TERIFLUNOMIDE VIATRIS SANTE 14 mg, comprimé pelliculé — RCP

ANSM - Mis à jour le : 25/05/2026

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TERIFLUNOMIDE VIATRIS SANTE 14 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 14 mg de tériflunomide.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 72 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés bleus, ronds (8,0 mm), biconvexes, sans inscription sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TERIFLUNOMIDE VIATRIS SANTE 14 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus atteints de sclérose en plaques récurrente‑rémittente (SEP‑RR). (Veuillez vous référer à la rubrique 5.1 pour des informations importantes sur la population pour laquelle l'efficacité a été établie).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques (SEP).

Posologie

Adultes

Chez les adultes, la dose de tériflunomide recommandée est de 14 mg une fois par jour.

Population pédiatrique (10 ans et plus)

Chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans et plus), la dose recommandée dépend du poids corporel :

· Patients pédiatriques dont le poids corporel est > 40 kg : 14 mg une fois par jour.

· Patients pédiatriques dont le poids corporel est ≤ 40 kg : 7 mg une fois par jour.

TERIFLUNOMIDE VIATRIS SANTE 14 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques dont le poids corporel est ≤ 40 kg. D'autres médicaments contenant du tériflunomide sont disponibles dans une concentration plus faible (sous forme de comprimés pelliculés de 7 mg).

Les patients pédiatriques qui atteignent un poids corporel stable supérieur à 40 kg doivent passer à 14 mg une fois par jour.

Populations particulières

Populations âgées

TERIFLUNOMIDE VIATRIS SANTE 14 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de 65 ans et plus en raison de l'insuffisance des données relatives à la sécurité et à l'efficacité.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère non dialysés.

Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sous dialyse n'ont pas été évalués. Le tériflunomide est contre‑indiqué dans cette population (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tériflunomide est contre‑indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique (moins de 10 ans)

La sécurité et l'efficacité du tériflunomide chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Les comprimés pelliculés sont destinés à être administrés par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau.

Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon le score de Child‑Pugh).

Chez les femmes enceintes ou les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception fiable pendant le traitement par le tériflunomide et par la suite tant que ses taux plasmatiques sont supérieurs à 0,02 mg/l (voir rubrique 4.6). Toute grossesse doit être exclue avant le début du traitement (voir rubrique 4.6).

Chez les femmes allaitant un bébé (voir rubrique 4.6).

Chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère, par exemple le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

Chez les patients présentant une altération significative de la fonction de la moelle osseuse ou une anémie, une leucopénie, une neutropénie ou une thrombocytopénie significatives.

Chez les patients présentant une infection active sévère jusqu'à sa résolution (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et soumis à la dialyse, car l'expérience clinique disponible dans ce groupe de patients est insuffisante.

Chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Avant le traitement

Avant de commencer le traitement par tériflunomide, les éléments suivants doivent être évalués :

· Pression artérielle

· Alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique (ALT/SGPT)

· Numération globulaire complète, y compris la numération différentielle des globules blancs et des plaquettes.

Pendant le traitement

Pendant le traitement par tériflunomide, les éléments suivants doivent être surveillés :

· Pression artérielle

o Contrôle périodique

· Alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique (ALT/SGPT)

o Les enzymes hépatiques doivent être évaluées au moins toutes les quatre semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et régulièrement par la suite.

o Envisager une traçabilité supplémentaire lorsque le tériflunomide est administré à des patients présentant des troubles hépatiques préexistants, administré avec d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques ou comme indiqué par des signes et symptômes cliniques tels que nausées, vomissements ou douleurs abdominales inexpliquées, fatigue, anorexie ou ictère et/ou urines foncées. Les enzymes hépatiques doivent être évaluées toutes les deux semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et au moins toutes les 8 semaines par la suite pendant au moins 2 ans à partir de l'initiation du traitement.

o En cas d'élévation de l'ALT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une traçabilité doit être effectuée chaque semaine.

· Des numérations globulaires complètes doivent être effectuées en fonction des signes et symptômes cliniques (par exemple, infections) pendant le traitement.

Procédure d'élimination accélérée

Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans procédure d'élimination accélérée, il faut en moyenne 8 mois pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l, bien qu'en raison des variations individuelles de la clairance de la substance, cela puisse prendre jusqu'à 2 ans. Une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée à tout moment après l'arrêt du tériflunomide (voir rubriques 4.6 et 5.2 pour les détails de la procédure).

Effets hépatiques

Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez des patients recevant du tériflunomide (voir rubrique 4.8). Ces élévations sont survenues principalement au cours des 6 premiers mois de traitement.

Des cas d'hépatite médicamenteuse (HM) ont été observés au cours du traitement par le tériflunomide, mettant parfois en jeu le pronostic vital. La plupart des cas d'HM sont apparus plusieurs semaines ou plusieurs mois après le début du traitement par le tériflunomide, mais l'HM peut également survenir en cas d'utilisation prolongée.

Le risque d'augmentation des enzymes hépatiques et d'HM avec le tériflunomide pourrait être plus élevé chez les patients présentant des troubles hépatiques préexistants, un traitement concomitant avec d'autres médicaments hépatotoxiques et/ou une consommation importante d'alcool. Les patients doivent donc être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'atteinte hépatique.

Le traitement par tériflunomide doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être envisagée en cas de suspicion d'atteinte hépatique. Si une élévation des enzymes hépatiques (supérieure à 3 fois la LSN) est confirmée, le traitement par tériflunomide doit être interrompu.

En cas d'arrêt du traitement, les tests hépatiques doivent être poursuivis jusqu'à la normalisation des taux de transaminases.

Hypoprotéinémie

Le tériflunomide étant fortement lié aux protéines et la liaison dépendant des concentrations d'albumine, les concentrations plasmatiques de tériflunomide non lié devraient augmenter chez les patients présentant une hypoprotéinémie, par exemple en cas de syndrome néphrotique. Le tériflunomide ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère.

Pression artérielle

Une élévation de la pression artérielle peut survenir au cours du traitement par le tériflunomide (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le tériflunomide et périodiquement par la suite. L'élévation de la pression artérielle doit être prise en charge de manière appropriée avant et pendant le traitement par le tériflunomide.

Infections

L'instauration du traitement par le tériflunomide doit être retardée chez les patients présentant une infection active sévère jusqu'à sa résolution.

Dans les études contrôlées par placebo, aucune augmentation des infections sévères n'a été observée avec le tériflunomide (voir rubrique 4.8). Des cas d’infections à herpèsvirus, y compris l’herpès buccal et le zona, ont été rapportés avec le tériflunomide (voir rubrique 4.8), certains d’entre eux étant graves, y compris la méningoencéphalite herpétique et l’herpès disséminé. Ils peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Compte tenu de l'effet immunomodulateur du tériflunomide, si un patient développe une infection sévère, la suspension du traitement par tériflunomide doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués avant la reprise du traitement.

