ZEFYLTI 30 MU/0,5 mL, solution injectable/pour perfusion en seringue préremplie — RCP

ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zefylti 30 MU/0,5 mL solution injectable/pour perfusion en seringue préremplie Zefylti 48 MU/0,5 mL solution injectable/pour perfusion en seringue préremplie 2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Zefylti 30 MU/0,5 mL solution injectable ou intraveineuse en seringue préremplie. Chaque mL de solution contient 60 millions d’unités (MU) (équivalent à 600 microgrammes [μg]) de filgrastim*. Chaque seringue préremplie contient 30 MU (équivalent à 300 µg) de filgrastim dans 0,5 mL (0,6 mg/mL). Zefylti 48 MU/0,5 mL solution injectable ou intraveineuse en seringue préremplie. Chaque mL de solution contient 96 millions d’unités (MU) (équivalent à 960 microgrammes [μg]) de filgrastim*. Chaque seringue préremplie contient 48 MU (équivalent à 480 µg) de filgrastim dans 0,5 mL (0,96 mg/mL). *Le filgrastim (facteur recombinant méthionyl humain stimulant les colonies de granulocytes est produit dans des cellules d’Escherichia coli grâce à la technologie de l’ADN recombinant. Excipient à effet notoire Chaque mL de solution contient 0,04 mg de polysorbate 80 (E433) et 50 mg de sorbitol (E420). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/intraveineuse Solution limpide, incolore ou légèrement jaunâtre. 4.

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

Zefylti est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de l’incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologiemaligne (à l’exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée. La sécurité et l’efficacité de Zefylti sont similaires chez l’adulte et chez l’enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Zefylti est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant. L’administration à long terme de Zefylti est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) de ≤ 0,5 x 109/L et des antécédents d’infections sévères ou récurrentes, afin d’augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l’incidence et la durée des épisodes infectieux. Zefylti est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (PNN inférieur ou égal à 1 x 109/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d’infection bactérienne lorsque les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates. 4.2

Posologie et mode d’administration

Un traitement par le filgrastim ne doit être administré qu’après avis d’un centre d’oncologie ayant l’expérience de l’utilisation des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes ou G–CSFs et de l’hématologie et ayant les équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d’onco–hématologie disposant d’une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches. Après la fin de la chimiothérapie cytotoxique Posologie La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. La première injection de filgrastim doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 230 µg/m2/j (4 à 8,4 µg/kg/jour) par voie sous-cutanée. L’administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu’à ce que le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par le filgrastim pour satisfaire ces critères peut aller jusqu’à 14 jours. Après traitement d’induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée thérapeutique peut être significativement plus longue (jusqu’à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés. Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 à 2 jours après le début du traitement par le filgrastim. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il convient de continuer le traitement par le filgrastim jusqu’à ceque la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre de neutrophiles se soit normalisé. Il n’estpas recommandé d’interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir. Mode d’administration Le filgrastim peut être administré de façon quotidienne, soit par injection sous-cutanée, soit par perfusion intraveineuse une fois dilué dans une solution de glucose à 5 §, pendant 30 minutes, (voir rubrique 6.6). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la plupartdes cas. D’après les résultats d’une étude à dose unique, l’administration par voie intraveineuse sembleréduire la durée de l’effet du filgrastim. La pertinence clinique de ces données après des administrations multiples n’est pas clairement établie. Le choix de la voie d’administration doit se faire en fonction du contexte clinique individuel. Après la fin de la chimiothérapie myéloablative suivie de greffe de moelle osseuse Posologie

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1 MU (10 µg)/kg/jour. La première perfusion de Zefylti devra être réalisée au plus tôt 24 heures après la fin de lachimiothérapie cytotoxique et au plus tôt 24 heures après la transfusion de moelle osseuse. Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit : Tableau 1 : dose quotidienne de filgrastim en fonction de la réponse des neutrophiles Numération de neutrophiles Ajustement de la dose de Zefylti > 1 x 109/L pendant 3 jours consécutifs Réduire à 0,5 MU (5 µg/kg/jour) Arrêter le Puis si le nombre de PNN se maintient > 1 x 10 /L traitement par le filgrastim pendant 3 jours consécutifs supplémentaires Pendant cette période si le nombre de PNN redescend en dessous de 1 x 109/L, la dose de Zefylti devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus PNN = polynucléaires neutrophiles Mode d’administration Le filgrastim peut être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou 24 heures ou en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures. En cas de perfusion, le Zefylti doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5% (voir rubrique 6.6). Mobilisation des CSP dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d’une autogreffe de ces CSP Posologie La dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation de CSP, utilisé seul, est de 1 MU (10 µg)/kg/jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Période de cytaphérèse : 1 ou 2 cytaphérèses auxjours5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d’autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de filgrastim doit être maintenue jusqu’à la dernière cytaphérèse. Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation de CSP est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour, à partir du jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu’à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l’intervalle de temps où le taux de PNN est compris entre0,5 x 109/L et 5 x 109/L. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n’ayant pasreçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires. Mode d’administration Dose de filgrastim pour la mobilisation des CSP, utilisé seul : Le filgrastim peut être administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en injection sous-cutanée. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5% (voir rubrique 6.6). Dose de filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie myélosuppressive : Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée. Mobilisation des CSP dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d’une greffe allogénique de CSP Posologie

