1,08) Cmax 0,95 (0,92 ; 0,99)

Pas d’ajustement posologique requis.

L’administration concomitante de Antifongiques fluconazole (400 mg dose unique)/letermovir (480 mg dose unique)

↔ letermovir ASC 1,11 (1,01 ; 1,23) Cmax 1,06 (0,93 ; 1,21)

Interaction à l’état d’équilibre non étudiée. Attendu :

itraconazole (200 mg une fois par jour par voie orale)/ letermovir (480 mg une fois par jour par voie orale)

↔ fluconazole ↔ letermovir ↔ itraconazole

Pas d’ajustement posologique requis.

ASC 0,76 (0,71 ; 0,81) Cmax 0,84 (0,76 ; 0,92)

↔ letermovir ASC 1,33 (1,17 ; 1,51) Cmax 1,21 (1,05 ; 1,39)

posaconazole‡ (300 mg dose unique)/letermovir (480 mg par jour)

ASC 0,98 (0,82 ; 1,17) Cmax 1,11 (0,95 ; 1,29)

voriconazole‡ (200 mg deux fois par jour)/letermovir (480 mg par jour)

ASC 0,56 (0,51 ; 0,62) Cmax 0,61 (0,53 ; 0,71)

Pas d’ajustement posologique requis.

↔ posaconazole

↓ voriconazole

(induction du CYP2C9/19)

Si l’administration concomitante s’avère nécessaire, un suivi thérapeutique pharmacologique du voriconazole est recommandé les 2 premières semaines après l’initiation

ou l’arrêt du letermovir, ainsi qu’après changement de la voie d’administration du letermovir ou de

l’immunosuppresseur. Antimycobactériens rifabutine

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ letermovir

La rifabutine peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

(induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de rifabutine n’est pas recommandée.

L’administration concomitante de

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

rifampicine (600 mg dose unique par voie orale)/letermovir (480 mg dose unique par voie orale)

↔letermovir ASC 2,03 (1,84 ; 2,26) Cmax 1,59 (1,46 ; 1,74) C24 2,01 (1,59 ; 2,54) (inhibition des OATP1B1/3 et/ou inhibition de la P-gp)

(600 mg dose unique par voie intraveineuse)/letermovir (480 mg dose unique par voie orale)

↔ letermovir ASC 1,58 (1,38 ; 1,81) Cmax 1,37 (1,16 ; 1,61) C24 0,78 (0,65 ; 0,93) (inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp)

(600 mg une fois par jour par voie orale)/letermovir (480 mg une fois par jour par voie orale)

↓ letermovir ASC 0,81 (0,67 ; 0,98) Cmax 1,01 (0,79 ; 1,28) C24 0,14 (0,11 ; 0,19)

La rifampicine en doses multiples diminue les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de letermovir et de rifampicine n’est pas recommandée.

(somme de l’inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et de l’induction de la Pgp/UGT) (600 mg une fois par jour par voie orale (24 heures après la rifampicine))§/letermovir (480 mg une fois par jour par voie orale)

Antipsychotiques thioridazine

↓ letermovir ASC 0,15 (0,13 ; 0,17) Cmax 0,27 (0,22 ; 0,31) C24 0,09 (0,06 ; 0,12) (induction de la P-gp/UGT) Interaction non étudiée. Attendu :

↓ letermovir

La thioridazine peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de (induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de thioridazine n’est pas recommandée.

Antagonistes de l’endothéline bosentan

Interaction non étudiée. Attendu :

↓ letermovir

Le bosentan peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de Antiviraux aciclovir‡ (400 mg dose unique)/letermovir (480 mg par jour)

(induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de bosentan n’est pas recommandée.

↔ aciclovir

Pas d’ajustement posologique requis.

ASC 1,02 (0,87 ; 1,2) Cmax 0,82 (0,71 ; 0,93)

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

valaciclovir

Interaction non étudiée. Attendu :

Pas d’ajustement posologique requis.

↔ valaciclovir Produits à base de plantes Millepertuis (Hypericum Interaction non étudiée. perforatum) Attendu :

↓ letermovir

Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de (induction de la P-gp/UGT)

Médicaments VIH éfavirenz

Interaction non étudiée. Attendu:

↓ letermovir

letermovir et de millepertuis est contre-indiquée.

L’éfavirenz peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

(induction de la P-gp/UGT)

L’administration concomitante de

↑ ou ↓ éfavirenz

letermovir et d’éfavirenz n’est pas recommandée.

(inhibition ou induction du CYP2B6) étravirine, névirapine, ritonavir, lopinavir

Interaction non étudiée. Attendu :

↓ letermovir

Ces antiviraux peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de (induction de la P-gp/UGT)

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ↑ atorvastatine atorvastatine‡ (20 mg dose ASC 3,29 (2,84 ; 3,82) unique)/letermovir Cmax 2,17 (1,76 ; 2,67) (480 mg par jour) (inhibition des CYP3A, OATP1B1/3)

letermovir avec ces antiviraux n’est pas recommandée. Les événements indésirables associés aux statines, tels que la myopathie, doivent être étroitement surveillés. La

dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour en cas de coadministration avec leletermovir#. Bien que non étudiée, lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’augmentation des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine devrait être plus importante qu’avec le letermovir seul. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’atorvastatine est contre-indiquée.

simvastatine, pitavastatine, rosuvastatine

Interaction non étudiée. Attendu : ↑ inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Le letermovir peut augmenter de façon substantielle les concentrations plasmatiques de ces statines.

L’utilisation concomitante n’est pas recommandée avec le letermovir seul.

(inhibition des CYP3A, OATP1B1/3)

Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’utilisation de ces statines est contre-indiquée.

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

fluvastatine, pravastatine

Interaction non étudiée. Attendu :

↑ inhibiteurs de la HMG-CoA

Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des statines.

réductase (inhibition des OATP1B1/3 et/ou de BCRP)

Immunosuppresseurs ciclosporine (50 mg dose unique)/letermovir (240 mg par jour) ciclosporine (200 mg dose unique)/letermovir (240 mg par jour)

↑ ciclosporine ASC 1,66 (1,51 ; 1,82) Cmax 1,08 (0,97 ; 1,19) (inhibition du CYP3A)

↑ letermovir ASC 2,11 (1,97 ; 2,26) Cmax 1,48 (1,33 ; 1,65) (inhibition des OATP1B1/3)

Si le letermovir est administré simultanément à la ciclosporine, la dose de letermovir doit être réduite à 240 mg une fois par jour chez les patients adultes (voir rubriques 4.2 et 5.1) et pédiatriques pesant au moins 30 kg (voir rubrique 4.2). Si le letermovir intraveineux est coadministré avec la ciclosporine chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg, il n’y a pas d’ajustement posologique requis (voir rubrique 4.2). Les concentrations de ciclosporine dans le sang total doivent être surveillées régulièrement pendant le

↔ acide mycophénolique ASC 1,08 (0,97 ; 1,20) Cmax 0,96 (0,82 ; 1,12)

↔ letermovir ASC 1,18 (1,04 ; 1,32) Cmax 1,11 (0,92 ; 1,34)

Pas d’ajustement posologique requis.

