ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vevizye 1 mg/mL, collyre en solution 2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un mL de solution contient 1 mg de ciclosporine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Collyre en solution Solution limpide et incolore. 4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement de la kératoconjonctivite sèche chez les patients adultes présentant une sécheresse oculaire modérée à sévère qui ne s’améliore pas malgré l’utilisation de substituts lacrymaux (voir rubrique 5.1). 4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré et supervisé par un ophtalmologiste. Posologie La dose recommandée est d’une goutte (correspondant à 0,01 mg de ciclosporine) deux fois par jour à instiller dans chaque œil à environ 12 heures d’intervalle. En cas d’omission d’une dose, le traitement doit être poursuivi normalement avec la dose suivante. Les patients doivent être informés de ne pas instiller plus d’une goutte dans chaque œil. Patients âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation pertinente de la ciclosporine dans la population pédiatrique pour l’indication de la sécheresse oculaire. Mode d’administration Voie ophtalmique Il doit être demandé aux patients de se laver d’abord les mains. Les patients doivent être informés d’éviter tout contact entre l’embout et l’œil ou toute autre surface, car cela pourrait contaminer la solution. Si plus d’un médicament ophtalmique à usage local est utilisé, les médicaments devront être administrés à au moins 15 minutes d’intervalle (voir rubrique 4.4). Pour les patients qui portent des lentilles de contact, se reporter à la rubrique 4.4.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Tumeurs oculaires ou périoculaires malignes ou lésions précancéreuses. Infections oculaires ou périoculaires actives ou suspectées. 4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Surveillance Des examens réguliers des yeux sont recommandés dans le cadre d’un traitement oculaire local à la ciclosporine (p. ex. dans les 3 mois qui suivent l’instauration du traitement, puis tous les 6 mois environ). Glaucome Les données sont limitées concernant l’utilisation de la ciclosporine dans le traitement des patients atteints d’hypertension oculaire ou de glaucome. Un suivi clinique régulier doit être mis en place lors du traitement de patients prenant un médicament contre le glaucome et un collyre à base de ciclosporine. Lentilles de contact Vevizye ne doit pas être administré en cas de port de lentilles de contact. En cas de port de lentilles de contact, celles-ci doivent être retirées avant l’administration de la solution. Les lentilles peuvent être remises 15 minutes après l’administration de Vevizye. Effets sur le système immunitaire Les médicaments ophtalmiques qui affectent le système immunitaire, notamment la ciclosporine, peuvent affecter les défenses de l’hôte contre les infections locales et les tumeurs malignes. En cas de signes d’infection oculaire, le patient doit consulter un médecin. 4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Vevizye. Aucune interaction systémique n’est attendue étant donné que la ciclosporine ne devient pas disponible sur le plan systémique après l’utilisation de Vevizye. L’administration concomitante d’un collyre contenant des corticoïdes peut potentialiser les effets de la ciclosporine sur le système immunitaire (voir rubrique 4.4). 4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Vevizye chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après administration systémique de ciclosporine à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’Homme, ce qui a peu de signification clinique pour l’utilisation de Vevizye.
Vevizye n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne justifie le risque potentiel pour le fœtus. Allaitement Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est attendu dans la mesure où l’exposition systémique de la femme qui allaite à la ciclosporine est négligeable. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Vevizye pendant l’allaitement. Fertilité Il n’existe pas de données concernant les effets de Vevizye sur la fertilité humaine. Aucun effet sur la fertilité n’est attendu étant donné que l’exposition systémique à la ciclosporine est négligeable. 4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Vevizye a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si une vision trouble passagère survient lors de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision soit redevenue nette avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines. 4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents sont les réactions au site d’instillation (8,1 %) suivis de la vision trouble (0,8 %). Les réactions au site d’instillation étaient plus fréquentes chez les patients âgés de ≥ 65 ans par rapport aux patients plus jeunes. Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d’études cliniques. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous conformément aux classes de systèmes d’organes MedDRA (SOC et termes préférés). Ils sont classés en fonction de leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 1 : Effets indésirables Classe de systèmes d’organes Fréquence Troubles généraux et anomalies Fréquent au site d’administration Affections oculaires Peu fréquent
Effets indésirables Douleur au site d’instillation (sensation de brûlure) Vision trouble, Irritation oculaire, Douleur oculaire, Érythème oculaire, Baisse de l’acuité visuelle, Prurit de l’œil.