En raison de la demi‑vie prolongée du tériflunomide, une élimination accélérée par la cholestyramine ou le charbon actif peut être envisagée.

Les patients recevant du tériflunomide doivent être informés de la nécessité de signaler à un médecin tout symptôme d'infection. Les patients présentant d'infections aiguës ou chroniques actives ne doivent pas commencer le traitement par le tériflunomide tant que les infections ne sont pas résolues.

La sécurité du tériflunomide chez les personnes atteintes d'une infection tuberculeuse latente n'est pas connue, car le dépistage de la tuberculose n'a pas été systématiquement effectué dans les études cliniques. Les patients dont le test de dépistage de la tuberculose s'est révélé positif doivent être traités selon les pratiques médicales habituelles avant le début du traitement.

Réactions respiratoires

Des cas de pneumopathie interstitielle (PI) et d'hypertension pulmonaire ont été rapportés avec le tériflunomide après sa mise sur le marché.

Le risque pourrait être accru chez les patients ayant des antécédents de PI.

La PI peut survenir de manière aiguë à n'importe quel moment du traitement, avec une présentation clinique variable.

La PI peut être fatale. L'apparition ou l'aggravation de symptômes pulmonaires, tels qu'une toux persistante et une dyspnée, peut justifier l'arrêt du traitement et la réalisation d'examens complémentaires, le cas échéant. Si l'arrêt du médicament est nécessaire, il convient d'envisager la mise en œuvre d'une procédure d'élimination accélérée.

Effets hématologiques

Une diminution moyenne de moins de 15 % du nombre de globules blancs par rapport aux valeurs initiales a été observée (voir rubrique 4.8). Par mesure de précaution, il convient de disposer d'une numération globulaire complète récente, y compris la numération différentielle des globules blancs et des plaquettes, avant l'instauration du traitement et d'évaluer la numération globulaire complète pendant le traitement en fonction des signes et symptômes cliniques (par exemple, infections).

Le risque de troubles hématologiques est accru chez les patients présentant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant une altération de la fonction de la moelle osseuse ou un risque de suppression de la moelle osseuse. Si de tels effets se produisent, la procédure d'élimination accélérée (voir ci‑dessus) visant à réduire les taux plasmatiques de tériflunomide doit être envisagée.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris de pancytopénie, le tériflunomide et tout traitement myélosuppresseur concomitant doivent être arrêtés et une procédure d'élimination accélérée du tériflunomide doit être envisagée.

Réactions cutanées

Des cas de réactions cutanées sévères, parfois fatales, y compris le syndrome de Stevens‑Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS, selon son acronyme en anglais), ont été rapportés avec le tériflunomide.

Si des réactions cutanées et/ou muqueuses (stomatite ulcéreuse) sont observées et font suspecter des réactions cutanées majeures généralisées (syndrome de Stevens‑Johnson, NET/syndrome de Lyell ou DRESS), le tériflunomide et tout autre traitement éventuellement associé doivent être interrompus et une procédure accélérée doit être entamée immédiatement. Dans de tels cas, les patients ne doivent pas être réexposés au tériflunomide (voir rubrique 4.3).

De nouveaux cas de psoriasis (y compris de psoriasis pustuleux) et une aggravation d'un psoriasis préexistant ont été rapportés lors de l'utilisation du tériflunomide. L'arrêt du traitement et l'initiation d'une procédure d'élimination accélérée peuvent être envisagés en tenant compte de la maladie et des antécédents médicaux du patient.

Des ulcères cutanés et une altération de la cicatrisation des plaies peuvent potentiellement survenir chez les patients traités par tériflunomide. Si un ulcère cutané associé au tériflunomide est suspecté, si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié, ou s'il existe un risque élevé d'altération de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale, envisager l'arrêt du tériflunomide et une procédure d'élimination accélérée du médicament. La décision de reprendre le traitement par tériflunomide doit être basée sur une évaluation clinique d’une cicatrisation adéquate des plaies.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients recevant du tériflunomide (voir rubrique 4.8). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du tériflunomide. Cependant, il existe une grande variabilité dans le résultat final, c'est‑à‑dire que, chez certains patients, la neuropathie a disparu et, chez d'autres, les symptômes ont persisté. Si un patient sous tériflunomide développe une neuropathie périphérique confirmée, il convient d'envisager l'arrêt du traitement et la mise en œuvre de la procédure d'élimination accélérée.

Vaccination

Deux études cliniques ont montré que les vaccinations contre le néoantigène inactivé (première vaccination) ou l'antigène de rappel (réexposition) étaient sûres et efficaces pendant le traitement par le tériflunomide. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque d'infection et doit donc être évitée.

Thérapies immunosuppressives ou immunomodulatrices

Le léflunomide étant la molécule mère du tériflunomide, l'administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n'est pas recommandée.

La coadministration avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs utilisés dans le traitement de la SEP n'a pas été évaluée. Des études de sécurité, dans lesquelles le tériflunomide a été administré de manière concomitante avec l'interféron bêta ou l'acétate de glatiramère pendant une période allant jusqu'à un an, n'ont pas révélé de problèmes de sécurité particuliers, mais un taux plus élevé d'effets indésirables a été observé par rapport au tériflunomide administré en monothérapie. La sécurité à long terme de ces associations dans le traitement de la SEP n'a pas encore été établie.

Passage au tériflunomide ou vice‑versa

Sur la base des informations cliniques relatives à l'administration concomitante de tériflunomide avec l'interféron bêta ou l'acétate de glatiramère, aucune période d'attente n'est nécessaire lors de l'instauration du tériflunomide après l'interféron bêta ou l'acétate de glatiramère ou lors de l'instauration de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère après le tériflunomide.

En raison de la longue demi‑vie du natalizumab, une exposition concomitante et donc des effets immunitaires concomitants pourraient se produire jusqu'à 2 à 3 mois après l'arrêt du natalizumab si le tériflunomide était immédiatement commencé. Par conséquent, il convient d'être prudent lors du passage du natalizumab au tériflunomide.

Sur la base de la demi‑vie du fingolimod, un intervalle de 6 semaines sans traitement est nécessaire pour que le fingolimod soit éliminé de la circulation et une période de 1 à 2 mois est nécessaire pour que les lymphocytes reviennent à la normale après l'arrêt du fingolimod. L'instauration du tériflunomide pendant cet intervalle entraînera une exposition concomitante au fingolimod. Cela peut entraîner une synergie additive sur le système immunitaire et la prudence est donc de mise.