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

sirolimus‡ (2 mg dose unique) / letermovir (480 mg par jour)

↑ sirolimus ASC 3,40 (3,01 ; 3,85) Cmax 2,76 (2,48 ; 3,06)

Les concentrations du sirolimus dans le sang total doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement,

lors d’un changement de la voie (inhibition du CYP3A) Interaction non étudiée. Attendu :

↔ letermovir

d’administration de letermovir et à l’arrêt de letermovir, et la dose de sirolimus doit être ajustée en conséquence#. Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations du sirolimus à l’initiation ou à l’arrêt de la ciclosporine co-administrée avec le letermovir. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, se référer aussi au RCP du sirolimus pour des recommandations particulières de dose pour l’utilisation du sirolimus avec la ciclosporine. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’augmentation des concentrations du sirolimus peut être plus importante qu’avec le letermovir seul.

tacrolimus (5 mg dose unique)/letermovir (480 mg par jour) tacrolimus (5 mg dose unique)/letermovir (80 mg deux fois par jour)

↑ tacrolimus ASC 2,42 (2,04 ; 2,88) Cmax 1,57 (1,32 ; 1,86) (inhibition du CYP3A) ↔ letermovir ASC 1,02 (0,97 ; 1,07) Cmax 0,92 (0,84 ; 1,00)

Les concentrations du tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement,

lors d’un changement de la voie d’administration de letermovir et à l’arrêt de letermovir et la dose de tacrolimus doit être ajustée en conséquence#.

Contraceptifs oraux éthinylestradiol (EE) (0,03 mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dose unique/letermovir (480 mg par jour) Autres contraceptifs stéroïdiens oraux agissant par voie systémique

Pas d’ajustement posologique requis.

↔ EE ASC 1,42 (1,32 ; 1,52) Cmax 0,89 (0,83 ; 0,96)

↔ LNG ASC 1,36 (1,30 ; 1,43) Cmax 0,95 (0,86 ; 1,04) Risque de ↓ contraceptifs stéroïdiens

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action

probable) Médicaments antidiabétiques répaglinide Interaction non étudiée. Attendu : ↑ ou ↓ répaglinide (induction du CYP2C8, inhibition des CYP2C8 et OATP1B)

Le letermovir peut augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du répaglinide. (L’effet net est inconnu). L’utilisation concomitante n’est pas recommandée. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, une augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide est attendue du fait d’une inhibition supplémentaire des OATP1B par la ciclosporine. L’utilisation

concomitante n’est pas recommandée#. glyburide

Interaction non étudiée. Attendu : ↑ glyburide

Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques du glyburide.

(inhibition des OATP1B1/3, inhibition du CYP3A, induction du CYP2C9)

Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations de glucose les 2 premières semaines après

l’initiation ou l’arrêt du letermovir, ainsi qu’après changement de la voie d’administration du letermovir. Lorsque letermovir est co-administré avec la ciclosporine, se référer aussi au RCP du glyburide pour des recommandations particulières de dose.

Médicaments antiépileptiques (voir aussi texte général) Interaction non étudiée. Attendu :

carbamazépine, phénobarbital

↓ letermovir

La carbamazépine ou le phénobarbital peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

(induction de la P-gp/UGT)

letermovir et de carbamazépine ou de

Interaction non étudiée. Attendu :

La phénytoïne peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de phénobarbital n’est pas recommandée. phénytoïne

↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT)

↓ phénytoïne (induction des CYP2C9/19)

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

L’administration concomitante de letermovir et de phénitoïne n’est pas recommandée.

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

Anticoagulants oraux warfarine

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ warfarine

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques de la warfarine.

(induction du CYP2C9)

l’initiation ou l’arrêt du letermovir, ainsi qu’après changement de la voie d’administration du letermovir ou de l’immunosuppresseur. dabigatran

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ dabigatran (induction de la P-gp intestinale)

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques du

dabigatran et peut diminuer l’efficacité du dabigatran. L’utilisation concomitante du dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de

l’efficacité du dabigatran. Lorsque letermovir est co-administré avec la ciclosporine, le dabigatran est contre-indiqué.

↑ midazolam

Une surveillance clinique étroite doit

par voie intraveineuse : ASC 1,47 (1,37 ; 1,58) Cmax 1,05 (0,94 ; 1,17)

être réalisée à la recherche d’une dépression respiratoire et/ou d’une

Voie orale : ASC 2,25 (2,04 ; 2,48) Cmax 1,72 (1,55 ; 1,92) (inhibition du CYP3A)

sédation prolongée pendant la coadministration du letermovir avec le midazolam. Un ajustement posologique du midazolam doit être envisagé#. L’augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam peut être plus importante lorsque le midazolam par voie orale est administré avec le letermovir à la dose clinique en comparaison à la dose étudiée.

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action probable)

Agonistes des opiacés Exemples : alfentanil, fentanyl

Interaction non étudiée. Attendu : ↑ opiacés métabolisés par le CYP3A (inhibition du CYP3A)

Médicaments anti-arythmiques amiodarone Interaction non étudiée. Attendu :

quinidine

Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques de

↑ amiodarone

l’amiodarone.

(principalement inhibition du CYP3A et inhibition ou induction du CYP2C8)

Une surveillance régulière des effets

Interaction non étudiée. Attendu : ↑ quinidine

Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la quinidine.

(inhibition du CYP3A)

Une surveillance clinique étroite doit être réalisée pendant l’administration de letermovir avec la quinidine. Se référer au RCP correspondant#.

Médicaments cardiovasculaires ↔ digoxine digoxine‡ (0,5 mg dose ASC 0,88 (0,80 ; 0,96) unique)/letermovir Cmax 0,75 (0,63 ; 0,89) (240 mg deux fois par jour) (induction de la P-gp)

Pas d’ajustement posologique requis.

Traitement concomitant

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec le letermovir

(mécanisme d’action

probable) Inhibiteurs de la pompe à protons Interaction non étudiée. oméprazole Attendu : ↓ oméprazole (induction du CYP2C19) Interaction non étudiée. Attendu :

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats du CYP2C19. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires.

↔ letermovir pantoprazole

Interaction non étudiée. Attendu : ↓ pantoprazole

Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats du CYP2C19.

(probablement due à

Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires.

l’induction du CYP2C19) Interaction non étudiée. Attendu :

↔ letermovir Agents favorisant l’éveil modafinil

Interaction non étudiée. Attendu :

↓ letermovir

Le modafinil peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir.

(induction de la P-gp/UGT)

L’administration concomitante de letermovir et de modafinil n’est pas recommandée.