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains est de1 MU (10 µg)/kg/jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu’au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 106 cellules CD34+ / kg de poids corporel du receveur. Mode d’administration Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée. Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS) Posologie Neutropénie congénitale : La dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 µg)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées. Neutropénie idiopathique ou cyclique : La dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées. Ajustement des doses : Le filgrastim doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 109/L. Lorsque la réponse a été obtenue, il est impératif de rechercher la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles. L’administration quotidienne de longue durée est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou réduite de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 109/L et 10 x 109/L. Un protocole d’augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97% des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses ≤ 24 µg/kg/jour. La tolérance à long terme de l’administration de filgrastim à des doses > 24 µg/kg/jour chez des patients atteints de NCS n’a pas été établie. Mode d’administration Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée. Chez les patients infectés par le virus VIH Posologie Correction de la neutropénie La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour, elle peut être augmentée par paliers jusqu’à 0,4 MU (4 µg)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2 x 109/L). Lors des essais cliniques, plus de 90% des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours. Chez un nombre restreint de patients (< 10%), il a été nécessaire d’administrer des doses allantjusqu’à 1 MU (10 µg)/kg/jour pour corriger la neutropénie. Maintien d’un taux normal de polynucléaires neutrophiles Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, il est nécessaire de rechercher la dose minimale efficace, pour maintenir un taux de polynucléaires neutrophiles normal. Il est recommandé d’ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, 30 MU (300 µg)/jour. La posologie pourra être ajustée selon la réponse du patient afin de maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2 x 109/L. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU (300 µg)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2 x 109/L,

avec une fréquence médiane d’administration de 3 jours par semaine. Une administration de longue durée peut s’avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2 x 109/L. Mode d’administration Correction de la neutropénie ou maintien d’un taux normal de polynucléaires neutrophiles : le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée. Patients âgés Les études cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n’ayant été réalisée, il n’est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients. Insuffisance rénale Des études avec le filgrastim chez les malades présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. L’ajustement des doses n’est pas nécessaire dans ces conditions. Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la NCS Soixante-cinq pourcent des patients inclus dans le programme d’essai dans la NCS avaient moins de 18 ans. L’efficacité du traitement par le filgrastim a été clairement observée pour ce groupe d’âge qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Aucune différence n’a été observée’ dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour une NCS. Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que la tolérance et l’efficacité de filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques. Les doses recommandées chez l’enfant sont identiques à celles préconisées chez l’adulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive. 4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Mises en garde spéciales et précautions concernant toutes les indications Hypersensibilité Une hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou des traitements ultérieurs a été rapportée chez des patients traités par filgrastim. Le filgrastim doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer de filgrastim à des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim. Effets indésirables pulmonaires

Après l’administration de G-CSF, des réactions indésirables pulmonaires ont été rapportées, en particulier des maladies pulmonaires interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients avec des antécédents récents d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L’apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d’infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire, peut être un signe préliminaire d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Il est indispensable d’arrêter le filgrastim doit être arrêté et d’initier un traitement approprié. Glomérulonéphrite Une glomérulonéphrite a été rapportée chez les patients traités par filgrastim et pegfilgrastim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou l’arrêt du traitement par filgrastim et pegfilgrastim. Une surveillance des analyses d’urine est recommandée. Syndrome de fuite capillaire Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement est retardé, a été rapporté après l’administration de G-CSF et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes de syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique 4.8). Splénomégalie et rupture splénique Des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez les patients et les donneurs sains après une administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été d’issue fatale. Par conséquent, une surveillance du volume de la rate s’impose (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l’hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l’épaule. Il a été noté qu’une réduction de dose de filgrastim ralentissait ou stoppait la progression de l’hypertrophie splénique chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère et qu’une splénectomie a été nécessaire chez 3 % des patients. Croissance de cellules malignes Le facteur stimulant les colonies de granulocytes peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdesin vitro et des effets similaires ont également pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro. Syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde chronique La tolérance et l’efficacité de l’administration de filgrastim chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n’ont pas été établies. Le filgrastim n’est pas indiqué dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM). Leucémie aiguë myéloïde En raison des données de tolérance et d’efficacité limitées, le filgrastim doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire. La tolérance et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été établies chez les patients atteints d’une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t(8;21) ; t(15;17) ; et inv(16)). Thrombocytopénie Des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez des patients recevant du filgrastim. La numération

