ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5mL, suspension buvable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de suspension contient 150 mg d’atovaquone.

Une dose unitaire de 5 mL de suspension buvable contient 750 mg d’atovaquone.

Excipient à effet notoire : une dose de 5 mL de suspension buvable contient 50,00 mg d’alcool benzylique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable est un liquide de couleur jaune vif.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable est indiqué dans le cas suivant :

Traitement de la phase aiguë de la pneumonie à Pneumocystis (PCP, causée par Pneumocystis jiroveci, anciennement appelé P. carinii) dans les formes peu à modérément sévères [différence alvéolo-capillaire en oxygène (P(A-a)O2) ≤ 45 mmHg (6 kPa) et pression partielle artérielle en oxygène (PaO2) ≥ 60 mmHg (8 kPa)] chez les patients intolérants au traitement par le cotrimoxazole (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

L’importance de prendre la totalité de la dose prescrite de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable avec une prise alimentaire sera soulignée auprès des patients. La présence d'aliments, en particulier riches en graisses, augmente la biodisponibilité d'un facteur 2 à 3.

Adulte

Pneumonie à Pneumocystis :

La dose orale recommandée est de 750 mg deux fois par jour (1 × 5 mL, matin et soir) pendant 21 jours, administrée avec une prise alimentaire.

Des doses plus élevées pourraient être plus efficaces chez certains patients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’efficacité clinique du médicament n’a pas été étudiée chez l’enfant.

Sujet âgé

ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable n’a fait l'objet d’aucune étude chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique

L'utilisation de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable n'a pas été étudiée de façon spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique significative (voir les informations relatives à la pharmacocinétique chez l’adulte dans la rubrique 5.2). S'il s'avère nécessaire de traiter de tels patients avec ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable, la prudence est recommandée et l'administration devra être étroitement surveillée. ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à l’atovaquone ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'existence de diarrhée lors de la mise en route du traitement a été associée à des concentrations plasmatiques d'atovaquone significativement diminuées, qui ont été corrélées avec une fréquence plus élevée d'échecs thérapeutiques et un plus faible taux de survie. En cas de diarrhée, et chez les patients ayant des difficultés à prendre ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable avec une prise alimentaire, d'autres traitements devront donc être envisagés.

Les patients recevant un traitement concomitant avec une tétracycline doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'atovaquone avec l’éfavirenz ou avec les inhibiteurs de la protéase boostés doit être évitée lorsque cela est possible (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'atovaquone et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante avec le métoclopramide n'est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).

L'atovaquone peut augmenter les concentrations d'étoposide et de ses métabolites (voir rubrique 4.5).

L'efficacité de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable n'a pas été étudiée de façon systématique : 1) en cas d'échec des autres traitements de la PCP, y compris du cotrimoxazole ; 2) pour le traitement des épisodes sévères de PCP [P(A-a)O2 > 45 mmHg (6 kPa)] ; 3) comme traitement prophylactique de la PCP ; ou 4) versus un traitement de la PCP par pentamidine administrée par voie intraveineuse.

Il n'existe pas de données disponibles concernant les sujets immunodéprimés non-séropositifs pour le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), atteints de PCP.

Aucune évaluation clinique du traitement par ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable n'a été effectuée chez le sujet âgé. L'administration de l’atovaquone chez le sujet âgé devra donc être attentivement surveillée.

Lors d'une atteinte pulmonaire, les étiologies autres que la PCP devront être soigneusement recherchées, afin d'utiliser les traitements appropriés, ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable n'étant pas un traitement efficace des pathologies associées d'origine bactérienne, virale, fongique ou mycobactérienne.

Alcool benzylique

ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable contient de l’alcool benzylique qui peut provoquer des réactions allergiques.

L’alcool benzylique est associé à un risque d’accumulation chez les nouveau-nés (jusqu’à 4 semaines) en raison de l’immaturité métabolique. L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue.

Ne pas utiliser pendant plus d’une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans), en raison du risque accru d’accumulation.

Doit être utilisé avec prudence et uniquement si nécessaire, en particulier chez la femme enceinte ou qui allaite ou chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 5 mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'expérience de l'utilisation de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable étant limitée, des précautions devront être prises lors de son association avec d'autres médicaments.

L'administration concomitante avec la rifampicine ou avec la rifabutine n'est pas recommandée car elle s'avère entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone de respectivement environ 50 % et 34 % (voir rubrique 4.4).

Lors de l'association avec le métoclopramide, une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques de l’atovaquone a été observée (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doit être administré.

Lors de l’association avec l'éfavirenz ou les inhibiteurs de la protéase boostés, une diminution des concentrations d'atovaquone pouvant aller jusqu'à 75 % a été observée. Cette association doit être évitée lorsque cela est possible (voir rubrique 4.4).