*Ce tableau n’est pas exhaustif. †

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte. 4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de letermovir dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par le letermovir en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le letermovir peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Une fatigue et des vertiges ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement parle letermovir, pouvant avoir une influence sur l’aptitude du patient à conduire et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité L’évaluation de la sécurité du letermovir a reposé sur trois études cliniques de phase 3. GCSH

Dans l’étude P001, 565 adultes receveurs d’une GCSH ont été traités par letermovir ou par placebo jusqu’à la Semaine 14 post-greffe et ont fait l’objet d’un suivi de tolérance jusqu’à la Semaine 24 postgreffe (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez au moins 1 % des patients du groupe letermovir et à une fréquence supérieure à celle du placebo étaient : nausées (7,2 %), diarrhée (2,4 %) et vomissements (1,9 %). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont conduit à l’arrêt du letermovir étaient : nausées (1,6 %), vomissements (0,8 %) et douleur abdominale (0,5 %). Dans l’étude P040, 218 adultes receveurs d’une GCSH ont été traités par letermovir ou par placebo de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH et ont fait l’objet d’un suivi de tolérance jusqu’à la semaine 48 post-GCSH (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables rapportés étaient cohérents avec le profil de sécurité d’emploi du letermovir tel que caractérisé dans l’étude P001. Greffe rénale Dans l’étude P002, 292 adultes receveurs de greffe rénale ont été traités par le letermovir jusqu’à la semaine 28 (~ 200 jours) post-greffe (voir rubrique 5.1). Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez des patients adultes prenant du letermovir dans les études cliniques. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 3 : Effets indésirables identifiés avec le letermovir Fréquence Effets indésirables Affections du système immunitaire Peu fréquent hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent

diminution de l’appétit

Affections du système nerveux Peu fréquent

disgueusie, céphalées

Affections de l’oreille et du labyrinthe Peu fréquent

vertige

Affections gastro-intestinales Fréquent

nausées, diarrhée, vomissements

Peu fréquent

douleur abdominale

Affections hépatobiliaires Peu fréquent

élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase

Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent

spasmes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent

élévation de la créatinine sanguine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration fatigue, œdème périphérique Peu fréquent Population pédiatrique

L’évaluation de la sécurité d’emploi du letermovir chez les patients pédiatriques de la naissance jusqu'à 18 ans a reposé sur un essai clinique de phase 2b (P030). Dans P030, 63 receveurs d’une GCSH ont été traités avec le letermovir jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH. Leur répartition par âge était la suivante : 28 adolescents, 14 enfants âgés de 7 à moins de 12 ans, 13 âgés de 2 à moins de 7 ans, et 8 de moins de 2 ans (dont 5 de moins de 1 an). Les effets indésirables étaient cohérents avec ceux observés dans les études cliniques du letermovir chez les adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9

Surdosage

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code ATC : J05AX18

Mécanisme d’action

Le letermovir inhibe le complexe terminase de l’ADN du CMV, indispensable au clivage et à l’assemblage de l’ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d’unités génomiques de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions. Activité antivirale La valeur médiane de la CE50 du letermovir contre un ensemble d’isolats du CMV obtenus en clinique dans un modèle de culture cellulaire de l’infection était de 2,1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ; n = 74). Résistance virale En culture cellulaire Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l’ADN terminase du CMV. Des mutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à < 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sont probablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant la substitution A95V de pUL51 ou les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T de pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces substitutions ont été observées chez des patients ayant présenté un échec de la prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous). Dans les essais cliniques Lors d’un essai de phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebo sur une période allant jusqu’à 84 jours chez 131 adultes receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d’ADN d’une région sélectionnée de l’UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).

Lors d’un essai de phase 3 (P040), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL51, l’UL56 et l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 32 patients adultes (quel que soit le groupe de traitement) ayant présenté un échec de la prophylaxie ou qui l’ont arrêté prématurément en raison d’une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n’a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %. Lors d’un essai de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL51, l’UL56 et l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 52 patients adultes traités par letermovir qui ont présenté une maladie à CMV ou qui ont l’arrêté prématurément en raison d’une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n’a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.

patient avait la substitution R369S et l’autre patient avait la substitution C325W. Résistance croisée Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme d’action différent. Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant

l’exception d’une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage. Électrophysiologie cardiaque

L’effet du letermovir sur l’intervalle QTc à des doses allant jusqu’à 960 mg administrés par voie intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes, menée chez 38 sujets sains adultes. Le letermovir ne provoque pas d’allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc après l’administration d’une dose de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie intraveineuse. Efficacité et sécurité clinique Adultes séropositifs au CMVreceveurs [R+] d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques P001 : Prophylaxie jusqu’à la semaine 14 (~ 100 jours) post-GCSH Afin d’évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l’infection ou la maladie à CMV, l’efficacité du letermovir a été évaluée lors d’un essai de phase 3 (P001) multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV

l’inclusion, 50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de la ciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome (13 %). Douze pourcents (12 %) des patients étaient positifs à l’ADN du CMV, à l’inclusion.

Le critère principal d’efficacité dans l’étude P001 était l’infection au CMV cliniquement significative définie par l’incidence de l’ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptif anti-CMV (PET) ou la survenue d’une maladie à CMV d’un organe cible. L’approche « Non-Completer=Failure » (NC = F), selon laquelle les patients qui sortaient de l’étude avant la Semaine 24 post-GCSH ou avaient un résultat manquant à la Semaine 24 post-GCSH étaient comptabilisés comme des échecs, a été utilisée.

Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l’analyse du critère principal, comme le montre le Tableau 4. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquement significative (valeur de p unilatérale < 0,0001).

Tableau 4 : P001 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC = F, Population FAS) Letermovir (N = 325) n (%) 122 (37,5)

Placebo (N = 170) n (%) 103 (60,6)

Résultat manquant

57 (17,5) 52 (16,0) 5 (1,5) 56 (17,2) 9 (2,8)

71 (41,8) 68 (40,0) 3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9)

Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (Letermovir-Placebo)§ Différence (IC à 95 %) Valeur de p

-23,5 (-32,5 ; -14,6) < 0,0001

Paramètre

Sortie de l’étude

†

Les catégories d’échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans l’ordre indiqué. §

Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l’aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l’échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤ 0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. FAS=population totale d’analyse (Full analysis set) ; la FAS inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable à l’inclusion. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : Approche NonCompleter = Failure (NC=F). Avec l’approche NC = F, l’échec a été défini comme l’ensemble des patients avec une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l’étude, ou pour lesquels il manquait un résultat jusqu'à la fenêtre de visite de la Semaine 24 postGCSH. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie. N.B. : La proportion de patients avec un ADN viral du CMV détectable le Jour 1 et ayant développé une infection à CMV cliniquement significative dans le groupe letermovir était de 64,6 % (31/48) comparativement à 90,9 % (20/22) dans le groupe placebo jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH. La différence estimée (IC à 95 % pour la différence) était de – 26,1 % (- 45,9 % ; - 6,3 %), avec une valeur de p unilatérale nominale < 0,0048. Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-GCSH parmi les patients traités

par le letermovir incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l’inclusion, la GVHD, l’utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.

