WELLVONE 750 mg/5 ml, suspension buvable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

WELLVONE 750 mg/5 ml, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une dose de 5 ml de suspension buvable contient 750 mg d'atovaquone.

Excipient à effet notoire

Chaque dose de 5 ml de suspension buvable contient 50,66 mg d’alcool benzylique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

Suspension buvable de couleur jaune vif.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase aiguë de la pneumonie à Pneumocystis (PCP, causée par Pneumocystis jiroveci, anciennement appelé P. carinii) dans les formes peu à modérément sévères [différence alvéolo-capillaire en oxygène (P(A-a)O2) £ 45 mmHg (6 kPa) et pression partielle artérielle en oxygène (PaO2) ³ 60 mmHg (8 kPa)] chez les patients intolérants au traitement par le cotrimoxazole (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

L’importance de prendre la totalité de la dose de Wellvone avec une prise alimentaire sera soulignée auprès des patients.

La présence d'aliments, en particulier riches en graisses, augmente la biodisponibilité de Wellvone d'un facteur 2 à 3.

La cuillère-mesure de 5 ml fournie avec le flacon, doit être utilisée pour mesurer la dose requise.

Posologie

Adulte:

Pneumonie à Pneumocystis : la posologie recommandée est de 750 mg deux fois par jour (1 x 5 ml, matin et soir) pendant 21 jours, administrée avec une prise alimentaire.

Des doses plus élevées pourraient être plus efficaces chez certains patients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique :

L'efficacité de Wellvone n'a pas été étudiée chez l'enfant.

Sujet âgé :

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation de Wellvone chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique :

L'utilisation de Wellvone n'a pas été étudiée de façon spécifique chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir rubrique 5.2). S'il s'avère nécessaire de traiter de tels patients avec Wellvone, la prudence est recommandée et l'administration devra être étroitement surveillée.

Wellvone contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 4.4)

4.3. Contre-indications

Wellvone suspension buvable est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à l’atovaquone ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions indésirables cutanées sévères (SCARs)

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCARs), notamment des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital voire entraîner le décès, ont été rapportés en association avec le traitement par Wellvone. Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions indésirables cutanées sévères et doivent demander immédiatement un avis médical en cas de signes ou symptômes évocateurs.

Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le traitement par Wellvone doit être immédiatement arrêté et un autre traitement envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé une réaction indésirable cutanée sévère telle que SSJ ou DRESS avec l'utilisation de Wellvone, le traitement par Wellvone ne doit en aucun cas être repris chez ce patient (voir la rubrique 4.8).

Érythème polymorphe (EP)

Des cas d’érythème polymorphe ont été rapportés chez des patients traités par Wellvone. En cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’un érythème polymorphe, le traitement par Wellvone doit être immédiatement arrêté et une alternative thérapeutique envisagée (voir rubrique 4.8).

L'existence de diarrhée lors de la mise en route du traitement a été associée à des concentrations plasmatiques d'atovaquone significativement diminuées, et a été corrélée avec une fréquence plus élevée d'échecs thérapeutiques et un plus faible taux de survie. En cas de diarrhée, et chez les patients ayant des difficultés à prendre Wellvone avec une prise alimentaire, d'autres traitements devront être envisagés.

Les patients recevant un traitement concomitant avec une tétracycline doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'atovaquone avec l’éfavirenz ou avec les inhibiteurs de la protéase boostés doit être évitée lorsque cela est possible (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'atovaquone et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante avec le métoclopramide n'est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).

L'atovaquone peut augmenter les concentrations d'étoposide et de ses métabolites (voir rubrique 4.5).

L'efficacité de Wellvone n'a pas été étudiée de façon systématique :

1) en cas d'échec des autres traitements de la PCP, y compris du cotrimoxazole,

2) pour le traitement des épisodes sévères de PCP [P(A-a)O2 > 45 mmHg (6 kPa)],

3) comme traitement prophylactique de la PCP, ou

4) versus un traitement de la PCP par pentamidine administrée par voie intraveineuse.