Chez les patients atteints de SEP, le t1/2z médian était d'environ 19 jours après des doses répétées de 14 mg. Si l'on décide d'arrêter le traitement par le tériflunomide, pendant l'intervalle de 5 demi‑vies (environ 3,5 mois, mais cela peut être plus long chez certains patients), l'instauration d'autres traitements entraînera une exposition concomitante au tériflunomide. Cela peut entraîner une synergie additive sur le système immunitaire et la prudence est donc de mise.

Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé

La mesure des taux de calcium ionisé peut montrer des valeurs faussement réduites sous traitement par le léflunomide et/ou le tériflunomide (le métabolite actif du léflunomide) selon le type d'analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple, analyseur de gaz du sang). Par conséquent, la plausibilité des baisses observées des taux de calcium ionisé doit être remise en question chez les patients traités par le léflunomide ou le tériflunomide. En cas de mesures douteuses, il est recommandé de déterminer la concentration de calcium sérique ajustée à l'albumine totale.

Population pédiatrique

Pancréatite

Dans l'essai clinique pédiatrique, des cas de pancréatite, parfois aiguë, ont été observés chez des patients recevant du tériflunomide (voir rubrique 4.8). Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements. Les taux sériques d'amylase et de lipase étaient élevés chez ces patients. Le délai d'apparition des symptômes allait de quelques mois à trois ans. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, les enzymes pancréatiques et les paramètres de laboratoire correspondants doivent être obtenus. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être arrêté et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place (voir rubrique 5.2).

Lactose

Étant donné que le TERIFLUNOMIDE VIATRIS SANTE 14 mg, comprimé pelliculé contient du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est‑à‑dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacocinétiques d'autres substances avec le tériflunomide

La principale voie de biotransformation du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation étant une voie mineure.

Inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) et des transporteurs

L'administration conjointe de doses répétées (600 mg une fois par jour pendant 22 jours) de rifampicine (un inducteur des CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A), ainsi qu'un inducteur des transporteurs d'efflux P‑glycoprotéine [P‑gp] et de la protéine résistante au cancer du sein [BCRP, selon son acronyme en anglais] avec le tériflunomide (70 mg en dose unique) a entraîné une diminution d'environ 40 % de l'exposition au tériflunomide. La rifampicine et d'autres inducteurs puissants connus du CYP et des transporteurs, tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis, doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par le tériflunomide.

Cholestyramine ou charbon actif

Il est recommandé de ne pas traiter les patients recevant du tériflunomide avec de la cholestyramine ou du charbon actif, car cela entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique, à moins qu'une élimination accélérée ne soit souhaitée. Le mécanisme serait l'interruption du recyclage entéro‑hépatique et/ou de la dialyse gastro‑intestinale du tériflunomide.

Interactions pharmacocinétiques du tériflunomide avec d'autres substances

Effet du tériflunomide sur le substrat du CYP2C8 : repaglinide

Une augmentation de la C_max et de la surface sous‑tendue par la courbe (ASC) moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois, respectivement) a été observée après l'administration de doses répétées de tériflunomide, ce qui suggère que le tériflunomide est un inhibiteur du CYP2C8 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par le tériflunomide.

Effet du tériflunomide sur les contraceptifs oraux : 0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel

Les doses répétées de tériflunomide ont entraîné une augmentation de la C_max et de l'ASC0‑24 moyennes de l'éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la C_max et de l'ASC0‑24 du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement). Bien que cette interaction du tériflunomide ne devrait pas avoir d'impact négatif sur l'efficacité des contraceptifs oraux, elle doit être prise en compte lors de la sélection ou de l'ajustement d'un traitement contraceptif oral utilisé en association avec le tériflunomide.

Effet du tériflunomide sur le substrat du CYP1A2 : caféine

Des doses répétées de tériflunomide ont diminué la C_max et l'ASC moyennes de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 %, respectivement, ce qui suggère que le tériflunomide pourrait être un faible inducteur du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par le tériflunomide, car cela pourrait entraîner une réduction de l'efficacité de ces médicaments.

Effet du tériflunomide sur la warfarine

Des doses répétées de tériflunomide n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la S‑warfarine, ce qui indique que le tériflunomide n'est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9. Cependant, une diminution de 25 % du pic du rapport normalisé international (INR, selon son acronyme en anglais) a été observée lorsque le tériflunomide a été administré en même temps que la warfarine, par rapport à la warfarine seule. Par conséquent, lorsque la warfarine est administrée en même temps que le tériflunomide, un suivi et une surveillance étroite de l'INR sont recommandés.

Effet du tériflunomide sur les substrats du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3)

Une augmentation de la C_max et de l'ASC moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement) a été observée après l'administration de doses répétées de tériflunomide, ce qui suggère que le tériflunomide est un inhibiteur du OAT3 in vivo. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de tériflunomide et de substrats de l'OAT3, tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine, l'indométacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate et la zidovudine.

Effet du tériflunomide sur les substrats de la BCRP et/ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques B1 et B3 (OATP1B1/B3)

Une augmentation de la C_max et de l'ASC moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois, respectivement) a été observée après l'administration de doses répétées de tériflunomide. Cependant, cette augmentation de l'exposition plasmatique à la rosuvastatine n'a pas eu d'impact apparent sur l'activité de l'HMG‑CoA réductase. Il est recommandé de réduire la dose de rosuvastatine de 50 % en cas d'administration concomitante avec le tériflunomide. L'administration concomitante de tériflunomide avec d'autres substrats de la BCRP (par exemple, le méthotrexate, le topotécan, la sulfasalazine, la daunorubicine, la doxorubicine) et de la famille OATP, en particulier les inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase (par exemple, la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le natéglinide, le repaglinide, la rifampicine), doit également être effectuée avec prudence. Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler les signes et symptômes d'une exposition excessive aux médicaments et une réduction de la dose de ces médicaments doit être envisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Utilisation chez les hommes

Le risque de toxicité embryo‑fœtale à médiation masculine lié au traitement par le tériflunomide est considéré comme faible (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Il y a peu de données sur l'utilisation du tériflunomide chez les femmes enceintes. Des études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique 5.3).

Le tériflunomide peut provoquer de sévères malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Le tériflunomide est contre‑indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement tant que la concentration plasmatique de tériflunomide est supérieure à 0,02 mg/l. Au cours de cette période, les femmes doivent discuter avec leur médecin traitant de tout projet d'arrêt ou de modification de la contraception. Les enfants de sexe féminin et/ou les parents/soignants des enfants de sexe féminin doivent être informés de la nécessité de contacter le médecin traitant dès que l'enfant de sexe féminin traité par le tériflunomide a ses premières règles. Les nouvelles patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la contraception et le risque potentiel pour le fœtus. La consultation d'un gynécologue doit être envisagée.