Taux cumulé de sujets avec ADNémie du CMV ou maladie à CMV (%)

Letermovir vs Placebo Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001

41,3%

44,3%

Placebo

18,9% Letermovir 6,8%

Semaine 0

Semaine 14

Semaine 24

Semaines post-greffe

Nombre de patients à risque Letermovir

Placebo

Il n’y avait pas de différence entre les groupes letermovir et placebo en termes d’incidence ou de délai de prise de greffe.

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10

En faveur du letermovir

En faveur du placebo

Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%

P040 : Prophylaxie de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH L’efficacité de la prolongation de la prophylaxie par letermovir de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH chez les patients à risque d’infection et de maladie à CMV tardives a été évaluée dans une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des receveurs adultes séropositifs au CMV [R+] d’une GCSH allogénique. Les patients éligibles qui ont suivi une prophylaxie par letermovir ~ 100 jours post-GCSH ont été randomisés (2:1) pour recevoir du letermovir ou un placebo de la semaine 14 à la semaine 28 post-GCSH. Les patients ont été surveillés jusqu’à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d’évaluation principal d’efficacité avec un suivi continu hors traitement jusqu’à la semaine 48 post-GCSH. Parmi les 218 patients traités, 144 ont reçu du letermovir et 74 ont reçu un placebo. L ’âge médian était de 55 ans (intervalle de 20 à 74 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 79 % étaient de type caucasien ; 11 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs et 10 % étaient de type hispanique ou latino. Les raisons les plus courantes de greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (42 %), la leucémie lymphoïde aiguë (15 %) et le syndrome myélodysplasique (11 %). Au début de l’étude, tous les patients présentaient des facteurs de risque d’infection et de maladie à CMV tardives, 64 % d’entre eux présentait deux facteurs de risque ou plus. Les facteurs de risque comprenaient : un donneur HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l’un des trois loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B ou -DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté présentant au moins une incompatibilité sur l’un des quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et DRB1 ; utilisation du sang du cordon ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ; traitement par globuline anti-thymocytes ;

traitement par alemtuzumab ; utilisation de prednisone (ou équivalent) par voie systémique à une dose

≥ 1 mg/kg de poids corporel par jour. Critère principal d’efficacité Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de P040 était l’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative jusqu’à la semaine 28 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d’une maladie à CMV d’un organe cible, soit de l’initiation d’un PET anti-CMV basé sur une virémie à CMV documentée et sur l’état clinique du sujet. L’approche d’échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant développé une infection à CMV cliniquement significative ou ayant arrêté prématurément l’étude en raison d’une virémie ont été comptés comme des échecs. Le letermovir a démontré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans l’analyse du critère d’évaluation principal, comme le montre le Tableau 5. La différence estimée du traitement de -16,1 % était statistiquement significative (valeur de p unilatérale = 0,0005). L’efficacité a systématiquement été en faveur du letermovir dans les sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe, origine ethnique) et selon les facteurs de risque d’infection et de maladie à CMV tardives.

Tableau 5 : P040 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de GCSH présentant un risque d’infection et de maladie à CMV tardives (approche d’échec observé, population FAS)

(~200 jours de letermovir) (N=144) n (%)

Letermovir

Placebo (~100 jours de letermovir) (N=74) n (%)

4 (2,8)

14 (18,9)

Infection au CMV cliniquement significative jusqu’à la semaine 28†

2 (1,4)

13 (17,6)

Initiation d’un PET sur la base d’une virémie CMV documentée

1 (0,7)

11 (14,9)

Maladie à CMV d’un organe cible

1 (0,7)

2 (2,7)

Sortie de l’étude avec une virémie à CMV avant la semaine 28

2 (1,4)

1 (1,4)

Paramètre

Echecs*

Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (letermovir (~200 jours de letermovir)-Placebo (~100 jours de letermovir))‡ Difference (IC à 95 %)

-16,1 (-25,8 ; -6,5) 0,0005

Valeur de p

* Les catégories d’échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans

l’ordre indiqué. †

‡ Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse

Tableau 6 : P002 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de greffe rénale (approche d’échec observé, population FAS)

Paramètre Maladie à CMV* jusqu'à la semaine 52

Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (LetermovirValganciclovir)†

Letermovir (N=289) n (%)

Valganciclovir (N=297) n (%)

30 (10,4)

35 (11,8)

-1,4 (-6,5 ; 3,8)‡

Difference (IC à 95 %) * Cas de maladie à CMV confirmés par un comité d’arbitrage indépendant. †

Les IC à 95 % pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à

l’induction). ‡

L’efficacité était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l’âge, l’origine ethnique, la région et l’utilisation/non-utilisation d’une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l’induction. Population pédiatrique P030 : receveurs pédiatriques d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques Afin d’évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l’infection ou la maladie à CMV chez les receveurs pédiatriques de greffe, l’efficacité du letermovir a été évaluée lors d’un essai de phase 2b (P030) multicentrique, ouvert, à un seul bras chez des receveurs pédiatriques d’une GCSH allogénique. Le médicament à l’étude a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 postGCSH) et poursuivi jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH. Le médicament à l’étude a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ; la dose de letermovir était déterminée en fonction de l’âge, du poids corporel et de la formulation. Parmi les 63 patients traités, 8 étaient âgés de 0 à moins de 2 ans, 27 étaient âgés de 2 à moins de 12 ans et 28 étaient âgés de 12 à moins de 18 ans. A l’inclusion, 87 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 67 % recevaient de la ciclosporine, et 27 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (18 %) et l’anémie aplasique (10 %) dans la population globale, ainsi que le déficit immunitaire combiné (37,5 %) et la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (25,0 %) chez les enfants de moins de 2 ans. Critère secondaire d’efficacité Les critères d’efficacité de l’étude P030 étaient secondaires et comprenaient l’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH et jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d’une maladie à CMV d’un organe cible, soit de l’initiation d’un PET anti -CMV basé

sur une virémie à CMV documentée et sur l’état clinique du sujet. L’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative était de 7,1 % et 10,7 % jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH et la Semaine 24 post-GCSH, respectivement.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Chez des sujets sains adultes, la pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et voie intraveineuse. L’exposition au letermovir a augmenté d’une manière plus que proportionnelle à la dose, aussi bien avec l’administration par voie orale que par voie intraveineuse. Il est probable que le mécanisme soit la saturation/l’auto-inhibition des O1TP1B1/3. La pharmacocinétique du letermovir a également été caractérisée après une administration par voie orale et intraveineuse chez des adultes receveurs de GCSH (Tableau 7) et chez des receveurs pédiatriques de GCSH (voir Tableau 9 et Tableau 10) et après une administration par voie orale chez des adultes receveurs de greffe rénale (voir Tableau 8). Sujets sains adultes Les valeurs moyennes géométriques à l’état d’équilibre de l’ASC et de la Cmax étaient respectivement de 71 500 ng•h/mL et de 13 000 ng/mL, avec 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale.