Le traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

Chez des enfants (n = 9) atteints de leucémie aigüe lymphoblastique, la co-administration d'atovaquone à des doses de 45 mg/kg/jour pour le traitement prophylactique de la PCP a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) d'étoposide et de son métabolite, le catéchol d’étoposide, d'une médiane respective de 8,6 % et 28,4 % (comparé à la co-administration d'étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). Les patients recevant un traitement concomitant avec de l’étoposide doivent faire l'objet d'une attention particulière (voir rubrique 4.4).

Lors des études cliniques réalisées avec ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable, de légères diminutions des concentrations plasmatiques de l’atovaquone (en moyenne inférieures à 3 µg/mL) ont été observées lors de l'association avec : le paracétamol, les benzodiazépines, l'aciclovir, les opiacés, les céphalosporines, les antidiarrhéiques et les laxatifs. La relation causale entre la modification des concentrations plasmatiques de l’atovaquone et l'administration des médicaments ci-dessus n’a pas été établie.

Des essais ont évalué l’interaction de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable, comprimé avec les médicaments suivants :

La zidovudine : la zidovudine ne semble pas modifier la pharmacocinétique de l’atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que l’atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l’ASC à l’équilibre de la zidovudine est augmentée de 33 % et le pic plasmatique de la concentration en glucuronoconjugué est diminué de 19 %). Il semble cependant peu probable que l’association pendant 3 semaines de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable à la phase aiguë d’une PCP, à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation de la fréquence des effets indésirables imputables à de plus fortes concentrations plasmatiques de zidovudine.

La didanosine (ddI) : la ddI ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l’atovaquone comme démontré dans une étude prospective d'interaction médicamenteuse en administrations répétées de l’atovaquone et de la ddI. Cependant, après co-administration de la didanosine et de l’atovaquone, une diminution de 24 % de l’ASC a été observée pour la ddI, sans que ceci ne semble avoir des répercussions significatives sur le plan clinique.

Cependant, les modes d'interaction(s) étant inconnus, les effets de l'administration de l’atovaquone sur la zidovudine et sur la didanosine pourraient être plus importants avec l’atovaquone sous forme de suspension. Les concentrations d’atovaquone pouvant s’avérer plus élevées en cas d’utilisation de la suspension, des modifications plus importantes de l’aire sous la courbe (ASC) de la zidovudine ou de la didanosine que celles mentionnées ci-dessus pourraient survenir. Chez les patients recevant de l’atovaquone et de la zidovudine, une surveillance régulière des effets indésirables liés à la zidovudine est recommandée.

L’administration concomitante de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable et de l’indinavir a entraîné une diminution significative de la Cmin de l’indinavir (diminution de 23 % ; IC 90 % : 8-35 %) et de l’ASC (diminution de 9 % ; IC 90 % : 1-18 %). En cas d’association de ces deux médicaments, une attention particulière devra être portée sur le risque potentiel d'inefficacité du traitement par l’indinavir.

Dans les essais cliniques réalisés avec ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable, il n'a pas été montré de modification des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l’atovaquone lors de l'association avec : le fluconazole, le clotrimazole, le kétoconazole, les antiacides, les corticoïdes systémiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiémétiques (à l'exception du métoclopramide) et les antihistaminiques H2.

L’atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques, aussi des précautions devront être prises lors de l’administration de ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable en association avec d'autres produits fortement liés aux protéines et ayant un index thérapeutique étroit. In vivo, l’atovaquone ne modifie pas la pharmacocinétique, le métabolisme ni le taux de liaison aux protéines plasmatiques de la phénytoïne. In vitro, aucune interaction due à la liaison aux protéines plasmatiques n'a été observée entre l’atovaquone et la quinine, la phénytoïne, la warfarine, le sulfaméthoxazole, l'indométacine ou le diazépam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'information sur les effets de l'administration de l’atovaquone au cours de la grossesse. En conséquence, l’atovaquone ne devra pas être utilisée au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère paraît être supérieur aux risques potentiels encourus par le fœtus. ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 4.4).

Les données disponibles chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer le risque éventuel pesant sur le potentiel ou les performances de reproduction.

Allaitement

Il n’a pas été établi si l’atovaquone passe dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement. ATOVAQUONE BIOGARAN 750 mg/5 mL, suspension buvable contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a évalué l'effet de l’atovaquone sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais, de par la pharmacologie de ce médicament, aucun effet sur de telles activités n'est attendu.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques évaluant l’atovaquone, les patients inclus ont souvent développé des effets indésirables compatibles avec l’évolution de leur infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) à un stade avancé ou avec leurs traitements concomitants. Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés comme pouvant être imputables au traitement par atovaquone, selon les fréquences suivantes :

La convention suivante est utilisée pour les fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : anémie, neutropénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyponatrémie

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées

Fréquent : diarrhée, vomissement

Affections hépatobiliaires

Fréquent : taux d’enzymes hépatiques élevés

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions d’hypersensibilité incluant angiœdème, bronchospasme et sensation de gorge serrée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : rash, prurit

Fréquent : urticaire

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fièvre

Investigations

Peu fréquent : amylase augmentée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.

Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

L'expérience est insuffisante pour prévoir les conséquences d'un surdosage en atovaquone, ou pour suggérer un traitement spécifique. Toutefois, dans les cas de surdosage rapportés, les effets correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, une surveillance médicale du patient sera mise en place et un traitement symptomatique standard sera entrepris.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiprotozoaires, Code ATC : P01AX06.

Mécanisme d’action

L’atovaquone est un inhibiteur spécifique et puissant de la chaîne de transport des électrons des mitochondries eucaryotes chez certains parasites protozoaires et chez le champignon P. jiroveci. Son site d'action semble être le complexe cytochrome bc1 (complexe III). L'effet métabolique final de ce type d'action semble être une inhibition de la synthèse d'acide nucléique et de l'ATP.

Microbiologie

L’atovaquone a une puissante activité contre Pneumocystis sp, à la fois in vitro et sur des modèles animaux, [CI50 : 0,5 – 8 µg/mL].

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’atovaquone est une molécule très lipophile avec une faible solubilité aqueuse. Elle est liée à 99,9 % aux protéines plasmatiques. Sa biodisponibilité tend à diminuer avec des doses uniques supérieures à 750 mg et montre une variabilité inter-individuelle importante. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone en suspension buvable, administrée avec une prise alimentaire chez des hommes adultes, séropositifs pour le VIH, est de 47 % (versus 23 % pour l'atovaquone en comprimé). Après administration intraveineuse, le volume de distribution et la clairance sont respectivement de 0,62 ± 0,19 l/kg et de 0,15 ± 0,09 mL/min/kg.

Lorsque l’atovaquone est administrée avec une prise alimentaire, sa biodisponibilité est augmentée. Chez les volontaires sains, un petit déjeuner standard (23 g d'apport lipidique, 610 kcal.) augmente d'un facteur 2 à 3 la biodisponibilité après une prise unique de 750 mg. L’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique de l’atovaquone en fonction du temps est multipliée par 2,5 et la Cmax moyenne par 3,4. Les valeurs des ASC moyennes (±ET), pour la suspension buvable, sont respectivement de 324,3 (± 115,0) µg/mL.h et 800,6 (± 319,8) µg/mL.h avec une prise alimentaire.

Dans un essai de pharmacocinétique et de tolérance chez des patients atteints de PCP, les résultats suivants ont été obtenus :

Posologie

750 mg × 2 par jour

1 000 mg × 2 par jour

Nombre de patients

18

9

Concentration moyenne à l’état d’équilibre (extrêmes)

22 µg/mL (6 à 41 µg/mL)

25,7 µg/mL (15 à 36 µg/mL)

% de patients avec C moyenne à l’état d’équilibre > 15 µg/mL

67 %

100 %

Au cours d’un essai de pharmacocinétique et de tolérance portant sur un nombre limité de patients volontaires infectés par le VIH et présentant des critères de sévérité comparables à ceux des patients atteints de PCP, l’administration de posologies plus élevées d’atovaquone [750 mg trois fois par jour (n = 8) et 1 500 mg deux fois par jour (n = 8)] a entraîné une concentration moyenne similaire pour chacune des deux posologies [de respectivement 24,8 µg/mL (7-40) et 23,4 µg/mL (7-35)].

De plus, pour les deux posologies, une concentration moyenne à l’état d’équilibre strictement supérieure à 15 µg/mL a été atteinte chez 87,5 % des patients.

A l’état d’équilibre, les concentrations moyennes supérieures à 15 µg/mL sont prédictives d’un taux élevé de réponse au traitement (> 90 %).

Chez les volontaires sains et les patients atteints de SIDA, la demi-vie de l’atovaquone est de 2 à 3 jours.

Biotransformation / Élimination

Chez les volontaires sains, l’atovaquone ne semble pas être métabolisée et son excrétion urinaire est négligeable. Elle est majoritairement éliminée sous forme inchangée dans les selles (> 90 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Carcinogenèse

Les études de carcinogenèse chez la souris ont montré une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires, sans détermination de la dose sans effet de ce type. Ceci n’a pas été observé chez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs. Ces observations semblent être liées à la susceptibilité intrinsèque des souris à l’atovaquone et n'ont pas été considérées comme prédictives d’un risque en situation clinique.

Toxicologie de la reproduction

Les études chez le lapin à des doses comprises entre 600 à 1 200 mg/kg semblent indiquer l’existence d’effets toxiques chez l'embryon et la mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool benzylique, gomme xanthane, poloxamère 188, hypromellose, saccharine sodique dihydratée, acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté, eau purifiée.

Composition de l’arôme Tutti Frutti (051880 AP0551) : arômes, maltodextrine de maïs, propylèneglycol et alpha-tocophérol.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture, la suspension peut être conservée au maximum 21 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

226 mL de suspension dans un flacon en plastique (PEHD) avec bouchon de sécurité enfant (polypropylène).

Une cuillère-mesure (polypropylène) de 5 mL est fournie.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne pas diluer.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 899 4 8 : 1 flacon (PEHD) de 250 mL avec fermeture de sécurité enfant + cuillère-mesure polypropylène.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.