Il n'existe pas de données disponibles concernant les sujets immunodéprimés non-séropositifs pour le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), atteints de PCP.

Aucune évaluation clinique du traitement par Wellvone n'a été effectuée chez le sujet âgé. L'administration de l’atovaquone chez le sujet âgé devra donc être attentivement surveillée.

Lors d'une atteinte pulmonaire, les étiologies autres que la PCP devront être soigneusement recherchées, afin d'utiliser les traitements appropriés, Wellvone n'étant pas un traitement efficace des pathologies associées d'origine bactérienne, virale, fongique ou mycobactérienne.

Alcool benzylique

Wellvone contient de l’alcool benzylique qui peut provoquer des réactions allergiques.

L’alcool benzylique est associé à un risque d’accumulation chez les nouveau-nés (jusqu’à 4 semaines) en raison de l’immaturité métabolique. L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue.

Ne pas utiliser pendant plus d’une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans), en raison du risque accru d’accumulation.

Doit être utilisé avec prudence et uniquement si nécessaire, en particulier chez la femme enceinte ou qui allaite ou chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 5 ml de suspension buvable c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'expérience de l'utilisation de Wellvone étant limitée, des précautions devront être prises lors de son association avec d'autres médicaments.

L'administration concomitante avec la rifampicine ou avec la rifabutine n'est pas recommandée car elle s'avère entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone d'environ 50 % et 34 % respectivement (voir rubrique 4.4).

Lors de l'association avec le métoclopramide, une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques de l’atovaquone a été observée (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doit être administré.

Lors de l’association avec l'éfavirenz ou les inhibiteurs de la protéase boostés, une diminution des concentrations d'atovaquone pouvant aller jusqu'à 75 % a été observée. Cette association doit être évitée lorsque cela est possible (voir rubrique 4.4).

Le traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

Chez des enfants (n = 9) atteints de leucémie aigue lymphoblastique, la co-administration d'atovaquone à des doses de 45 mg/kg/jour pour le traitement prophylactique de la PCP a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) d'étoposide et de son métabolite, le catéchol d’étoposide, d'une médiane de 8,6 % et 28,4 % (comparé à la co-administration respective d'étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). Les patients recevant un traitement concomitant avec de l’étoposide doivent faire l'objet d'une attention particulière (voir rubrique 4.4).

Lors des études cliniques réalisées avec Wellvone, de légères diminutions des concentrations plasmatiques de l’atovaquone (en moyenne inférieures à 3 µg/ml) ont été observées lors de l'association avec : le paracétamol, les benzodiazépines, l'aciclovir, les opiacés, les céphalosporines, les antidiarrhéiques et les laxatifs. La cause des variations des concentrations plasmatiques de l’atovaquone observées lors de l'association avec ces médicaments est inconnue.

Des essais ont évalué l’interaction de Wellvone comprimé avec :

· la zidovudine : la zidovudine ne semble pas modifier la pharmacocinétique de l’atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que l’atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l’ASC à l’équilibre de la zidovudine est augmentée de 33% et le pic plasmatique de la concentration en glucuronoconjugué est diminué de 19%).

Il semble cependant peu probable que l’association pendant 3 semaines de Wellvone à la phase aiguë d’une PCP, à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation de la fréquence des effets indésirables imputables à de plus fortes concentrations plasmatiques de zidovudine.

· la didanosine (ddI) : la ddI ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l’atovaquone comme démontré dans une étude d'interaction médicamenteuse en administrations répétées. Cependant, après co-administration de la didanosine et de l’atovaquone, une diminution de 24 % de l’ASC a été observée pour la ddI, sans que ceci ne semble avoir des répercussions significatives sur le plan clinique.