Le letermovir a atteint l’état d’équilibre en 9 à 10 jours, avec un ratio d’accumulation de 1,2 pour l’ASC et 1,0 pour la Cmax. Adultes receveurs de GCSH L’ASC du letermovir a été estimée à partir d’analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données l’étude P001 de phase 3 (voir Tableau 7). Les différences d’exposition entre les schémas posologiques ne sont pas cliniquement pertinentes ; l’efficacité était maintenue sur l’ensemble de

l’intervalle d’exposition observé dans P001. Tableau 7 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir chez les adultes receveurs de GCSH Schéma posologique

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

480 mg par voie orale, pas de ciclosporine

34 400 (16 900 ; 73 700)

480 mg par voie intraveineuse, pas de ciclosporine

100 000 (65 300 ; 148 000)

240 mg par voie orale, avec ciclosporine

60 800 (28 700 ; 122 000)

240 mg par voie intraveineuse, avec ciclosporine

70 300 (46 200 ; 106 000)

* Estimations post-hoc populationnelles réalisées à partir de l’analyse PK sur les données de l’étude de phase 3 Adultes receveurs d’une greffe rénale L’ASC du letermovir a été estimée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population utilisant les données de l’étude P002 de phase 3 (voir Tableau 8). L’efficacité était cohérente sur l’ensemble de l’intervalle des expositions observées dans P002.

Tableau 8 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir chez les adultes receveurs de greffe rénale Schéma posologique

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

480 mg par voie orale, pas de ciclosporine

62 200 (28 900 ; 145 000)

240 mg par voie orale, avec ciclosporine

57 700 (26 900 ; 135 000)

* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90 % sont basés sur des simulations utilisant le modèle PK de population de phase 3 avec une variabilité interindividuelle. Remarque : la pharmacocinétique du letermovir n’a pas été étudiée après une administration intraveineuse chez des receveurs de greffe rénale ; cependant, l’ASC prévisionnelle après l’administration intraveineuse est similaire à l’ASC prévue par le modèle après l’administration intraveineuse chez les receveurs de GCSH (voir Tableau 7). Absorption Chez les sujets sains adultes, le letermovir a été rapidement absorbé avec un délai médian jusqu’au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3,0 heures, puis a diminué en deux phases. Chez les adultes receveurs de GCSH, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 35 % avec 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, administré sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37 %. Chez les adultes receveurs de greffe rénale, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 60 % avec 480 mg de letermovir par voie oral une fois par jour administré sans ciclosporine.

Effet de la ciclosporine Chez les adultes receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les

concentrations plasmatiques de letermovir du fait de l’inhibition du OATP1B. La biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 85 % avec 240 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, co-administré avec de la ciclosporine chez des patients. Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir recommandée est 240 mg une fois par jour chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg (voir rubrique 4.2). Si le letermovir par voie orale est co-administré avec de la ciclosporine chez les enfants pesant moins de 30 kg, aucun ajustement de dose n’est requis (voir rubrique 4.2). Effet des aliments Chez des sujets sains adultes, l’administration orale d’une dose unique de 480 mg de letermovir en comprimé avec un repas standard riche en graisses et riche en calories n’a eu aucun effet sur l’exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation d’environ 30 % des pics de concentration (Cmax) de letermovir. Les comprimés de letermovir peuvent être administrés par voie orale avec ou sans aliments comme cela a été fait lors des essais cliniques (voir rubrique 4.2). Chez des sujets sains adultes, l’administration orale d’une dose unique de 240 mg de letermovir en granulés avec des aliments mous (pudding ou compote de pommes) a entraîné une augmentation d’environ 13 % et 20 % de l’exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation d’environ 25 % et 33 % des pics de concentrations (Cmax) de letermovir. Les granulés de letermovir peuvent être administrés avec des aliments mous, comme cela a été fait dans l’essai pédiatrique (voir rubrique 4.2). Distribution Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est estimé à 45,5 L après administration intraveineuse chez des adultes receveurs de GCSH. Le letermovir est massivement lié (98,2 %) aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de

L’ASC du letermovir libre était respectivement d’environ 81 % et 4 fois plus élevée chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh Classe C [CP-C], score de 10-15) que chez les sujets sains adultes. Les modifications de l’exposition au letermovir chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement pertinentes. Des élévations marquées de l’exposition au letermovir libre sont anticipées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.2). Insuffisance rénale Étude clinique dans une population présentant une insuffisance rénale L’ASC du letermovir libre était respectivement d’environ 115 et était de 81 % plus élevée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 31,0 à 56,8 mL/min/1,73 m2) et sévère (DFGe de 11,9 à 28,1 mL/min/1,73m2) que chez les sujets sains adultes. Les modifications de l’exposition au letermovir en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Les sujets atteints d’insuffisance rénale au stade terminal n’ont pas été étudiés. Post-greffe rénale (P002) Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de la population, l’ASC du letermovir était plus élevée d’environ 12 %, 27 % et 35 % chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale (ClCr supérieure ou égale à 60 et inférieure à 90 mL/min), modérée (ClCr supérieure ou égale à 30 ml/min et inférieure à 60 mL/min) et sévère (ClCr supérieure ou égale à 15 et inférieure à 30 mL/min), respectivement, comparée aux sujets adultes présentant une ClCr supérieure ou égale à 90 mL/min. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents. Poids Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population chez des sujets sains adultes, l’ASC estimée du letermovir est plus faible de 18,7 % chez les patients pesant 80-100 kg que chez les patients pesant 67 kg. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des receveurs de greffe rénale (P002), l’ASC du letermovir est estimée être inférieure de 26 % chez les patients pesant plus de 80 kg par rapport aux patients pesant 80 kg ou moins. Ces différences ne sont pas cliniquement pertinentes. Origine ethnique Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population chez des sujets sains adultes, l’ASC estimée du letermovir est plus élevée de 33,2 % chez les sujets de type asiatique que chez les sujets de

type caucasien. Cette modification n’est pas cliniquement pertinente. Sexe Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n’y a pas de différence dans la pharmacocinétique du letermovir entre les patients adultes de sexe masculin et féminin.

Sujets âgés

L’ASC du letermovir chez les receveurs pédiatriques de GCSH a été estimée à partir d’analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données pharmacocinétiques observées lors de l’étude P030 (voir Tableau 9 et Tableau 10). Les expositions des receveurs pédiatriques de GCSH parmi toutes les tranches de poids corporel se situent dans la fourchette des expositions atteintes dans les expositions de référence des adultes receveurs de GCSH (voir Tableau 7).

Tableau 9 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir après administration par voie orale chez les receveurs pédiatriques de GCSH Poids corporel

Voie orale, pas de ciclosporine

30 kg et plus

480 mg

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

Voie orale, avec ciclosporine

39 100

240 mg

(18 700-81 300) 15 kg à moins de

240 mg

30 kg 7,5 kg à moins de

32 000

120 mg

80 mg

30 600

51 000 (26 600-98 200)

60 mg

(16 700-59 300)

7,5 kg

49 100 (23 200-104 000)

(20 200-74 300) 120 mg

15 kg 5 kg à moins de

38 900

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

41 600 (22 300-81 100)

40 mg

(16 200-55 000)

39 000 (20 600-72 000)

* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90 % sont basés sur des simulations utilisant le modèle PK de population pédiatrique receveuse de GCSH avec une variabilité interindividuelle.