La patiente doit être informée qu'en cas de retard dans l'apparition des règles ou de toute autre raison de suspecter une grossesse, elle doit arrêter le tériflunomide et avertir immédiatement le médecin pour qu'il effectue un test de grossesse. En cas de résultat positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse. Il est possible qu'une diminution rapide du taux sanguin de tériflunomide, par la mise en place de la procédure d'élimination accélérée décrite ci‑dessous, au premier retard des règles, puisse réduire le risque pour le fœtus.

Pour les femmes recevant un traitement par tériflunomide et souhaitant être enceintes, le médicament doit être arrêté et une procédure d'élimination accélérée est recommandée afin d'atteindre plus rapidement une concentration inférieure à 0,02 mg/l (voir ci‑dessous).

Si une procédure d'élimination accélérée n'est pas utilisée, les taux plasmatiques de tériflunomide peuvent être supérieurs à 0,02 mg/l pendant 8 mois en moyenne. Toutefois, chez certains patients, il peut falloir jusqu'à 2 ans pour atteindre une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg/l. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de tériflunomide doivent être mesurées avant qu'une femme ne commence à essayer de devenir enceinte. Une fois que la concentration plasmatique de tériflunomide est inférieure à 0,02 mg/l, elle doit être mesurée à nouveau après un intervalle d'au moins 14 jours. Si les deux concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, aucun risque pour le fœtus n'est à craindre.

Pour plus d'informations sur le dosage des échantillons, veuillez contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).

Procédure d'élimination accélérée

Après l'arrêt du traitement par tériflunomide :

· administration de 8 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 11 jours (ou 4 g de cholestyramine 3 fois par jour trois fois par jour en cas de problème de tolérance).

· alternativement, administration de 50 g de poudre de charbon actif toutes les 12 heures pendant 11 jours.

Toutefois, même après l'une ou l'autre des procédures d'élimination accélérée, une vérification par deux tests distincts à un intervalle d'au moins 14 jours et une période d'attente d'un mois et demi entre la première apparition d'une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg/l et la fécondation sont nécessaires.

La cholestyramine et le charbon actif en poudre peuvent influencer l'absorption des œstrogènes et des progestatifs, de sorte qu'une contraception fiable avec des contraceptifs oraux peut ne pas être garantie pendant la procédure d'élimination accélérée avec la cholestyramine ou le charbon actif en poudre. L'utilisation de méthodes contraceptives alternatives est recommandée.

Allaitement

Des études chez l'animal ont montré que le tériflunomide est excrété dans le lait. Le tériflunomide est contre‑indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les résultats des études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Bien que les données humaines manquent, aucun effet sur la fertilité masculine et féminine n'est attendu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le TERIFLUNOMIDE VIATRIS SANTE 14 mg, comprimé pelliculé n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas d'effets indésirables tels que des vertiges, qui ont été rapportés avec le léflunomide, la molécule mère, l’aptitude du patient à se concentrer et à réagir correctement peut être altérée. Dans de tels cas, les patients doivent s'abstenir de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le tériflunomide (7 mg et 14 mg) ont été les suivants : céphalées (17,8 %, 15,7 %), diarrhée (13,1 %, 13,6 %), augmentation de l'alanine aminotransferase (ALT ; 13 %, 15 %), nausées (8 %, 10,7 %) et alopécie (9,8 %, 13,5 %). En général, les céphalées, les diarrhées, les nausées et l'alopécie ont été légères à modérées, transitoires et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement.

Le tériflunomide est le principal métabolite du léflunomide. Le profil de sécurité du léflunomide chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde ou de rhumatisme psoriasique peut être pertinent lors de la prescription de tériflunomide chez les patients atteints de SEP.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tériflunomide a été évalué chez un total de 2 267 patients exposés au tériflunomide (1 155 sous tériflunomide 7 mg et 1 112 sous tériflunomide 14 mg) une fois par jour pendant une durée moyenne d'environ 672 jours dans le cadre de quatre études contrôlées par placebo (1045 et 1002 patients pour le tériflunomide 7 mg et le tériflunomide 14 mg, respectivement) et une étude comparative active (110 patients dans chacun des groupes de traitement par tériflunomide) chez des patients adultes atteints de formes récurrentes de SEP (SEP récurrente [SEP‑R]).

Les effets indésirables rapportés avec l’utilisation du tériflunomide dans des études contrôlées par placebo chez des patients adultes, rapportés pour tériflunomide 7 mg ou tériflunomide 14 mg dans des études cliniques chez des patients adultes, sont énumérés ci‑dessous. Les fréquences ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissante :

^a : veuillez vous référer à la rubrique sur la description détaillée.

^b : voir rubrique 4.4.

^c : la fréquence est « fréquent » chez les enfants sur la base d'une étude clinique contrôlée en pédiatrie ; la fréquence est « rare » chez les adultes.

Description des effets indésirables sélectionnés

Alopécie

L'alopécie a été signalée comme un amincissement des cheveux, une diminution de la densité capillaire, une perte de cheveux, associée ou non à une modification de la texture des cheveux, chez 13,9 % des patients traités par tériflunomide 14 mg contre 5,1 % des patients traités par le placebo. La plupart des cas ont été décrits comme diffus ou généralisés sur le cuir chevelu (aucune perte de cheveux complète n'a été rapportée) et sont survenus le plus souvent au cours des 6 premiers mois, avec une résolution chez 121 des 139 (87,1 %) patients traités par tériflunomide 14 mg. Le taux d'abandon pour cause d'alopécie a été de 1,3 % dans le groupe traité par tériflunomide 14 mg, contre 0,1 % dans le groupe placebo.

Effets hépatiques

Au cours d'études contrôlées par placebo chez des patients adultes, les effets suivants ont été détectés :

De légères augmentations des transaminases ALT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été plus fréquemment observées dans les groupes traités par le tériflunomide que dans ceux traités par le placebo. La fréquence des élévations supérieures à 3 fois la LSN et plus était équilibrée entre les groupes de traitement. Ces élévations des transaminases sont survenues principalement au cours des 6 premiers mois de traitement et ont été réversibles après l'arrêt du traitement. Le temps de récupération a varié entre plusieurs mois et plusieurs années.

Effets sur la pression artérielle

Des études contrôlées par placebo menées chez des patients adultes ont permis d'établir ce qui suit :

· la pression artérielle systolique était > 140 mm Hg chez 19,9 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide contre 15,5 % recevant le placebo ;

· la pression artérielle systolique était > 160 mm Hg chez 3,8 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide contre 2,0 % recevant le placebo ;

· la pression artérielle systolique était > 90 mm Hg chez 21,4 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide contre 13,6 % recevant le placebo.

Infections

Dans les études contrôlées par placebo menées chez des patients adultes, aucune augmentation des infections sévères n'a été observée avec tériflunomide 14 mg (2,7 %) par rapport au placebo (2,2 %). Des infections opportunistes sévères ont été observées dans 0,2 % de chaque groupe. Des infections sévères, y compris des septicémies, parfois fatales, ont été signalées après la mise sur le marché.