Description de certains effets indésirables : La douleur au site d’instillation (décrit comme une sensation de brûlure) (7,9 %) a été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors de l’utilisation de Vevizye au cours des essais cliniques. D’autres réactions au site d’instillation, telles que l’érythème ou le prurit, sont survenues à une fréquence moindre (0,1 %). Toutes les réactions au site d’instillation sont généralement légères et passagères.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 4.9
Surdosage
Un surdosage topique suite à l’administration oculaire est peu probable. En cas de surdosage avec Vevizye, le traitement devra être symptomatique. 5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmologiques, autres médicaments ophtalmologiques, Code ATC : S01XA18. Mécanisme d’action La ciclosporine est un inhibiteur de la calcineurine qui possède des propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives. L’inhibition de la calcineurine entraîne divers effets secondaires (a) blocage de l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP), inhibant ainsi l’activation des caspases dans les mitochondries, ce qui bloque l’apoptose des cellules conjonctivales enflammées et rétablit la densité des cellules en gobelet (b) ouverture des mPTP dans les cellules T activées à la surface de l’œil, ce qui entraîne l’activation de l’apoptose (c) la translocation du facteur nucléaire kappa B (NFκB) et la voie de signalisation de la protéine kinase activée par les mitogènes sont bloquées, ce qui inhibe la transcription et la sécrétion des cytokines inflammatoires et le recrutement ultérieur des lymphocytes T. Les propriétés d’étalement du véhicule sans eau réduisent la friction et contribuent ainsi à l’efficacité. Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité de Vevizye dans le traitement de la sécheresse oculaire a été évaluée dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par véhicule (ESSENCE-1 et ESSENCE-2). Les deux études ont inclus des patients atteints de sécheresse oculaire modérée à sévère, définie par un score de coloration cornéenne totale à la fluorescéine (Total Corneal Fluorescein Staining [tCFS]) ≥ 10 sur l’échelle du National Eye Institute (NEI), un score au test de Schirmer sans anesthésie compris entre 1 et 10 mm, un score conjonctival total au vert de lissamine ≥ 2 et la présence de symptômes. Dans l’étude ESSENCE-1, 328 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Vevizye (N = 162) ou le véhicule (N = 166) deux fois par jour pendant 3 mois. Dans l’étude ESSENCE-2, 834 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Vevizye (N = 423) ou le véhicule (N = 411) deux fois par jour pendant 1 mois. La variation par rapport à l’inclusion du score tCFS au jour 29 était le critère d’évaluation principal dans les deux essais. Le score tCFS correspondait à la somme des scores (de 0 à 15) des 5 sous-régions de la cornée (inférieure, supérieure, centrale, nasale et temporale), chaque région étant évaluée par l’investigateur à l’aide de l’échelle du National Eye Institute (NEI) allant du grade 0 (pas de coloration) au grade 3 (coloration importante). Les principaux critères d’évaluation des symptômes étaient l’indice de maladie de la surface oculaire (Ocular Surface Disease Index [OSDI], de 0 à 100) dans l’étude ESSENCE-1 et le score de sécheresse (échelle visuelle analogique, de 0 à 100) dans