Tableau 10 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir après administration par voie intraveineuse chez les receveurs pédiatriques de GCSH Poids corporel

Voie intraveineuse, pas de ciclosporine

30 kg et plus

480 mg

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

Voie intraveineuse, avec ciclosporine

111 000

240 mg

(55 700-218 000) 15 kg à moins de

120 mg

30 kg 7,5 kg à moins de

46 000

120 mg

40 mg

43 400 (24 300-81 000)

61 100 (29 900-121 000)

60 mg

(24 300-83 900)

7,5 kg

59 800 (28 400-120 000)

(29 700-113 000) 60 mg

15 kg 5 kg à moins de

57 200

Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

49 200 (25 800-93 800)

40 mg

45 900 (24 900-82 200)

* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90 % sont basés sur des simulations utilisant le modèle PK de population pédiatrique receveuse de GCSH avec une variabilité interindividuelle.

5.3

Données de sécurité préclinique

Toxicité générale Une toxicité testiculaire irréversible a été observée uniquement chez les rats à des niveaux

une baisse du poids des testicules et des épididymes. Il n’y a pas de toxicité testiculaire chez le rat à

des expositions (ASC) similaires aux expositions obtenues chez l’Homme à la DHR. Aucune toxicité testiculaire n’a été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement jusqu’à 4 fois et 2 fois supérieures aux expositions observées chez l’Homme à la DRH. La pertinence chez l’Homme est inconnue.

On sait que l’hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolation du rein chez le rat après administration par voie intraveineuse de doses supérieures à 50 mg/kg/jour. Une vacuolation avait été observée dans les reins des rats ayant reçu par voie intraveineuse du letermovir formulé avec 1 500 mg/kg/jour d’hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine. L’administration parentérale d’hydroxypropylbetadex à une dose ≥ 2 000 mg/kg a été associée à une perte auditive résultant d’une lésion de l’oreille interne chez plusieurs espèces animales. En comparaison, la dose maximale d’hydroxypropylbetadex (120 mg/kg) contenue dans PREVYMIS par voie intraveineuse à la dose humaine maximale recommandée (DHMR) (120 mg/kg) n’a pas été associée à une perte auditive dans les études animales. Le principe actif, le letermovir, n’est pas connu pour être associé à une ototoxicité. Cancérogenèse Une étude de cancérogenèse par voie orale de 6 mois chez des souris transgéniques RasH2 (Tg.RasH2) n’a montré aucune preuve de tumorigenèse pertinente pour l’homme jusqu’aux doses les plus élevées testées, 150 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour respectivement chez les mâles et les femelles. Mutagenèse

fertilité ont été observées à des niveaux d’exposition systémique au moins 3 fois supérieurs à l’ASC chez l’Homme à la DRH (voir « Toxicité générale »). Chez des singes ayant reçu du letermovir, il n’y a eu aucune preuve de toxicité testiculaire par évaluation histopathologique, mesure de la taille des testicules, analyse des hormones sanguines (hormone folliculo-stimulante, inhibine B et testostérone) et par évaluation des spermatozoïdes (nombre, motilité et morphologie des spermatozoïdes) à des niveaux d’exposition systémique environ 2 fois supérieurs à l’ASC chez l’Homme à la DRH. Développement Une toxicité maternelle chez les rats (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l’ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus

observés. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n’a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l’ASC à la DRH.). Une toxicité maternelle chez des lapins (y compris mortalité et avortements) a été observée à 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l’ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée.

Dans l’étude de développement pré- et post-natal, le letermovir a été administré par voie orale à des rats femelles gestantes. Aucune toxicité sur le développement n’a été observée jusqu’à l’exposition la plus élevée testée (2 fois supérieure à l’ASC à la DRH). 6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) Chlorure de sodium Hydroxyde de sodium (E524) Eau pour préparations injectables

6.2

Incompatibilités

Médicaments incompatibles PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate

d’amiodarone, l’amphotéricine B (liposomale), l’aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de

mycophénolate mofétil, l’ondansétron, le palonosétron. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est incompatible avec les plastifiants phtalate de diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures d’administration intraveineuse contenant du polyuréthane.

Ce médicament ne doit pas être utilisé avec d’autres poches intraveineuses et matériaux de sets de perfusion, à l’exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6. 6.3

Durée de conservation

Flacon non ouvert : 3 ans Après ouverture : utiliser immédiatement Conservation de la solution diluée La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et pendant 48 heures entre 2 et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation et en cours d’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4

Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre clair de type I (30 mL) muni d’un bouchon de 20 mm en chlorobutyle recouvert de fluor et d’un capuchon flip-off en aluminium contenant 12 mL (bouchon vert) ou 24 mL (bouchon bleu foncé) de solution. Présentation : 1 flacon.

6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les flacons de PREVYMIS sont exclusivement à usage unique. Préparation PREVYMIS solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation par voie intraveineuse.

Examiner le contenu du flacon à la recherche d’une décoloration et de particules avant dilution. PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit. Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques petites particules translucides ou blanches. Ne pas utiliser PREVYMIS solution à diluer pour perfusion avec des poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou du plastifiant phtalate de diéthylhexyle (DEHP). Les matériaux sans phtalate sont aussi sans DEHP. Ne pas secouer le flacon de PREVYMIS. Pour la dose de 480 mg ou de 240 mg, ajouter un flacon à dose unique (soit 12 mL (dose de 240 mg) soit 24 mL (dose de 480 mg)) de PREVYMIS solution à diluer pour perfusion dans une poche intraveineuse de 250 mL préremplie contenant soit du chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection soit du glucose à 5 % et mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer. Si un flacon est ajouté à une poche de diluant intraveineux de 250 mL, les fourchettes de concentrations finales de letermovir sont de 0,9 mg/mL (pour une dose de 240 mg) et de 1,8 mg/mL (pour une dose de 480 mg). Pour la dose de 120 mg ou de 60 mg, préparer PREVYMIS solution à diluer pour perfusion selon le tableau 11 ci-dessous dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose à 5 %, et mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer. Pour la dose de 40 mg, préparer PREVYMIS solution à diluer pour perfusion selon le tableau 12 cidessous soit dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), soit dans du glucose à 5 %, et mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer.