des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Il convient d’envisager d’interrompre temporairement le traitement ou de diminuer la dose de filgrastim chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère qui développent une thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 100 × 109/L). Leucocytose Une leucocytose supérieure ou égale à 100 × 109/L a été observée chez moins de 5% des patients atteints de cancer recevant des doses de filgrastim supérieures à 0,3 MU (3 µg)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n’a été rapporté. Cependant, compte tenu des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, il est souhaitable de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par filgrastim. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 × 109/L après la date attendue du nadir, le filgrastim doit être arrêté immédiatement. Cependant, au cours de la période d’administration du filgrastim en vue d’une mobilisation des CSP périphériques, le traitement par le filgrastim doit être arrêté ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 × 109/L. Immunogénicité Comme avec toutes les autres protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps anti-filgrastim sont généralement faibles. Des anticorps liants peuvent être présents comme avec tous les médicaments biologiques ; cependant, jusqu’à présent, ils n’ont pas été associés à une activité neutralisante. Aortite Des cas d’aortite ont été rapportés après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d’un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, douleurs dorsales et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive et numération leucocytaire). Dans la plupart des cas, l’aortite a été diagnostiquée par tomodensitométrie (TDM) et a été généralement résolue après l’arrêt du traitement par G-CSF (voir également rubrique 4.8). Mises en garde spéciales et précautions associées aux comorbidités Précautions particulières en cas de trait drépanocytaire et d’anémie falciforme Des crises drépanocytaires, dans certains cas d’issue fatale, ont été rapportées lors de l’utilisation de filgrastim chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme. Le médecin doit faire preuve de prudence lors de la prescription de filgrastim chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme. Ostéoporose Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les patients ayant un terrain ostéoporotique, et dont le traitement par le filgrastim est prévu pour une durée supérieure à 6 mois. Précautions particulières chez les patients atteints de cancer Le filgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des posologies établies. Risques associés à la chimiothérapie intensive Une prudence particulière est requise lors du traitement de patients par chimiothérapie à doses élevées car les effets bénéfiques sur l’évolution tumorale n’ont pas été démontrés et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus, en particulier cardiaques, pulmonaires,

neurologiques et dermatologiques (voir la notice’ des agents chimiothérapeutiques utilisés). Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes Le traitement par le filgrastim seul n’agit pas en soi sur la thrombocytopénie ni sur l’anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Du fait de l’administration possible de doses plus élevées de chimiothérapie (c’est-à-dire, dose complète du schéma prescrit), les risques de thrombocytopénie et d’anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l’hématocrite. Il convient d’être particulièrement attentif lors de l’administration d’agents de chimiothérapie, seuls ou associés, connus pour être thrombopéniants. Il a été démontré que l’utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit l’ampleur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative. Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon Dans le cadre d’une étude observationnelle post-commercialisation, le pegfilgrastim, une forme alternative de G‑CSF, combiné à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l’apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon. Il n’a pas été observé d’association similaire entre le filgrastim et des cas de SMD/LAM. Néanmoins, les patients atteints de cancer du sein et du poumon doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LAM. Autres précautions particulières Les effets du filgrastim chez les patients ayant une diminution substantielle des précurseurs myéloïdes n’ont pas été étudiés. Le filgrastim agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée ou avec une infiltration de moelle osseuse par la tumeur). Occasionnellement, des troubles vasculaires ont été rapportés, parmi lesquels des syndromes veinoocclusifs et des modifications des volumes hydriques, chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe. Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (RGCH), avec dans certains cas une issue fatale, ont été observés chez des patients recevant le G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques 4.8 et 5.1). L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteur de croissance a été associée à des anomalies transitoires à la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l’interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse. Précautions particulières chez les patients bénéficiant d’une mobilisation des CSP Mobilisation Il n’y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de mobilisation recommandées (le filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander la méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l’objectif thérapeutique global pour chaque patient. Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques

Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie myélosuppressive très intensive peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des CSP périphériques pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34+ ≥ 2 × 106/kg) ou l’accélération de la normalisation du taux de plaquettes. Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s’ils sont administrés pendant de longues périodes avant l’initiation de la mobilisation. Néanmoins, l’administration de ces produits associée à celle du filgrastim s’est montrée efficace pour la mobilisation des cellules souches. Si une greffe de CSP est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l’administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d’autres schémas thérapeutiques ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés. Estimation des rendements en cellules souches Il convient d’attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l’estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par filgrastim. Les résultats de la quantification des cellules CD34+ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. En conséquence, la prudence est le mise en interprétant les recommandations de taux basées sur des études d’autres laboratoires. L’analyse statistique montre qu’il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de cellules CD34+ réinjectées et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose. La recommandation de rendements minimaux de cellules CD34+ ≥ 2 × 106/kg est basée sur l’expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente. Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d’une mobilisation de CSP La mobilisation des CSP est sans bénéfice direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches. La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses. La tolérance et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans. Une thrombocytopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 × 109/L), consécutive à l’administration de filgrastim et aux cytaphérèses, a été observée chez 35% des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 × 109/L ont été attribués à la procédure de cytaphérèse. Si plus d’une cytaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée aux donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 × 109/L avant la cytaphérèse ; en général celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 × 109/L. La cytaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l’hémostase.

Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu’à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux. Précautions particulières chez les receveurs de CSP allogéniques obtenues après mobilisation par le filgrastim Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru et chronique de RGCH, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse. Précautions particulières chez les patients atteints de NCS Le filgrastim ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale et développant une leucémie ou présentant des signes d’évolution leucémique. Numération sanguine D’autres modifications de la numération sanguine peuvent apparaître, notamment une anémie ou des augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes. Une surveillance étroite de la numération sanguine est donc requise. Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique Avant d’établir un diagnostic de NCS, il convient de veiller particulièrement à distinguer cette affection d’autres dérèglements hématologiques comme l’anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Avant le traitement, il est nécessaire de réaliser une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu’un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés. De rares cas (environ 3%) de syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de leucémies ont été observés lors des essais cliniques chez des patients atteints de NCS traités par filgrastim. Ces observations n’ont été faites que dans les cas de neutropénie congénitale. Cependant, les SMD et les leucémies sont des complications naturelles de la maladie et la relation avec le traitement par filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d’environ 12% des patients, dont la formule cytogénétique était initialement normale, a développé des anomalies, dont la monosomie 7, au cours des évaluations de routine. On ignore encore si le traitement à long terme des patients atteints de NCS favorise l’apparition d’anomalies cytogénétiques, de SMD ou d’une transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients, à intervalles réguliers (environ une fois par an). Autres précautions particulières Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales, doivent être écartées. Des hématuries ont été fréquentes et des protéinuries sont survenues chez quelques patients. Des analyses d’urine doivent être effectuées régulièrement afin de les déceler. La tolérance et l’efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n’ont pas été établies. Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH Numération sanguine Il convient de surveiller étroitement la numération des neutrophiles absolues (PNN), en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec le début une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller le nombre absolu de PNN quotidiennement au cours des 2 à 3 premiers jours du traitement par le filgrastim. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN

au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de l’administration intermittente des doses de 30 MU/jour(300 µg/jour) de filgrastim, on peut observer des fluctuations importantes du nombre absolu de PNN. Afin de déterminer le nadir du nombre absolu de PNN du patient, il est recommandé de procéder à unenumération des PNN, immédiatement avant l’administration du filgrastim. Risques liés à l’administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs Le filgrastim ne prévient pas la thrombocytopénie et l’anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d’administrer des doses ou des associations plus importantes de ces médicaments avec un traitement par le filgrastim, les risques de thrombocytopénie et d’anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus). Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes Les infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou les affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d’une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l’administration de filgrastim pour le traitement de la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n’ont pas été déterminés avec précision. Excipients Sorbitol (E420) Zefylti contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité absolue. Il est impossible de diagnostiquer une intolérance héréditaire au fructose (IHF) chez les bébés et les enfants en bas âge (âgés de moins de 2 ans). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent mettre en jeu le pronostic vital et doivent être contreindiqués chez cette population, sauf en cas de nécessité clinique impérieuse et en l’absence d’autres solutions. Il y a lieu d’établir pour chaque patient des antécédents détaillés y compris les symptômes de l’IHF avant l’administration de ce médicament. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue pré-remplie, ce qui signifie qu’il est essentiellement « sans sodium ». Polysorbate 80 (E433) Ce médicament contient 0,02 mg de polysorbate 80 par seringue préremplie. Les polysorbates sont susceptibles d’entraîner des réactions allergiques. 4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

La sécurité et l’efficacité de l’administration de filgrastim et d’une chimiothérapie myélosuppressive cytotoxique n’ont pas été formellement établies. L’utilisation de filgrastim n’est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive cytotoxique, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. En cas de traitement concomitant par le filgrastim et le 5-Fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie.