Cependant, les modes d'interaction(s) étant inconnus, les effets de l'administration de l’atovaquone sur la zidovudine et sur la didanosine pourraient être plus importants avec Wellvone suspension. Des concentrations plus élevées en atovaquone pouvant être obtenues avec la forme suspension, cela pourrait entraîner des modifications plus importantes de la surface sous la courbe (ASC) de la zidovudine ou de la didanosine que celles observées dans les études d'interactions réalisées avec la forme comprimé. Chez les patients recevant de l’atovaquone et de la zidovudine, une surveillance régulière des effets indésirables liés à la zidovudine est recommandée.

L’administration concomitante de Wellvone et de l’indinavir a entraîné une diminution significative de la Cmin de l’indinavir (diminution de 23 % ; IC 90 % : 8-35 %) et de l’ASC (diminution de 9 % ; IC 90 % : 1-18 %). En cas d’association de ces deux médicaments, une attention particulière devra être portée sur le risque potentiel d'inefficacité du traitement par l’indinavir.

Dans les essais cliniques réalisés avec l’atovaquone, il n'a pas été montré de modification des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l’atovaquone lors de l'association avec : le fluconazole, le clotrimazole, le kétoconazole, les antiacides, les corticoïdes systémiques, les AINS, les antiémétiques (à l'exception du métoclopramide) et les antihistaminiques H2.

L’atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques, aussi des précautions devront être prises lors de l’administration de Wellvone en association avec d'autres produits fortement liés aux protéines et ayant un index thérapeutique étroit. In vivo, l’atovaquone ne modifie pas la pharmacocinétique, le métabolisme ni le taux de liaison aux protéines plasmatiques de la phénytoïne. In vitro, aucune interaction due à la liaison aux protéines plasmatiques n'a été observée entre l’atovaquone et la quinine, la phénytoïne, la warfarine, le sulfaméthoxazole, l'indométacine ou le diazépam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'information sur les effets de l'administration de l’atovaquone au cours de la grossesse. En conséquence, l’atovaquone ne devra pas être utilisée au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère paraît être supérieur aux risques potentiels encourus par le foetus. Wellvone contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 4.4)

Les données disponibles chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer le risque potentiel encouru sur la reproduction.

Allaitement

Aucune donnée concernant le passage de l’atovaquone dans le lait maternel n'est disponible. Par conséquent, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement. Wellvone contient de l’alcool benzylique (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a évalué l'effet de Wellvone sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais, de par la pharmacologie de ce médicament, aucun effet sur de telles activités n'est attendu.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques évaluant Wellvone, les patients inclus ont souvent développé des effets indésirables compatibles avec l’évolution de leur infection par le VIH à un stade avancé ou avec leurs traitements concomitants. Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés comme pouvant être imputables au traitement par atovaquone, selon les fréquences suivantes :

La convention suivante est utilisée pour les fréquences : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 à ³ 1/1 000 à ³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : anémie, neutropénie

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions d’hypersensibilité incluant angioedème, bronchospasme et sensation de constriction pharyngée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyponatrémie

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées

Fréquent : diarrhée, vomissements

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévation de l’activité des enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : éruption cutanée, prurit

Fréquent : urticaire

Fréquence indéterminée : syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir rubrique 4.4)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fièvre

Investigations

Peu fréquent : amylasémie augmentée

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'expérience est insuffisante pour prévoir les conséquences d'un éventuel surdosage en atovaquone, ou pour suggérer un traitement spécifique. Toutefois, dans les cas de surdosage rapportés, les effets correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, une surveillance médicale du patient sera mise en place et un traitement symptomatique standard sera entrepris.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiprotozoaire - Autres médicaments contre l'amibiase et autres protozooses, code ATC : P01AX06.

Mécanisme d'action

L’atovaquone est un inhibiteur spécifique et puissant de la chaîne de transport des électrons des mitochondries eucaryotes chez certains parasites protozoaires et chez le champignon P. jiroveci.

Son site d'action semble être le complexe cytochrome bc1 (complexe III). L'effet métabolique final de ce type d'action semble être une inhibition de la synthèse d'acide nucléique et de l'ATP.