Tableau 11 : Préparation de PREVYMIS solution intraveineuse aux doses de 120 mg ou 60 mg Dose intraveineuse

Volume de PREVYMIS solution à diluer pour perfusion à 20 mg/mL

Volume final de perfusion

Concentration finale de letermovir

120 mg

6 mL à 20 mg/mL

75 mL

1,6 mg/mL

60 mg

3 mL à 20 mg/mL

50 mL

1,2 mg/mL

Tableau 12 : Préparation de PREVYMIS solution intraveineuse à la dose de 40 mg Dose intraveineuse

Volume de PREVYMIS en dilution à 2 mg/mL (1:10)*

Volume final de perfusion

Concentration finale de letermovir

40 mg

20 mL à 2 mg/mL

20 mL

2 mg/mL

* Pour préparer une dilution de PREVYMIS à 2 mg/mL, ajouter 5 mL du flacon de PREVYMIS, solution à diluer pour perfusion à 20 mg/mL dans 45 mL de diluant (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), ou glucose à 5 %) et mélangez délicatement. Une fois diluée, la solution de PREVYMIS est limpide, d’incolore à jaune. Les variations au sein de

cette gamme de couleur n’affectent pas la qualité du produit. La solution diluée doit être examinée visuellement avant administration à la recherche de particules et d’une décoloration. Jeter le contenu si la solution diluée est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques petites particules translucides ou blanches. Administration Voir rubrique 4.2. La solution diluée de PREVYMIS doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile en polyéthersulfone (PES) de 0,2 microns ou 0,22 microns. Solutions intraveineuses et autres médicaments compatibles PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %. PREVYMIS ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou cathéter)

avec d’autres médicaments et associations de solvants, à l’exception de ceux listés ci-dessous. Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans du chlorure de sodium à 0,9 % Ampicilline sodique Fluconazole • • Ampicilline sodique/Sulbactam sodique Insuline humaine • • Globuline anti-thymocyte Sulfate de magnésium • • Caspofungine Méthotrexate • • Daptomycine Micafungine • • • Citrate de fentanyl * Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée. Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans du glucose à 5 % • • Succinate d’hydrocortisone sodique Amphotéricine B (complexe lipidique)† • • Anidulafungine Sulfate de morphine Céfazoline sodique Bitartrate de norépinéphrine • • Ceftaroline Pantoprazole sodique • • • • Ceftriaxone sodique Chlorure de potassium • • Doripénème Phosphate de potassium • • Famotidine Tacrolimus • • Acide folique Télavancine • • Ganciclovir sodique Tigécycline * Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée. †

L’amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec PREVYMIS. Cependant, l’amphotéricine B (liposomale) est incompatible (voir rubrique 6.2).

Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles PREVYMIS est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion suivants. Toute poche intraveineuse ou tout matériau des sets de perfusion non listés ci-dessous ne doivent pas être utilisés. Matériaux des poches intraveineuses Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène) Matériaux des sets de perfusion PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc de silicone (SR), copolymère styrènebutadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS) Plastifiants Tris (2-etylhexyl) trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP) Cathéters Polyuréthane radio-opaque Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/17/1245/003 EU/1/17/1245/004

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 8 janvier 2018 Date de dernier renouvellement : 24 Août 2022

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PREVYMIS 20 mg granulés en sachet PREVYMIS 120 mg granulés en sachet

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

PREVYMIS 20 mg granulés en sachet Chaque sachet contient 20 mg de letermovir. PREVYMIS 120 mg granulés en sachet Chaque sachet contient 120 mg de letermovir. Excipients à effet notoire Chaque sachet de 20 mg de granulés contient 1,7 mg de lactose (sous forme monohydratée). Chaque sachet de 120 mg de granulés contient 9,9 mg de lactose (sous forme monohydratée). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés en sachet (granulés) Granulés beiges d’environ 2 mm de diamètre.

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la réactivation du cytomégalovirus (CMV) et de la maladie à CMV chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 5 kg qui sont séropositifs au CMV, receveurs [R+] d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la maladie à CMV chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 40 kg qui sont séronégatifs au CMV et ayant reçu une greffe rénale d’un donneur séropositif au CMV [D+/R-]. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des agents antiviraux.

4.2

Posologie et mode d’administration

Le letermovir sous forme de comprimés pelliculés, de granulés en sachet et de solution à diluer pour perfusion peut être utilisé de manière interchangeable, à la discrétion du médecin. Un ajustement de la dose peut être nécessaire pour les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg, lors du passage entre les formulations orales et intraveineuses. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de letermovir en solution à diluer pour perfusion pour les informations d’administration. GCSH Le letermovir doit être initié après une GCSH. Le letermovir peut être débuté le jour de la greffe, et au plus tard 28 jours post-GCSH. Le letermovir peut être débuté avant ou après la prise de la greffe. La prophylaxie par letermovir doit être poursuivie jusqu’à 100 jours post-GCSH. Une prophylaxie par letermovir prolongée au-delà de 100 jours post-GCSH peut être bénéfique chez certains patients à haut risque de réactivation tardive du CMV (voir rubrique 5.1). La sécurité et l’efficacité de l’utilisation du letermovir pendant plus de 200 jours n’ont pas été étudiées dans les essais cliniques. Patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg et qui sont receveurs de GCSH La dose recommandée de letermovir est de 480 mg une fois par jour, pouvant être administrée sous forme de quatre sachets de 120 mg. Ajustement posologique chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg et qui sont receveurs de GCSH Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).

• • •

Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique du letermovir n’est nécessaire.

Patients pédiatriques pesant moins de 30 kg et qui sont receveurs de GCSH Les doses recommandées de letermovir pour les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg sont indiquées dans le Tableau 1 (voir aussi rubrique 5.2). Le letermovir doit être administré une fois par jour. Les comprimés pelliculés de letermovir peuvent être utilisés pour les patients qui peuvent avaler des comprimés. Se référer au RCP du letermovir en comprimés pelliculés pour les informations

d’administration. Ajustement posologique chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg et qui sont receveurs de GCSH Si le letermovir par voie orale est co-administré avec la ciclosporine, la dose du letermovir doit être réduite comme indiqué dans le Tableau 1 (voir aussi rubriques 4.5 et 5.2).

•

• •

Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par le letermovir, la dose suivante du letermovir doit être la dose orale quotidienne co-administrée avec la ciclosporine (voir Tableau 1). Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par le letermovir, la dose suivante du letermovir doit être la dose orale quotidienne administrée sans ciclosporine (voir Tableau 1).

Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique du letermovir n’est nécessaire.

Tableau 1 : Dose recommandée de letermovir granulés en sachet ou comprimés pelliculés sans ou avec ciclosporine chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg Administré sans ciclosporine Co-administré avec ciclosporine Nombre de Nombre de sachets ou de sachets ou de Poids corporel Dose orale Dose orale comprimés de comprimés de quotidienne quotidienne letermovir une letermovir une fois par jour fois par jour 15 kg à moins de Deux sachets de Un sachet de 240 mg 120 mg 30 kg 120 mg 120 mg 7,5 kg à moins de Un sachet de Trois sachets de 120 mg 60 mg 15 kg 120 mg 20 mg chacun 5 kg à moins de Quatre sachets de Deux sachets de 80 mg 40 mg 7,5 kg 20 mg 20 mg Greffe rénale Le letermovir doit être initié le jour de la greffe et au plus tard 7 jours après la greffe rénale et doit être poursuivi jusqu’à 200 jours post-greffe. Patients adultes et pédiatriques pesant au moins 40 kg et qui sont receveurs de greffe rénale La dose recommandée de letermovir est de 480 mg une fois par jour, pouvant être administrée sous forme de quatre sachets de 120 mg. Ajustement posologique chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 40 kg et qui sont receveurs de greffe rénale Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).

