ACIDE CARGLUMIQUE TILLOMED 200 mg, comprimé dispersible sécable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE CARGLUMIQUE TILLOMED 200 mg, comprimé dispersible sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide carglumique............................................................................................................... 200 mg

Pour un comprimé dispersible sécable.

Chaque comprimé contient jusqu’à 2,19 mg (0,095 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé dispersible sécable.

Comprimé blanc à blanc cassé, en forme de gélule, biconvexe, non pelliculé, comportant trois lignes de cassure sur la face supérieure et la face inférieure du comprimé.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· ACIDE CARGLUMIQUE TILLOMED est indiqué dans le traitement de :

· L’hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en N-acétylglutamate synthase.

· L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie isovalérique.

· L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie méthylmalonique.

· L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ACIDE CARGLUMIQUE TILLOMED doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques.

Posologie

· Déficit en N-acétylglutamate synthase :

Au vu de l'expérience clinique, le traitement peut être commencé dès le premier jour de vie.

La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg. La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (cf rubrique 4.4).

Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d’augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu’un contrôle métabolique correct peut être obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/kg à 100 mg/kg.

Avant d’entreprendre la mise en route d’un traitement au long cours, il est recommandé d’évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l’acide carglumique. A titre indicatif :

o Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer l’ammoniémie au moins avant chaque administration ; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de l’acide carglumique.

o Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l’ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas) ; ajuster la dose afin de maintenir l’ammoniémie dans des valeurs normales.

· Acidémie isovalérique, acidémie méthylmalonique, acidémie propionique :

Le traitement doit être débuté en fonction de l’hyperammoniémie chez les patients atteints d’acidémies organiques. La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg.

La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (cf rubrique 4.4).

Insuffisance rénale :

La prudence est de mise lors de l’administration d’acide carglumique à des patients souffrant d’insuffisance rénale.

Une adaptation de la posologie est nécessaire en fonction du DFG.

• Patients présentant une insuffisance rénale modérée (GFR de 30-59 ml/min)

o La dose initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammonémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organiqueo

o Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 5 et 50 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement afin de maintenir des taux plasmatiques d’ammoniaque normaux

• Patients présentant une insuffisance rénale sévère (GFR ≤ 29 ml/min)

o La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour à 40 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammonémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique,

o Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 2 et 20 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement afin de maintenir des taux plasmatiques d’ammoniaque normaux

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’acide carglumique pour le traitement des patients pédiatriques (de la naissance à 17 ans) présentant une hyperammonémie aiguë ou chronique due à un déficit en NAGS et une hyperammonémie aiguë due à l’IVA, à la PA ou à la MMA ont été établies et, sur la base de ces données, des ajustements posologiques ne sont pas jugés nécessaires chez les nouveau-nés.

Mode d’administration

Ce médicament est EXCLUSIVEMENT destiné à la voie orale (ingestion ou par sonde nasogastrique à l’aide d’une seringue, si nécessaire).

Au vu des données de pharmacocinétique et de l’expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre doses qui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés. Occasionnellement, l’utilisation des quarts de comprimés peut aussi s’avérer utile afin d’ajuster la posologie prescrite par le médecin.

Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d’eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l’aide d’une seringue par sonde nasogastrique.

La suspension possède un goût légèrement acide.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

L’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Suivi thérapeutique

L’ammoniémie et les concentrations plasmatiques en acides aminés doivent être maintenues dans les limites normales. Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d’emploi de l’acide carglumique, une surveillance systématique des fonctions hépatique, rénale, cardiaque, ainsi que des paramètres hématologiques, est recommandée.