Les possibles interactions avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n’ont pas été étudiées au cours des essais cliniques. Sachant que le lithium favorise le relargage des neutrophiles, il est possible qu’il potentialise l’effet du filgrastim. Bien que cette association n’ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû à cette interaction n’a été mis en évidence. 4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Les données relatives à l'utilisation de filgrastim chez lafemme enceinte sont inexistantes ou limitées. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Une augmentation de l’incidence des pertes embryonnaires a été observée chez le lapin à une exposition nettement supérieure à l’exposition clinique, et en présence de toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire du filgrastim chez des femmes enceintes. Le filgrastim n’est pas recommandé pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si le filgrastim/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés allaités/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par le filgrastim en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Le filgrastim n’a pas eu d’effet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3). 4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le filgrastim peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l’administration du filgrastim (voir rubrique 4.8). 4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir au cours du traitement par filgrastim sont les suivants : réaction anaphylactique, événements indésirables pulmonaires graves (y compris pneumonie interstitielle et SDRA), syndrome de fuite capillaire, splénomégalie/rupture splénique sévère, transformation en syndrome myélodysplasique ou leucémie chez les patients atteints de NCS, RGCH chez les patients bénéficiant d’une greffe allogénique de moelle osseuse ou d’une greffe de cellules souches progénitrices périphériques et crise drépanocytaire chez les patients atteints d’anémie falciforme. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la fièvre, les douleurs musculosquelettiques (qui comprennent des douleurs osseuses, des dorsalgies, des arthralgies, des myalgies, des extrémités douloureuses, des douleurs musculo-squelettiques, des douleurs thoraciques musculosquelettiques, des cervicalgies), l’anémie, les vomissements et les nausées. Dans les études cliniques conduites chez les patients atteints de cancer, les douleurs musculo-squelettiques ont été légères à modérées chez 10% des patients et sévères chez 3 % des patients.

Tableau récapitulatif des effets indésirables Les données du tableau ci-dessous décrivent les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou ayant fait l’objet d’une notification spontanée. Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité, au sein de chaque groupe de fréquence. Tableau 2 : Liste des effets indésirables Classe de Effets indésirables systèmes Très fréquent Fréquent Peu fréquent d’organes (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, < 1/100) MedDRA Infections et Sepsis infestations Bronchite Infection des voies aériennes supérieures Infection desvoies urinaires Affections Thrombocytopénie Splénomégaliea Leucocytosea e hématologiques Anémie Hémoglobine et du système diminuéee lymphatique Affections du système immunitaire Troubles du métabolisme et de la nutrition

Affections psychiatriques Affections du Céphaléesa système nerveux Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Hypersensibilité Hypersensibilité au médicament Réaction du greffon contre l’hôteb Appétit diminuée Hyperuricémie Élévation du taux Élévation de l’acide sanguin de lactate urique dans le sang déshydrogénase

Rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Rupture spléniquea Crise Drépanocytaire Hématopoïèse extramédullaire Réaction anaphylactique

Diminution de la glycémie Pseudogouttea (Chondrocalcinose pyrophosphate) Modifications des volumes hydriques

Insomnie Sensations vertigineuses Hypoesthésie Paresthésie Hypertension Hypotension Hémoptysie Dyspnée Touxa Douleur oropharyngéea,e Épistaxis

Syndrome veinoSyndrome de fuite occlusifd capillairea Aortite Syndrome de détresse respiratoire aiguëa Insuffisance respiratoirea Œdème pulmonairea Hémorragie pulmonaire Pneumopathie interstitiellea Infiltration pulmonairea Hypoxie

Classe de systèmes d’organes MedDRA Affections gastrointestinales Affections hépatobiliaires

Effets indésirables Très fréquent

Fréquent

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

Diarrhéesa, e Vomissementsa,e Nauséesa

Douleur buccale Constipatione

Affections de la Alopéciea peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Hépatomégalie Élévation de Élévation du taux l’aspartate sanguin de aminotransférase phosphatases Élévation de la alcalines gamma-glutamyl transférase a Rash Rash Érythème maculopapuleux