l’étude ESSENCE-2. Les principaux critères d’évaluation secondaires comprenaient le score tCFS au jour 15, les répondeurs au tCFS définis comme présentant une amélioration ≥ 3 grades, le score de coloration conjonctivale au vert de lissamine (somme d’Oxford des scores des sous-régions temporale et nasale ; de 0 à 10) au jour 29, le score de coloration cornéenne centrale à la fluorescéine (cCFS [échelle du National Eye Institute ; de 0 à 3]), et le score de vision trouble (échelle visuelle analogique, de 0 à 100) et le répondeur Schirmer au jour 85 dans l’étude ESSENCE-1 et au jour 29 dans l’étude ESSENCE-2. La majorité des patients de ce programme clinique étaient des femmes (73 %), l’âge moyen (écart-type [ET]) était de 58 (15,2) ans et 38 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Le score tCFS initial moyen (ET) était de 11,5 (1,35), le score cCFS initial moyen (ET) de 2,1 (0,60), le score initial moyen (ET) de coloration conjonctivale au vert de lissamine de 3,9 (1,71), le score initial moyen (ET) du test lacrymal de Schirmer sans anesthésie était de 5,0 mm (2,83), l’indice OSDI initial moyen (ET) était de 47,1 (19,23) et le score initial moyen (ET) de sécheresse était de 69,9 (15,43). Au jour 29, une réduction statistiquement significative du score tCFS en faveur de Vevizye a été observée dans les deux études (voir figure 1). Figure 1 : Variation moyenne (ET) du score tCFS entre l’inclusion et le jour 29 Vevizye
Véhicule
Inclusion
11,5
11,5
Variation entre l’inclusion et le jour 29
-3,5
-2,6
Inclusion
11,5
11,5
Variation entre l’inclusion et le jour 29
-4,0
-3,6
Différence (IC à 95 %)
Valeur p
-0,8 (-1,3 ; 0,4)
0,0002
-0,4 (-0,8 ; 0,0)
0,0278
En faveur de Vevizye
CFS totale Jour 29
ESSENCE-1
ESSENCE-2
-1,50 -1,25 -1,00
-0,75 -0,50 -0,25
0,00
CFS : coloration cornéenne à la fluorescéine Les analyses des répondeurs ont montré que la proportion de patients présentant une amélioration cliniquement significative du tCFS de ≥ 3 grades au jour 29 était statistiquement importante et en faveur de Vevizye dans les deux études au jour 29 (voir tableau 2). Tableau 2 : Pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration ≥ 3 grades du score total de coloration cornéenne à la fluorescéine (tCFS) au jour 29 dans les études menées chez des patients présentant une sécheresse oculaire. ESSENCE-1 ESSENCE-2 Vevizye
Véhicule
Vevizye
Véhicule
Nombre de sujets au jour 29
Amélioration ≥ 3 grades du tCFS au jour 29 (% de sujets)
52,9 %
40,6 %
71,6 %
59,7 %
Différence (IC à 95 %)
12,3 % (1,3 %, 23,0 %)
12,6 % (6,0 %, 19,3 %)
0,0337
0,0002
Valeur p
Dans l’étude ESSENCE-1, le deuxième critère d’évaluation des symptômes primaires testé hiérarchiquement, la variation de l’indice OSDI entre l’inclusion et le jour 29, a montré une
amélioration numérique dans le groupe Vevizye (moyenne des moindres carrés [MC] -8,8) mais n’était pas statistiquement significative par rapport au véhicule (moyenne MC -6,8) (p = 0,2634). Dans l’étude ESSENCE-2, le deuxième critère d’évaluation des symptômes primaires testé hiérarchiquement, le score de sécheresse, a présenté une amélioration statistiquement significative par rapport à l’inclusion dans les deux groupes : moyenne MC de Vevizye -12,2 et moyenne MC du véhicule -13,6, la différence entre les groupes n’était pas significative (p = 0,3842). Tous les autres principaux critères d’évaluation secondaires des signes de la surface oculaire (tCFS au jour 15, coloration conjonctivale au jour 29 et coloration cornéenne centrale au jour 29) ont montré des effets statistiquement significatifs en faveur de Vevizye dans les deux études (voir figure 2). En outre, les patients présentant des scores de coloration centrale significatifs à l’inclusion et traités par Vevizye ont montré des réductions statistiquement plus importantes du score de vision trouble au jour 29 par rapport à ce groupe de patients traités par le véhicule dans les deux études (voir figure 2).