Suivi nutritionnel

Une restriction protidique et une supplémentation en arginine peuvent être indiquées en cas de tolérance faible aux protéines

Utilisation chez les patients souffrant d’insuffisance rénale

La dose d’acide carglumique doit être réduite chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

ACIDE CARGLUMIQUE TILLOMED contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour l’acide carglumique, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique 5.3). L’acide carglumique ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique 5.3). En conséquence, l’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de systèmes d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à 1/10,000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables dans le déficit en N-acétylglutamate synthase

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Fréquence

Effet indésirable

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Fréquence indéterminée

Rash

Investigations

Peu fréquent

Élévation des transaminases

Effets indésirables dans les acidémies organiques

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Fréquence

Effet indésirable

Affections cardiaques

Peu fréquent

Bradycardie

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Diarrhées, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée

Rash

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent

Fièvre

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Chez un patient traité par l’acide carglumique, chez qui la dose a été augmentée jusqu'à 750 mg/kg/jour, des symptômes d’intoxication à type de réaction sympathomimétique ont été rapportés : tachycardie, sueurs profuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Ces symptômes ont disparu après réduction de la dose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Acides aminés et dérivés, Code ATC : A16A A05.

Mécanisme d’action

L’acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate, qui est l’activateur naturel de la carbamoyl phosphate synthétase, première enzyme du cycle de l’urée.

L’acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl phosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoyl phosphate synthétase soit dotée d’une plus faible affinité pour l’acide carglumique que pour le N-acétylglutamate, il a été démontré in vivo que l’acide carglumique stimulait la carbamoyl phosphate synthétase et constituait une protection des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate.

Ceci peut être expliqué par les observations suivantes :

i) une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l’acide carglumique qu’au N-acétylglutamate.

ii) une résistance plus grande de l’acide carglumique que du N-acétylglutamate à l’hydrolyse par l’aminoacylase cytosolique.

Effets pharmacodynamiques

D’autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions provoquant une libération accrue d’ammoniaque (jeûne, régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines). L’acide carglumique s’est avéré entraîner une diminution de l’ammoniémie, une augmentation de l’urémie et de la concentration urinaire en urée, en même temps qu’un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoyl phosphate synthétase

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients atteints d’un déficit en N-acétylglutamate synthase, il a été montré que l’acide carglumique induisait une normalisation rapide de l’ammoniémie, le plus souvent dans les 24 heures. Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux.

Chez les patients atteints d’acidémie organique (nouveaux nés ou non), le traitement par acide carglumique a induit une diminution rapide de l’ammoniémie, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l’acide carglumique a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin avec le produit radio-marqué et non marqué.

Absorption

Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, le pourcentage d’acide carglumique absorbé est estimé à 30 % environ. A ce niveau de dose, chez 12 volontaires ayant reçu des comprimés de l’acide carglumique, la concentration plasmatique maximale a été de 2,6 µg/ml (médiane ; extrêmes 1,8-4,8) après 3 heures (médiane ; extrêmes 2-4).

Distribution

La courbe d’élimination plasmatique de l’acide carglumique est biphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures après l’administration, suivie d’une phase lente (demi-vie terminale pouvant aller jusqu’à 28 heures). Il n’y a pas de diffusion dans les érythrocytes. La liaison aux protéines n’a pas été déterminée.

Biotransformation

Une partie de l’acide carglumique est métabolisée. On pense qu’en fonction de son activité, la flore bactérienne intestinale pourrait contribuer au déclenchement du processus de dégradation, avec pour résultat un degré de métabolisation variable de la molécule. Un métabolite identifié dans les fèces est l’acide glutamique. Les métabolites sont détectables dans le plasma avec un pic à 36-48 heures et une diminution très lente (demi-vie de 100 heures environ).

Le produit final du métabolisme de l’acide carglumique est le dioxyde de carbone, qui est éliminé par les poumons.

Elimination

Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, 9 % de la dose sont excrétés sous forme inchangé dans l’urine et jusqu’à 60 % dans les fèces.