Affections musculosquelettiques et systémiques

Douleurs musculo- Spasmes squelettiquesc musculaires

Ostéoporose

Affections du rein et des voies urinaires Troubles généraux et anomalies au site

Dysurie Hématurie

Protéinurie

Douleurs thoraciquesa Douleura Asthéniea Malaisee Œdème périphériquee Réaction à la transfusione

Réaction au site d’injection

d’administration

Fatiguea Inflammation des muqueusesa Fièvre

Rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Vascularite cutanéea Syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique) Densité osseuse diminuée Aggravation de la polyarthrite rhumatoïde Glomérulo-néphrite Urine anormale

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures a Voir rubrique c (Description de certains effets indésirables particuliers). b Des cas de RGCH et des issues fatales ont été rapportés chez des patients suite à une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubrique c). c Comprend des douleurs osseuses, des dorsalgies, des arthralgies, des myalgies, des extrémités douloureuses, des douleurs musculo-squelettiques, des douleurs thoraciques musculo-squelettiques et des cervicalgies. d Des cas ont été rapportés au cours de la surveillance après commercialisation chez des patients ayantreçu une greffe de moelle osseuse ou traités en vue de la mobilisation des CSP. e Effets indésirables plus fréquents chez les patients traités par filgrastim que chez les patients sous placebo et associés aux séquelles de la pathologie maligne sous-jacente ou de la chimiothérapie cytotoxique. Description de certains effets indésirables particuliers Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité, incluant anaphylaxie, rash, urticaire, angiœdème, dyspnée et hypotension survenant lors de l’administration initiale ou de la poursuite du traitement ont été

rapportées dans le cadre des études cliniques et de la surveillance après commercialisation. En général, les cas rapportés ont été plus fréquents après une administration par voie IV. Dans certains cas, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave. Effets indésirables pulmonaires Dans le cadre des études cliniques et au cours de la surveillance après commercialisation, des effets indésirables pulmonaires incluant une pneumopathie interstitielle, un œdème pulmonaire et une infiltration pulmonaire ont été rapportés, évoluant parfois en insuffisance respiratoire ou en syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) pouvant être fatale (voir rubrique 4.4). Splénomégalie et rupture splénique Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés après administration du filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont présenté une issue fatale (voir rubrique 4.4). Syndrome de fuite capillaire Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été signalés après utilisation des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Ces événements sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, traités par de multiples chimiothérapies ou sous aphérèse (voir rubrique 4.4). Vascularite cutanée Des cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim. Le mécanisme des vascularites chez ces patients n’est pas connu. Au cours de l’utilisation à long terme, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2% des patients atteints de NCS. Leucocytose Une leucocytose (leucocytes > 50 × 109/L) a été observée chez 41% des donneurs sains et une thrombocytopénie transitoire (plaquettes < 100 × 109/L) a été observée chez 35% des donneurs consécutivement à l’administration de filgrastim et aux cytaphérèses (voir rubrique 4.4). Syndrome de Sweet Des cas de syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique) ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim. Pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate) Des cas de pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate) ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par filgrastim. RGCH Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (RGCH) et des cas de décès chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que la sécurité d’emploi et l’efficacité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques, suggérant l’absence de différence liée à l’âge dans la pharmacocinétique

du filgrastim. Le seul effet indésirable systématiquement rapporté a été les douleurs musculosquelettiques‚ ce qui n’est pas différent de l’expérience dans la population adulte. Les données sont insuffisantes pour évaluer davantage l’utilisation du filgrastim chez les enfants. Autres populations particulières Population gériatrique Aucune différence globale de sécurité d’emploi ou d’efficacité n’a été observée entre les personnes âgées de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques. L’expérience clinique n’a identifié aucune différence dans les réponses obtenues chezles patients âgés et les patients adultes plus jeunes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l’utilisation du filgrastim chez les personnes âgées dans d’autres indications approuvées du filgrastim. En pédiatrie chez les patients atteints de NCS Des cas de diminution de la densité osseuse et d’ostéoporose ont été rapportés en pédiatrie chez des patients atteints de NCS et traités de façon chronique par le filgrastim. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 4.9