Figure 2 : Variation moyenne (ET) par rapport à l’inclusion des principaux critères d’évaluation secondaires dans les deux études pivots Vevizye
Véhicule
Inclusion
11,5
11,5
Variation entre l’inclusion et le jour 15
-2,5
-2,0
Inclusion
11,5
11,5
Variation entre l’inclusion et le jour 15
-3,5
-3,0
Différence (IC à 95 %)
Valeur p
-0,4 (-0,8 ; -0,0)
0,0434
-0,6 (-0,9 ; -0,2)
0,0022
En faveur de Vevizye
CFS totale Jour 15
ESSENCE-1
ESSENCE-2
ESSENCE-1
CFS central Jour 29
Inclusion
-1,25
2,0
2,0
Variation entre l’inclusion et -0,8 le jour 29
-0,5
-0,2 (-0,4 ; -0,1)
0,0008
-0,1 (-0,2 ; 0,00)
0,0410
-0,6 (-0,9 ; -0,3)
0,0003
-0,3 (-0,5 ; -0,1)
0,0009
-15,8 (-28,8 ; 2,8)
0,0183
-7,0 (-13,2 ; -0,8)
0,0262
-1,00
-0,75
-0,50
-0,25
0,00
ESSENCE-2 Inclusion
2,1
2,1
Variation entre l’inclusion et -0,8 le jour 29
-0,7
-0,50
-0,25
0,00
Coloration conjonctivale Jour 29
ESSENCE-1 Inclusion
4,2
4,4
Variation entre l’inclusion et -1,1 le jour 29
-0,5
ESSENCE-2 Inclusion
3,7
3,8
Variation entre l’inclusion et -1,2 le jour 29
-0,9
-1,25
-1,00
-0,75
-0,50
-0,25
0,00
ESSENCE-1
Vision trouble Jour 29*
Inclusion
51,6
52,7
Variation entre l’inclusion et -17,7 le jour 29
-2,0
ESSENCE-2 Inclusion
58,8
52,5
Variation entre l’inclusion et -11,7 le jour 29
-4,6
* Sous-groupe présentant une coloration centrale élevée ; CFS : coloration cornéenne à la fluorescéine
Des proportions statistiquement plus élevées de répondeurs au test lacrymal de Schirmer dans le bras actif par rapport au véhicule ont été observées dans l’étude ESSENCE-1 au jour 85 (Δ 6,74 % [IC à 95 % 0,50-12,98 %] p=0,0344) et dans l’étude ESSENCE-2 au jour 29 (Δ 3,92 % [IC à 95 % 0,02 %7,82 %] p = 0,0487). Un total de 202 patients ayant terminé l’étude ESSENCE-2 ont participé à une étude d’extension en ouvert de 12 mois (ESSENCE-2-OLE). Les patients éligibles ont reçu Vevizye de façon bilatérale deux fois par jour pendant une année supplémentaire. Plus de 80 % des patients étaient répondeurs
(≥ 3 grades dans le score tCFS) après 4 semaines et cette réponse s’est maintenue tout au long de la période d’observation. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Vevizye dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour la sécheresse oculaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). 5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la ciclosporine a été étudiée chez 47 volontaires issus de deux études cliniques. Les concentrations sanguines de ciclosporine après l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses de Vevizye n’ont pas pu être mesurées car tous les échantillons analysés présentaient des valeurs en dessous de la limite inférieure de quantification (0,100 ng/mL). Les propriétés physicochimiques du véhicule améliorent la distribution locale et la biodisponibilité de la ciclosporine. 5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques obtenues avec la formulation de Vevizye et issues de la littérature scientifique sur la ciclosporine basées sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme car aucune exposition systémique à la ciclosporine n’a été mise en évidence. Les données non cliniques concernant l’excipient perfluorobutylpentane issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que le perfluorobutylpentane (excipient) présente un risque de persistance. 6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Perfluorobutylpentane Éthanol anhydre 6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. 6.3
Durée de conservation
2 ans. Vevizye peut être utilisé pendant 4 semaines après la première ouverture. Le flacon doit être bien fermé lorsqu’il n’est pas utilisé. 6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler et ne pas mettre au réfrigérateur.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Vevizye 1 mg/mL, collyre en solution est présenté dans un flacon multidose en polypropylène translucide avec un embout en polyéthylène translucide et un bouchon en polyéthylène blanc avec bague d’inviolabilité. La boîte contient un ou trois flacons de 5 mL remplis de 2 mL. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Ce médicament pourrait présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3). Les déchets pharmaceutiques ne doivent pas être jetés dans les toilettes ou l’évier. Les médicaments non utilisés ou déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur. 7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Laboratoires Théa Zone Industrielle du Brézet 12 rue Louis Blériot 63100 Clermont-Ferrand France 8.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/24/1857/001 1 flacon de 2 mL EU/1/24/1857/002 3 flacons de 2 mL 9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 septembre 2024 10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.