Les concentrations plasmatiques d’acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu’à l’adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7-122 mg/kg/jour). L’intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveaux nés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu’à environ 100 ng/ml.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’acide carglumique chez les sujets présentant une insuffisance rénale a été comparée à celle des sujets ayant une fonction rénale normale après l’administration orale d’une dose unique de Carbaglu de 40 mg/kg ou de 80 mg/kg. La Cmax et l’ AUC0-T de l’acide carglumique sont résumées dans le tableau ci-dessous. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90 %) de l’AUC0-T chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à celui des sujets témoins appariés ayant une fonction rénale normale était d’environ 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65) et 6,9 (4,79, 9,96), respectivement. La clairance rénale (CLr) a diminué de 0,79, 0,53 et 0,15 fois chez les insuffisants rénaux légers, modérés et sévères, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. On considère que les modifications pharmacocinétiques de l’acide carglumique en cas d’altération de la fonction rénale sont cliniquement pertinentes et qu’un ajustement de la dose serait justifié chez les insuffisants rénaux modérés et sévères [voir Posologie et mode d’administration (4.2)].

Cma et AUC0-T moyennes (± É.T.) de l’acide carglumique après administration d’une dose orale unique de 80 mg/kg ou de 40 mg/kg d’acide carglumique à des sujets présentant une insuffisance rénale et à des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale.

· Paramètres pharmacocinétiques

· Fonction normale (1a)

· N=8

· Altération légère

· N=7

· Altération modérée

· N=6

· Fonction normale (1b)

· N=8

· Altération sévère

· N=6

· 80 mg/kg

· 40 mg/kg

· Cmax

· (ng/ml)

· 2 982,9

· (552,1)

· 5 056,1

· (2 074,7)

· 6 018,8

· (2 041,0)

· 1 890,4 (900,6)

· 8 841,8 (4 307,3)

· AUC0-T

· (ng*h/ml)

· 28 312,7

· (6 204,1)

· 53 559,3

· (20 267,2)

· 80 543,3 (22 587,6)

· 20 212,0 (6 185,7)

· 144 924,6 (65 576,0)

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que l’acide carglumique administré oralement à des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg n’avait pas d’effet statistiquement significatif sur la respiration, le système nerveux central et le système cardiovasculaire.

Dans une série de tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames, analyse des métaphases de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez le rat), l’acide carglumique n’a montré aucune activité mutagène significative).

Des doses uniques d’acide carglumique allant jusqu'à 2800 mg/kg par voie orale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n’ont entraîné aucune mortalité ni anomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l’acide carglumique par gavage pendant 18 jours ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l’acide carglumique pendant 26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour et la dose sans effet toxique (NOAEL) à 1000 mg/kg/jour.

Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n’ont pas mis en évidence d’embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu’à des doses maternotoxiques représentant une exposition cinquante fois supérieure à l’exposition humaine chez le rat et sept fois chez le lapin. L’acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes ; bien que les paramètres de développement n’aient pas été affectés, il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nés allaités par des mères traitées avec 500 mg/kg/jour et une mortalité supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, dose ayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternelles après 500 et 2 000 mg/kg/jour représentaient vingt-cinq fois et soixante-dix fois respectivement l’exposition humaine attendue.

Il n’a pas été conduit avec l’acide carglumique d’étude de carcinogénicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460)

Hypromellose (E464)

Laurilsulfate de sodium

Chlorure de méthylène

Croscarmellose sodique (E468)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Fumarate de stéaryle sodique (E485)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de conservation particulière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

ACIDE CARGLUMIQUE TILLOMED disponible sous plaquettes prédécoupées unitaires en feuille d'aluminium ordinaire/PAP/PET comme matériau d'operculage et en aluminium-aluminium ordinaire/OPA/AL/PVC comme feuille de formage, contenant 5, 15 et 60 comprimés dispersibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TILLOMED PHARMA GMBH

MITTELSTRASSE 5/5A

12529 SCHÖNEFELD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 712 9 2 : 5 X 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium/OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 302 713 0 8 : 15 X 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium/OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 550 948 4 5 : 60 X 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium/OPA/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.