Surdosage

Les effets d’un surdosage du filgrastim n’ont pas été établis. L’arrêt du traitement par le filgrastim est suivi habituellement d’une chute de 50 % des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d’une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours. 5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, facteurs de croissance, code ATC : L03AA02 Zefylti est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Le G–CSF est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Filgrastim, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes en 24 heures. Chez certains patients atteints de NCS, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales ; certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l’augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50% en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours. L’utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une

réduction significative de l’incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l’utilisation d’antibiotiques et de l’hospitalisation, après chimiothérapie d’induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle. L’incidence des fièvres et infections documentées n’a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n’a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle. L’utilisation du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices de la moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L’injection de CSP accélère l’hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire. Les receveurs de CSP allogéniques, obtenues après mobilisation par le filgrastim, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, un délai considétablement plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique. Une étude européenne rétrospective évaluant l’utilisation du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémies aiguës a suggéré une augmentation du risque de réaction du greffon contre l’hôte, de mortalité (liée au traitement et non liée) lors de l’administration du G-CSF. Dans une autre étude internationale rétrospective menée sur des patients atteints de leucémie myéloïde chronique et aiguë, aucun effet sur le risque de réaction du greffon contre l’hôte, de mortalité liée au traitement et non liée n’a été observé. Une méta-analyse d’études sur les greffes allogéniques, incluant les résultats de 9 essais prospectifs randomisés, 8 études rétrospectives et1 étude cas-témoin, n’a pas détecté d’effet sur les risques de réaction aiguë ou chronique du greffoncontre l’hôte ni sur la mortalité précoce liée au traitement. Tableau 3 :Risque relatif (IC à 95%) de réaction du greffon contre l’hôte et de mortalité liée au traitement avec le G-CSF après une greffe de moelle osseuse Risque relatif (IC à 95%) de réaction du greffon contre l’hôte et de mortalité liée au traitementavec le G-CSF après une greffe de moelle osseuse Publication Période N Réaction aiguë Réaction Mortalité liéé d’étude du greffon chronique du au traitement contre l’hôte de greffon contre degré II-IV l’hôte Méta-analyse 1986-2001a 1 198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87 ; 1,33) (0,82 ; 1,26) (0,38 ; 1,31) Étude européenne 1992-2002b 1 789 1,33 1,29 1,73 Rétrospective (2004) (1,08 ; 1,64) (1,02 ; 1,61) (1,30 ; 2,32) Étude internationale 1995-2000b 2 110 1,11 1,10 1,26 rétrospective (2006) (0,86 ; 1,42) (0,86 ; 1,39) (0,95 ; 1,67) a L’analyse inclut des études au cours desquelles les patients ont reçu une greffe de moelle osseuse ; le GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages) était utilisé dans certaines études. b L’analyse inclut des patients qui ont reçu une greffe de moelle osseuse au cours de cette période Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des CSSP chez les donneurs normaux avant une transplantation allogénique de CSSP. Chez les donneurs normaux, une dose de 10 µg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de prélever ≥ 4 x 106 cellules CD34+ /kg de poids corporel du receveur chez la majorité des donneurs au bout de deux leucaphérèses. L’utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de NCS (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation

prolongée du nombre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences. L’utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le virus VIH maintient un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l’administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le virus VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale VIH n’a été mise en évidence. Comme pour d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G–CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines. 5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Il a été démontré que l’élimination du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous-cutanée et intraveineuse. La demi-vie d’élimination sérique est d’environ3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 mL/min/kg. La perfusion continue de filgrastim sur une durée allant jusqu’à 28 jours chez des malades traités par autogreffe de moelle n’entraîne pas d’accumulation de filgrastim, et ne modifie pas la demi-vie d’élimination. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose de filgrastim, administrée par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse, et la concentration sérique. Après administration sous-cutanée aux doses recommandées, les concentrations sériques de filgrastim sont maintenues au-dessus de 10 ng/mL pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution est d’environ 150 mL/kg. 5.3

Données de sécurité préclinique

Le filgrastim a été testé dans des études de toxicité par administration répétée d’une durée allant jusqu’à 1 an. Elles ont révélé des changements attribuables aux effets pharmacologiques attendus, incluant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une splénomégalie. Tous ces changements ont été réversibles à l’arrêt du traitement. Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L’administration intraveineuse de filgrastim (80 µg/kg/jour) à des lapins pendant la période d’organogenèse était toxique pour la femelle et a augmenté le nombre d’avortements spontanés et de pertes post-implantatoires. Une diminution de la taille moyenne des portées vivantes et du poids des fœtus a été observée. Selon les données rapportées pour un autre filgrastim similaire au produit de référence, des résultats comparables ainsi qu’une augmentation des malformations fœtales ont été observées à 100 µg/kg/jour, dose toxique pour la femelle correspondant à une exposition systémique d’environ 50 à 90 fois les expositions observées chez les patients traités à la dose clinique de 5 µg/kg/jour. Dans cette étude, la dose sans effet indésirable pour le développement embryo-fœtal était de 10 µg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition systémique d’environ 3à 5 fois supérieure aux expositions observées chez les les patients traitéspatients traités avec la dose clinique. Chez les rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou fœtale n’a été observée à des doses allant jusqu’à 575 µg/kg/jour. La progéniture de rats ayant reçu du filgrastim pendant les périodes périnatale et de lactation présentait un retard dans la différenciation externe et un retard de croissance (≥ 20 µg/kg/jour), et le taux de survie était légèrement réduit (100 µg/kg/jour). Le filgrastim n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles. 6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Acétate de sodium