• • •

Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique du letermovir n’est nécessaire.

En cas d’oubli d’une dose Les patients doivent être informés que s’ils oublient une dose de letermovir, ils doivent la prendre dès qu’ils s’en souviennent. S’ils ne s’en aperçoivent qu’au moment de prendre la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et ils doivent reprendre leur schéma d’administration habituel. Les patients ne doivent pas prendre une double dose ni prendre plus que la dose prescrite. Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement posologique de letermovir n’est requis en fonction de l’âge (voir rubriques 5.1 et 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique de letermovir n’est requis en cas d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) à modérée (Child-Pugh Classe B). Le letermovir n’est pas recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale Le letermovir n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique du letermovir n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (IRST) dialysés ou non dialysés. L’efficacité et la sécurité n’ont pas été démontrées chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal. Population pédiatrique

Mode d’administration Administration par voie orale (par ingestion ou via une sonde d’alimentation entérale). Administrer les granulés de letermovir par voie orale mélangés avec 1 à 3 cuillères à café d’aliment mou ou via une sonde nasogastrique ou une sonde gastrique (voir rubrique 6.6). Ne pas écraser ni mâcher car ces méthodes n’ont pas été étudiées. Des aliments supplémentaires ou un repas peuvent être consommés après l’administration.

4.3

Contre-indications

•

L’utilisation concomitante de dabigatran, d’atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de pitavastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’utilisation concomitante de letermovir avec certains médicaments peut donner lieu à des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent entraîner :

• •

de possibles effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux traitements concomitants ou au letermovir. une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant, qui peut entraîner un effet thérapeutique moindre du traitement concomitant.

Se reporter au Tableau 2 concernant les mesures de prévention ou de gestion de ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, incluant des recommandations posologiques (voir rubriques 4.3 et 4.5). Interactions médicamenteuses Le letermovir doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à

marge thérapeutique étroite (par ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car l’administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés est recommandé (voir rubrique 4.5). Une surveillance accrue de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus est généralement recommandée les 2 premières semaines après l’initiation et l’arrêt du letermovir (voir rubrique 4.5) ainsi qu’après

L’utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l’efficacité du dabigatran. Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir rubrique 4.5 et Tableau 2). Excipients PREVYMIS contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur le letermovir In vivo, le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L’importance relative de ces

voies d’élimination est inconnue. Les deux voies d’élimination impliquent une absorption active dans l’hépatocyte par les transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp et la BCRP dans le foie et les intestins (voir rubrique 5.2).

Inducteurs des enzymes qui métabolisent les médicaments ou transporteurs La co-administration du letermovir (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (ex., P-gp) et/ou des enzymes (ex., UGTs) n’est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir (voir tableau 2). - La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d’inducteurs puissants. - La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l’éfavirenz et l’étravirine sont des exemples

L’administration concomitante de letermovir avec des médicaments inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de letermovir. Si le letermovir est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de letermovir est de 240 mg une fois par jour chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg (voir Tableau 2 et rubriques 4.2 et 5.2). Si le letermovir par voie orale est co-administré avec la ciclosporine chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg, la dose doit être réduite (voir rubriques 4.2 et 5.2). La prudence est conseillée lorsque d’autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont ajoutés au letermovir associé à la ciclosporine. - Le gemfibrozil, l’érythromycine, la clarithromycine, et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d’inhibiteurs des OATP1B1. Inhibiteurs de la P-gp/BCRP Des résultats in vitro montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l’itraconazole n’ont pas été cliniquement pertinentes. Effet du letermovir sur d’autres médicaments Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif In vivo, le letermovir est un inducteur général des enzymes et des transporteurs. A moins qu’une enzyme ou un transporteur particulier ne soit inhibé (voir ci-dessous), une induction peut être attendue. Par conséquent, le letermovir peut potentiellement conduire à diminuer l’exposition plasmatique et possiblement réduire l’efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.

On ne sait pas si le letermovir peut affecter l’exposition de la piperacilline/tazobactam, de l’amphotéricine B et de la micafungine. L’interaction potentielle entre le letermovir et ces

médicaments n’a pas été étudiée. Il existe un risque théorique d’exposition réduite en raison de l’induction mais l’amplitude de l’effet et donc la pertinence clinique est actuellement inconnue. Médicaments métabolisés par le CYP3A In vivo, le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L’administration concomitante de letermovir avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante de letermovir peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). - Certains immunosuppresseurs (par ex la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase, et l’amiodarone sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 2). Le pimozide et les alcaloïdes de l’ergot de seigle sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).

L’importance de l’effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d’administration du letermovir et de l’utilisation concomitante ou non de la ciclosporine. En raison de l’inhibition dépendante du temps et de l’induction simultanée, l’effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre d’un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l’effet optimal sur les concentrations plasmatiques. A la fin du traitement, l’effet inhibiteur disparaît après 10-14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les 2 premières semaines après initiation et arrêt du letermovir (voir rubrique 4.4) ainsi qu’après chaque changement de voie d’administration de letermovir. Médicaments transportés par les OATP1B1/3 Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L’administration de letermovir peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3. - Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 2). En comparant les schémas thérapeutiques du letermovir administrés sans ciclosporine, l’effet est plus marqué après administration intraveineuse de

L’administration concomitante de letermovir avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le letermovir est un inducteur du CYP2C19. Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le letermovir peut potentiellement diminuer l’exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des doses inférieures aux seuils thérapeutiques. - La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 2).

Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins Le letermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L’administration de letermovir peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir. Médicaments métabolis és par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l’OATP2B1 In vivo, le letermovir est un inducteur général mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L’effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu’ils sont co-administrés avec le letermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée ; se référer au RCP pour ces médicaments. - Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6. - Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l’UGT1A1. - La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP. - Le céliprolol est un exemple de médicament transporté par l’OATP2B1. Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3 Les données in vitro indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l’OAT3 ; le letermovir peut donc être un inhibiteur de l’OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par

l’OAT3 peuvent être augmentées. - La ciprofloxacine, le ténofovir, l’imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l’OAT3. Informations générales

posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d’administration ou de l’immunosuppresseur. Le Tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études chez l’adulte menées avec letermovir ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de survenir avec letermovir (voir rubriques 4.3, 4.4, 5.1 et 5.2).

Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques avec d’autres médicaments . Il convient de noter que ce tableau n’est pas exhaustif mais fournit des exemples d’interactions

cliniquement pertinentes. Voir également le texte général ci-dessus sur les interactions médicamenteuses.

Sauf indication contraire, les études d’interaction ont été réalisées chez l’adulte avec le letermovir par voie orale sans ciclosporine. Il convient de noter que l’interaction potentielle et

Effet sur le ratio moyen de concentration† (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax

Recommandations concernant la coadministration avec letermovir