Effets hématologiques

Une diminution moyenne du nombre de globules blancs (< 15 % par rapport aux valeurs initiales, principalement une diminution des neutrophiles et des lymphocytes) a été observée dans les essais contrôlés par placebo avec le tériflunomide chez les patients adultes, bien qu'une diminution plus importante ait été observée chez certains patients. La diminution de la numération moyenne par rapport aux valeurs initiales s'est produite au cours des 6 premières semaines, puis s'est stabilisée au fil du temps pendant le traitement, mais à des niveaux moindres (moins de 15 % par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur la numération des globules rouges (< 2 %) et des plaquettes (< 10 %) était moins prononcé.

Neuropathie périphérique

Dans les études contrôlées par placebo menées chez des patients adultes, une neuropathie périphérique, comprenant à la fois une polyneuropathie et une mononeuropathie (par exemple, le syndrome du canal carpien), a été rapportée plus fréquemment chez les patients prenant du tériflunomide que chez les patients prenant un placebo. Dans les études pivotales contrôlées par placebo, l'incidence de la neuropathie périphérique confirmée par des études de conduction nerveuse était de 1,9 % (17 patients sur 898) sous tériflunomide 14 mg, contre 0,4 % (4 patients sur 898) sous placebo. Le traitement a été interrompu chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique sous tériflunomide 14 mg. Il a été signalé que 4 de ces patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement.

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)

Il ne semble pas y avoir de risque accru de tumeur maligne avec le tériflunomide d'après l'expérience des essais cliniques. Le risque de malignité, en particulier de troubles lymphoprolifératifs, est accru par l'utilisation de certains autres agents qui affectent le système immunitaire (effet de classe).

Réactions cutanées sévères

Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide après sa mise sur le marché (voir rubrique 4.4).

Asthénie

Dans les études contrôlées par placebo chez les patients adultes, les fréquences d'asthénie étaient de 2,0 %, 1,6 % et 2,2 % dans les groupes placebo, tériflunomide 7 mg et tériflunomide 14 mg, respectivement.

Psoriasis

Dans les études contrôlées par placebo, les fréquences de psoriasis ont été de 0,3 %, 0,3 % et 0,4 % dans les groupes placebo, tériflunomide 7 mg et tériflunomide 14 mg, respectivement.

Affections gastro‑intestinales

Des pancréatites ont été rapportées de manière peu fréquente après la mise sur le marché du tériflunomide chez l'adulte, y compris des cas de pancréatite nécrosante et de pseudokyste pancréatique. Des événements pancréatiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement par le tériflunomide, pouvant conduire à une hospitalisation et/ou nécessiter un traitement correctif.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) recevant quotidiennement du tériflunomide était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Cependant, dans l'étude pédiatrique (166 patients : 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo), des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8 % (2/109) des patients traités par tériflunomide, contre aucun dans le groupe placebo, au cours de la phase en double aveugle. L'un de ces événements a conduit à une hospitalisation et a nécessité un traitement correctif. Chez les patients pédiatriques traités par tériflunomide au cours de la phase ouverte de l'étude, 2 cas supplémentaires de pancréatite (l'un a été signalé comme un événement sévère, l'autre comme un événement non sévère d'intensité légère) et un cas de pancréatite aiguë sévère (avec pseudo‑papillome) ont été signalés. Chez 2 de ces 3 patients, la pancréatite a conduit à une hospitalisation.

Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements et les taux sériques d'amylase et de lipase étaient élevés chez ces patients. Tous les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement, la procédure d'élimination accélérée (voir rubrique 4.4) et un traitement correctif.

Les effets indésirables suivants ont été plus fréquemment rapportés chez la population pédiatrique que chez la population adulte :

· L'alopécie a été signalée chez 22,0 % des patients traités par le tériflunomide contre 12,3 % des patients traités par le placebo.

· Des infections ont été signalées chez 66,1 % des patients traités par le tériflunomide contre 45,6 % des patients traités par le placebo. Parmi ces infections, les rhinopharyngites et les infections des voies respiratoires supérieures ont été plus fréquemment signalées avec le tériflunomide.

· Une augmentation des CPK a été signalée chez 5,5 % des patients traités par le tériflunomide contre 0 % des patients traités par le placebo. La majorité des cas étaient associés à des exercices physiques documentés.

· Des cas de paresthésie ont été signalés chez 11,0 % des patients traités par le tériflunomide contre 1,8 % des patients traités par le placebo.

· Des douleurs abdominales ont été signalées chez 11,0 % des patients traités par le tériflunomide contre 1,8 % des patients traités par le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Symptômes

Il n'y a pas d'expérience concernant le surdosage ou l'intoxication par le tériflunomide chez l'homme. Le tériflunomide 70 mg par jour a été administré pendant 14 jours à des sujets sains. Les effets indésirables étaient conformes au profil de sécurité du tériflunomide chez les patients atteints de SEP.

Gestion

En cas de surdosage ou de toxicité notables, il est recommandé d'administrer de la cholestyramine ou du charbon actif pour accélérer l'élimination. La procédure d'élimination recommandée consiste à prendre 8 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 11 jours. Si cette procédure n'est pas bien tolérée, il est possible de prendre 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 11 jours.

Si la cholestyramine n'est pas disponible, on peut également utiliser du charbon actif à raison de 50 g deux fois par jour pendant 11 jours. En outre, si cela est nécessaire pour des raisons de tolérance, l'administration de cholestyramine ou de charbon actif ne doit pas nécessairement avoir lieu pendant des jours consécutifs (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH), code ATC : L04AK02.

Mécanisme d’action

Le tériflunomide est un agent immunomodulateur doté de propriétés anti‑inflammatoires qui inhibe de manière sélective et réversible l'enzyme mitochondriale dihydroorotate déshydrogénase (DHO‑DH), qui est fonctionnellement liée à la chaîne respiratoire. En conséquence de cette inhibition, le tériflunomide réduit généralement la prolifération des cellules à division rapide qui dépendent de la synthèse de novo de la pyrimidine pour se développer. Le mécanisme exact par lequel le tériflunomide exerce son effet thérapeutique dans la SEP n'est pas entièrement compris, mais il est médié par une réduction du nombre de lymphocytes.

Effets pharmacodynamiques

Système immunitaire

Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang : dans les études contrôlées par placebo, tériflunomide 14 mg une fois par jour a entraîné une légère réduction moyenne du nombre de lymphocytes, inférieure à 0,3 × 109/l, qui s'est produite au cours des 3 premiers mois de traitement et dont les niveaux se sont maintenus jusqu'à la fin du traitement.