Sorbitol (E420) Polysorbate 80 (E433) Eau pour préparations injectables Azote gazeux 6.2

Incompatibilités

Zefylti ne doit pas être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%). Le filgrastim dilué peut être adsorbé par le verre et le plastique, sauf s’il est dilué dans une solution de glucose à 50 mg/mL (5%) (voir rubrique 6.6). Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. 6.3

Durée de conservation

3 ans La stabilité physico–chimique de la solution diluée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C a été démontrée. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si l’utilisation n’est pas immédiate, la durée et les conditions de conservation du produit sont sous la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution ait été effectuée sous conditions aseptiques validées et contrôlées. 6.4

Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur pour qu’il soit à l’abri de la lumière. Pendant la durée de conservation et dans le cadre d’une utilisation ambulatoire, le patient peut sortir le produit du réfrigérateur et le conserver à température ambiante (pas plus de 25 °C) pendant une période unique de 72 heures maximum. À la fin de cette période, il n’est plus possible de remettre ce produit au réfrigérateur et il doit être éliminé. 6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Seringue préremplie en verre de type I, avec une aiguille en acier inoxydable fixée de façon permanente à l’extrémité et de repères imprimés pour les graduations allant de 0,1 mL à 1 mL (graduations majeures à 0,1 mL et graduations mineures de 0,025 mL jusqu’à 1 mL). Chaque seringue préremplie contient 0,5 mL de solution. Zefylti est disponible sous forme de boîte de présentation unitaire (1 seringue pré-remplie) et de 5 unités (5 seringues pré-remplies,) avec ou sans protège-aiguille. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Avant toute utilisation, la solution doit être contrôlée visuellement. Seules les solutions limpides et dépourvues de particules peuvent être utilisées. Zefylti ne contient pas de conservateur. Compte tenu d’un possible risque de contamination microbienne, les seringues préremplies Zefylti sont à usage unique. Dilution avant administration (facultatif)

Le cas échéant, Zefylti peut être dilué dans du glucose à 5%. La dilution à une concentration finale inférieure à 0,2 MU/mL (2 µg/mL) n’est recommandée à aucun moment. Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU/ml (15 µg) par mL, il faut ajouter de la sérum albumine humaine (SAH) afin d’obtenir une concentration finale de 2 mg/mL. Exemple : Dans un volume d’injection final de 20 mL, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg), 0,2 mL de sérum albumine humaine Ph. Eur. (Pharmacopée Européenne) à 200 mg/mL (20§). Lorsque Zefylti est dilué dans une solution de glucose à 5%, il est compatible avec le verre, le polypropylène. Utilisation de la seringue préremplie munie d’un dispositif de sécurité Le dispositif de sécurité de l’aiguille couvre l’aiguille après l’injection pour prévenir toute blessure. Le dispositif de sécurité n’affecte en rien le fonctionnement normal de la seringue. Appuyer doucement et régulièrement sur le piston jusqu’à ce que la dose entière ait été administrée et qu’il ne soit plus possible d’appuyer sur le piston. En maintenant une certaine pression sur le piston, retirer l’aiguille du patient. Le dispositif de sécurité couvrira l’aiguille dès que le piston sera relâché. Utilisation de la seringue préremplie sans dispositif de sécurité La seringue préremplie ou SPR sans protège-aiguille doit être administrée sous la surveillance d’un médecin. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

CuraTeQ Biologics (Malta) Limited Vault 14 Level 2, Valletta Waterfront, Floriana, FRN 1914, Malte 8.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/24/1899/001 EU/1/24/1899/002 EU/1/24/1899/003 EU/1/24/1899/004 EU/1/24/1899/005 EU/1/24/1899/006 EU/1/24/1899/007 EU/1/24/1899/008 9.

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 12 février 2025

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.