Potentiel d'allongement de l'intervalle QT

Dans une étude approfondie sur l'intervalle QT, contrôlée par placebo et réalisée chez des sujets sains, le tériflunomide, à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre, n'a pas montré de potentiel d'allongement de l'intervalle QTcF par rapport au placebo : la plus grande différence moyenne appariée dans le temps entre le tériflunomide et le placebo était de 3,45 ms, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 90 % étant de 6,45 ms.

Effet sur les fonctions tubulaires rénales

Dans les études contrôlées par placebo, des diminutions moyennes de l'acide urique sérique de l'ordre de 20 à 30 % ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide par rapport au placebo. La diminution moyenne du phosphore sérique était d'environ 10 % dans le groupe tériflunomide par rapport au placebo. Ces effets sont considérés comme étant liés à une augmentation de l'excrétion tubulaire rénale et non à des modifications des fonctions glomérulaires.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité du tériflunomide a été démontrée dans deux études contrôlées par placebo, l'étude TEMSO et l'étude TOWER, qui ont évalué des doses quotidiennes uniques de tériflunomide 7 mg et tériflunomide 14 mg chez des patients adultes atteints de SEP‑R.

Dans l'étude TEMSO, 1088 patients atteints de SEP‑R ont été randomisés pour recevoir 7 mg (n = 366) ou 14 mg (n = 359) de tériflunomide ou un placebo (n = 363) pendant 108 semaines. Tous les patients avaient un diagnostic définitif de SEP (basé sur les critères de McDonald [2001]), présentaient une évolution clinique par poussées, avec ou sans progression, et avaient subi au moins 1 poussée au cours de l'année précédant l'essai ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédant l'essai. À l'entrée dans l'étude, les patients avaient obtenu un score de ≤ 5,5 selon l’échelle de cotation du handicap (ESS, selon son acronyme en anglais).

L'âge moyen de la population étudiée était de 37,9 ans. La majorité des patients étaient atteints de SEP‑RR (91,5 %), mais un sous‑groupe de patients présentait une SEP secondaire progressive (4,7 %) ou progressive récurrente (3,9 %). Le nombre moyen de poussées dans l'année précédant l'inclusion dans l'étude était de 1,4 et 36,2 % des patients présentaient des lésions rehaussées par le gadolinium au début de l'étude. Le score EDSS médiane à l'inclusion était de 2,50 ; 249 patients (22,9 %) avaient un score EDSS > 3,5 à l'inclusion. La durée moyenne de la maladie, depuis les premiers symptômes, était de 8,7 ans. La majorité des patients (73 %) n'avaient pas reçu de traitement modificateur de la maladie au cours des 2 années précédant le début de l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le Tableau 1.

Les résultats du suivi à long terme de l'étude de sécurité TEMSO, d'extension à long terme (durée médiane globale du traitement d'environ 5 ans, durée maximale du traitement d'environ 8,5 ans), n'ont pas présenté de résultats nouveaux ou inattendus en matière de sécurité.

Au total, 1169 patients atteints de SEP‑R ont été randomisés dans l'essai TOWER pour recevoir tériflunomide 7 mg (n = 408) ou tériflunomide 14 mg (n = 372) ou un placebo (n = 389) pendant une durée de traitement variable se terminant 48 semaines après la randomisation du dernier patient. Tous les patients avaient un diagnostic définitif de SEP (basé sur les critères de McDonald [2005]), présentaient une évolution clinique par poussées, avec ou sans progression, et avaient subi au moins 1 poussée au cours de l'année précédant l'essai ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédant l'essai. À l'entrée dans l'étude, les patients avaient un score EDSS ≤ 5,5.

L'âge moyen de la population étudiée était de 37,9 ans. La majorité des patients étaient atteints de SEP‑RR (97,5 %), mais un sous‑groupe de patients présentait une SEP secondaire progressive (0,8 %) ou progressive récurrente (1,7 %). Le nombre moyen de poussées dans l'année précédant l'inclusion dans l'étude était de 1,4. Lésions rehaussées par le gadolinium au début de l'étude : pas de données. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2,50 ; 298 patients (25,5 %) avaient un score EDSS > 3,5 à l'inclusion. La durée moyenne de la maladie, depuis les premiers symptômes, était de 8,0 ans. La majorité des patients (67,2 %) n'avaient pas reçu de traitement modificateur de la maladie au cours des 2 années précédant le début de l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 ‑ Principaux résultats (pour la dose approuvée, population ITT)

**** p < 0,0001 *** p < 0,001 **p < 0,01 * p < 0,05 par rapport au placebo

(1) Charge de morbidité : volume total de la lésion (T2 et T1 hypointense) en ml

Efficacité chez les patients présentant une activité élevée de la maladie

On a observé un effet constant du traitement sur les poussées et le délai de progression soutenue de l'incapacité à 3 mois dans un sous‑groupe de patients de TEMSO (n  127) présentant une activité élevée de la maladie. En raison de la conception de l'étude, une activité élevée de la maladie a été définie comme 2 poussées ou plus en un an, et avec une ou plusieurs lésions rehaussées par le Gd à l'IRM cérébrale. Aucune analyse de sous‑groupe similaire n'a été réalisée dans l'étude TOWER, car aucune donnée d'IRM n'a été obtenue.

Aucune donnée n'est disponible pour les patients n'ayant pas répondu à un traitement complet et adéquat (normalement au moins un an de traitement) à l'interféron bêta, ayant eu au moins 1 poussée au cours de l'année précédente sous traitement, et présentant au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l'IRM crânienne ou au moins 1 lésion rehaussée par le Gd, ou les patients ayant un taux de poussée inchangé ou augmenté au cours de l'année précédente par rapport aux 2 années précédentes.

TOPIC est une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a évalué des doses de tériflunomide 7 mg et tériflunomide 14 mg administrées une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 108 semaines chez des patients présentant un premier épisode clinique de démyélinisation (âge moyen de 32,1 ans). Le critère d'évaluation principal était le temps écoulé avant un second épisode clinique (poussée). Au total, 618 patients ont été randomisés pour recevoir tériflunomide 7 mg (n = 205) ou tériflunomide 14 mg (n = 216) ou un placebo (n = 197). Le risque d'une seconde poussée clinique sur 2 ans était de 35,9 % dans le groupe placebo et de 24,0 % dans le groupe traité par tériflunomide 14 mg (rapport de risque : 0,57, IC à 95 % : 0,38 à 0,87, p = 0,0087). Les résultats de l'étude TOPIC ont confirmé l'efficacité du tériflunomide dans la SEP‑RR (y compris la SEP‑RR précoce avec premier événement clinique démyélinisant et lésions IRM disséminées dans le temps et l'espace).

L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle de l'interféron bêta‑1a sous‑cutané (à la dose recommandée de 44 µg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés dans le cadre d'une étude (TENERE) d'une durée de traitement minimale de 48 semaines (maximale de 114 semaines). Le risque d'échec (poussée confirmée ou arrêt définitif du traitement, selon la première éventualité) était le critère d'évaluation principal. Le nombre de patients ayant arrêté définitivement le traitement dans le groupe tériflunomide 14 mg était de 22 sur 111 (19,8 %), les raisons étant les événements indésirables (10,8 %), le manque d'efficacité (3,6 %), d'autres raisons (4,5 %) et les patients perdus de vue (0,9 %). Le nombre de patients ayant interrompu définitivement le traitement dans le groupe interféron bêta‑1a sous‑cutané était de 30 sur 104 (28,8 %), les raisons étant des événements indésirables (21,2 %), un manque d'efficacité (1,9 %), d'autres raisons (4,8 %) et une mauvaise observance du protocole (1 %). Le tériflunomide 14 mg/jour n'a pas été supérieur à l'interféron bêta‑1a sur le critère principal : le pourcentage estimé de patients en échec thérapeutique à 96 semaines selon la méthode Kaplan‑Meier était de 41,1 % contre 44,4 % (groupe tériflunomide 14 mg contre groupe interféron bêta‑1a, p = 0,595).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

L'étude EFC11759/TERIKIDS était une étude internationale en double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès de patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de SEP‑RR. Elle a évalué des doses quotidiennes uniques de tériflunomide (ajustées pour atteindre une exposition équivalente à la dose de 14 mg chez l'adulte) pendant une durée maximale de 96 semaines, suivie d'une prolongation en ouvert. Tous les patients avaient subi au moins 1 poussée sur 1 an ou au moins 2 poussées sur les 2 années précédant l'étude. Des évaluations neurologiques ont été effectuées lors de la sélection et toutes les 24 semaines jusqu'à la fin de l'étude, ainsi que lors de visites imprévues en cas de suspicion de poussée. Les patients présentant une poussée clinique ou une activité IRM élevée d'au moins 5 lésions T2 nouvelles ou s'agrandissant sur 2 scans consécutifs ont été transférés avant 96 semaines dans l'extension ouverte afin de garantir un traitement actif. Le critère d'évaluation principal était le temps écoulé avant la première poussée clinique après la randomisation. Le temps écoulé jusqu'à la première poussée clinique confirmée ou jusqu'à une activité IRM élevée, selon la première éventualité, a été prédéfini en tant qu'analyse de sensibilité, car il inclut à la fois les conditions cliniques et IRM justifiant le passage à la période de traitement en ouvert.

Au total, 166 patients ont été randomisés dans un rapport 2 :1 pour recevoir du tériflunomide (n = 109) ou un placebo (n = 57). Au début de l'étude, les patients avaient un score EDSS ≤ 5,5, l'âge moyen était de 14,6 ans, le poids moyen était de 58,1 kg, la durée moyenne de la maladie depuis le diagnostic était de 1,4 an et le nombre moyen de lésions T1 rehaussées par le Gd par IRM était de 3,9 lésions au début de l'étude. Tous les patients souffraient d'une SEP‑RR avec un score EDSS médian de 1,5 au début de l'étude. La durée moyenne du traitement a été de 362 jours pour le placebo et de 488 jours pour le tériflunomide. Le passage de la période en double aveugle au traitement en ouvert en raison d'une activité IRM élevée a été plus fréquent que prévu, et plus fréquent et plus précoce dans le groupe placebo que dans le groupe tériflunomide (26 % sous placebo, 13 % sous tériflunomide).

Le tériflunomide a réduit le risque de poussée clinique de 34 % par rapport au placebo, sans atteindre la signification statistique (p = 0,29 ; Tableau 2). Dans l'analyse de sensibilité prédéfinie, le tériflunomide a entraîné une réduction statistiquement significative du risque combiné de poussée clinique ou d'activité IRM élevée de 43 % par rapport au placebo (p = 0,04) (Tableau 2).

Le tériflunomide a réduit de manière significative le nombre de nouvelles lésions T2 et de lésions élargies par scanner de 55 % (p = 0,0006 ; analyse post‑hoc également ajustée en fonction des valeurs T2 initiales : 34 %, p = 0,0446), et le nombre de lésions T1 rehaussées par le gadolinium par scanner de 75 % (p < 0,0001 ; Tableau 2).

Tableau 2 ‑ Résultats cliniques et IRM de l'essai EFC11759/TERIKIDS

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec le médicament de référence contenant du tériflunomide chez les enfants de la naissance à moins de 10 ans dans le traitement de la SEP (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le temps médian nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1 à 4 heures après l’administration répétée d’une dose de tériflunomide par voie orale, avec une biodisponibilité élevée (environ 100 %).

L’ingestion d’aliments n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du tériflunomide.

D’après les paramètres pharmacocinétiques moyens attendus calculés par une pharmacocinétique de population (PopPK) sur la base de données recueillies chez des volontaires sains et chez des patients atteints de SEP, le temps nécessaire pour atteindre la concentration à l’équilibre est assez long (environ 100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95 % de la concentration à l’équilibre) et le taux d’accumulation estimé de l'ASC est de 34.

Distribution

Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %), probablement à l'albumine, et est distribué essentiellement dans le plasma. Le volume de distribution est de 11 l après une administration unique par voie intraveineuse (IV). Toutefois, ce volume est probablement sous‑estimé car une distribution importante dans les organes a été observée chez le rat

Biotransformation

Modérément métabolisé, le tériflunomide est le seul composant détecté dans le sang. La voie de biotransformation principale du tériflunomide est l’hydrolyse, l’oxydation constituant une voie secondaire. Les voies secondaires impliquent l’oxydation, la N‑acétylation et la conjugaison du sulfate.

Élimination

Le tériflunomide est excrété par voie gastro‑intestinale, essentiellement biliaire sous forme inchangée et très probablement par sécrétion directe. Le tériflunomide est un substrat du transporteur d’efflux BCRP, qui pourrait intervenir dans la sécrétion directe. En 21 jours, 60,1 % de la dose administrée est excrétée dans les fèces (37,5 %) et l’urine (22,6 %). Après la procédure d’élimination accélérée à l’aide de cholestyramine, 23,1 % supplémentaires ont été éliminés (essentiellement dans les fèces). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques reposant sur le modèle PopPK du tériflunomide chez des volontaires sains et des patients atteints de SEP, la t1/2z médiane était d'environ 19 jours après une administration répétée de doses de 14 mg. Après une administration unique par voie intraveineuse, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.

Procédure d'élimination accélérée : cholestyramine et charbon actif

L’élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l’administration de cholestyramine ou de charbon actif, probablement grâce à l’interruption des processus de réabsorption au niveau intestinal.

Les concentrations de tériflunomide mesurées au cours d’une procédure d’élimination accélérée de 11 jours utilisant 8 g ou 4 g de cholestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour après l'arrêt du traitement par tériflunomide ont démontré que ces mesures permettaient d’accélérer efficacement l’élimination du tériflunomide, réduisant ainsi de plus de 98 % les concentrations plasmatiques de tériflunomide (plus rapidement avec la colestyramine qu’avec le charbon actif). Après l’arrêt du tériflunomide et l’administration de 8 g de cholestyramine trois fois par jour, la concentration plasmatique de tériflunomide est réduite de 52 % à la fin du jour 1, de 91 % à la fin du jour 3, de 99,2 % à la fin du jour 7 et de 99,9 % à la fin du jour 11. Le choix entre les procédures d’élimination dépend de leur tolérance par le patient. En cas de problèmes de tolérance lors de l’administration de 8 g de cholestyramine trois fois par jour, il est possible de diminuer la dose à 4 g trois fois par jour. Il est également possible d’utiliser du charbon actif (les 11 jours d’administration ne doivent pas nécessairement être consécutifs, sauf si la concentration de tériflunomide doit être diminuée rapidement).

Linéarité/non‑linéarité

L’exposition systémique augmente de façon proportionnelle à la dose après l’administration par voie orale d’une dose de 7 à 14 mg de tériflunomide.

Caractéristiques dans des groupes de patients spécifiques

Sexe et patients âgés

Plusieurs sources de variabilité intrinsèque ont été identifiées chez des sujets sains et des patients atteints de SEP, selon l’analyse PopPK : l’âge, le poids corporel, le sexe, la race, ainsi que les taux d’albumine et de bilirubine. Leur impact reste toutefois limité (£31 %).

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique légère ou modérée n’avait pas d’impact sur les propriétés pharmacocinétiques du tériflunomide. Aucun ajustement de dose n’est donc à prévoir chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant, le tériflunomide est contre‑indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Insuffisance rénale

Une atteinte sévère de la fonction rénale n’a pas eu d’impact sur les paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide. Aucun ajustement de dose n’est donc à prévoir chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques ayant un poids > 40 kg traités par 14 mg une fois par jour, les expositions à l’état d’équilibre étaient comprises dans l’intervalle des valeurs observées chez les patients adultes traités avec le même schéma posologique.

Chez les patients pédiatriques ayant un poids ≤ 40 kg, un traitement par 7 mg une fois par jour (d’après des données cliniques limitées et des simulations) a entraîné des expositions à l’état d’équilibre dans l’intervalle des valeurs observées chez les patients adultes traités par 14 mg une fois par jour.

Les concentrations minimales observées à l’état d’équilibre étaient très variables d’un individu à l’autre, comme cela a été observé chez les patients adultes atteints de SEP.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité à doses répétées

L’administration répétée de tériflunomide par voie orale à des souris, des rats et des chiens pendant une durée maximale de 3, 6, et 12 mois, respectivement, a révélé que la toxicité ciblait principalement la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité buccale/le tractus gastro‑intestinal, les organes reproducteurs et le pancréas. Des signes d’un effet oxydant sur les globules rouges ont également été observés. Des cas d’anémie, de diminution de la numération plaquettaire et d’atteintes du système immunitaire, notamment leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, étaient liés aux effets du médicament sur la moelle osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La plupart des effets sont dus au mode d’action fondamental du composé (inhibition de la division cellulaire). Les animaux sont plus sensibles que les humains aux effets pharmacologiques du tériflunomide, et donc à la toxicité. Une toxicité chez l’animal a donc été observée à des concentrations équivalentes ou inférieures aux concentrations thérapeutiques chez l’homme.

Potentiel génotoxique et carcinogène

Le tériflunomide n’est pas mutagène in vitro ni clastogène in vivo. La clastogénicité observée in vitro a été considérée comme indirectement liée au déséquilibre du pool de nucléotides résultant de l’inhibition de la DHO‑DH. Le métabolite mineur TFMA (4‑trifluorométhylaniline) a entraîné une mutagénicité et une clastogénicité in vitro mais pas in vivo.

Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé ni chez les rats ni chez les souris.

Toxicité pour la reproduction

La fertilité n’a pas été affectée chez le rat, en dépit des effets indésirables du tériflunomide sur les organes reproducteurs mâles, notamment la diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucune malformation externe n’a été relevée chez la progéniture des rats mâles qui avaient reçu du tériflunomide avant l’accouplement avec des rats femelles non traitées. Le tériflunomide s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses situées proches des doses thérapeutiques pour l’homme. Des effets indésirables sur la progéniture ont également été observés lors de l’administration du tériflunomide à des rats femelles gravides pendant la gestation et l’allaitement. Le risque de toxicité embryo‑fœtale transmis par l’homme et due au traitement par le tériflunomide est considéré comme faible. Selon les estimations, l’exposition plasmatique de la femme via le sperme d’un patient traité serait 100 fois inférieure à celle résultant de l’administration de 14 mg de tériflunomide par voie orale.

Toxicité juvénile

Des études réalisées sur de jeunes rats recevant du tériflunomide par voie orale pendant 7 semaines, du sevrage jusqu’à la maturité sexuelle, n’ont révélé aucun effet indésirable sur la croissance, le développement physique ou neurologique, l’apprentissage et la mémoire, l’activité locomotrice, le développement sexuel ou la fertilité. Les effets indésirables comprenaient une anémie, une réduction de la réponse lymphoïde, une diminution dose‑dépendante de la réponse des anticorps lymphocytes T dépendants et une diminution importante des taux d’IgM et d’IgG, ce qui correspondait dans l’ensemble aux résultats observés dans des études de toxicité à doses répétées chez des rats adultes.

Cependant, l’augmentation des lymphocytes B observée chez les jeunes rats n’a pas été observée chez les rats adultes. La signification de cette différence est inconnue, mais une réversibilité complète a été démontrée comme pour la plupart des autres observations.

En raison de la haute sensibilité des animaux au tériflunomide, les jeunes rats ont été exposés à des taux plus faibles que ceux observés chez les enfants et les adolescents à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Hydroxypropylcellulose

Cellulose microcristalline

Carboxyméthylamidon sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Silice colloïdale anhydre

Macrogol (E1521)

Laque aluminique d'indigotine (E132)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

TERIFLUNOMIDE VIATRIS SANTE 14 mg, comprimé pelliculé est conditionné sous :

Plaquettes (Aluminium/Aluminium) contenant 28 et 84 comprimés pelliculés.

Plaquettes unitaires prédécoupées (Aluminium/Aluminium) contenant 28x1 comprimés pelliculés.

Plaquettes calendaires (Aluminium/Aluminium) contenant 98 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 848 5 8 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 550 991 4 7 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 303 302 7 2 : 28 x1 comprimés pelliculés sous plaquettes unitaires prédécoupées (Aluminium/Aluminium).

· 34009 551 119 3 1 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.