Microbiologie

L’atovaquone a une puissante activité contre Pneumocystis sp, à la fois in vitro et sur des modèles animaux, [CI50 : 0,5 – 8 µg/mL].

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’atovaquone est une molécule très lipophile avec une faible solubilité aqueuse. Elle est liée à 99,9 % aux protéines plasmatiques. Sa biodisponibilité tend à diminuer avec des doses uniques supérieures à 750 mg et montre une variabilité inter-individuelle importante.

La biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone en suspension buvable, administrée avec une prise alimentaire chez des hommes adultes, séropositifs pour le VIH, est de 47 % (versus 23 % pour Wellvone comprimé). Après administration intraveineuse, le volume de distribution et la clairance sont de 0,62 ± 0,19 l/kg et de 0,15 ± 0,09 ml/min/kg, respectivement.

Lorsque l’atovaquone est administrée avec une prise alimentaire, sa biodisponibilité est fortement augmentée.

Chez les volontaires sains, un petit déjeuner standard (23 g d'apport lipidique, 610 kcal.) augmente d'un facteur 2 à 3 la biodisponibilité après une prise unique de 750 mg (ASC multipliée par 2,5 et Cmax par 3,4). Les valeurs des ASC, pour la suspension buvable, sont respectivement de 324,3 ± 115,0 µg/ml.h et 800,6 ± 319,8 µg/ml.h chez des volontaires à jeun et avec une prise alimentaire.

Dans un essai de pharmacocinétique et de tolérance chez des patients atteints de PCP, les résultats suivants ont été obtenus :

Posologie

750 mg x 2 par jour

1 000 mg x 2 par jour

Nombre de patients

18

9

Concentration moyenne à l’état d’équilibre (extrêmes)

22 µg/ml (6 à 41 µg/ml)

25,7 µg/ml (15 à 36 µg/ml)

% de patients avec C moyenne à l’état d’équilibre > 15 µg/ml

67 %

100 %

Au cours d’un essai de pharmacocinétique et de tolérance portant sur un nombre limité de patients volontaires infectés par le VIH et présentant des critères de sévérité comparables à ceux des patients atteints de PCP, l’administration de posologies plus élevées d’atovaquone [750 mg trois fois par jour (n = 8) et 1500 mg deux fois par jour (n= 8)] a entraîné une concentration moyenne similaire pour chacune des deux posologies : 24,8 µg/ml (7-40) et 23,4 µg/ml (7-35) respectivement. De plus, pour les deux posologies, une concentration moyenne à l’état d’équilibre strictement supérieure à 15 µg/ml a été atteinte chez 87,5 % des patients.

A l’état d’équilibre, les concentrations moyennes supérieures à 15 µg/ml sont prédictives d’un taux élevé de réponse au traitement (> 90 %)

Biotransformation/Elimination

Chez les volontaires sains et les patients atteints de SIDA, la demi-vie de l’atovaquone est de 2 à 3 jours.

Chez les volontaires sains, l’atovaquone ne semble pas être métabolisée et son excrétion urinaire est négligeable. Elle est majoritairement éliminée sous forme inchangée dans les selles (> 90 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Carcinogenèse

Les études de carcinogenèse chez la souris ont montré une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires, sans détermination de la dose sans effet de ce type.

Ceci n’a pas été observé chez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs.

Ces observations semblent être liées à la susceptibilité intrinsèque des souris à l’atovaquone et n'ont pas été considérées comme pertinentes en situation clinique.

Toxicologie de la reproduction

Les études chez le lapin à des doses comprises entre 600 à 1200 mg/kg semblent indiquer l’existence d’effets toxiques chez l'embryon et la mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool benzylique (E 1519)

Gomme xanthane

Poloxamère 188

Saccharine sodique

Arôme Tutti Frutti* (Firmenich 51.880/A)

Eau purifiée

*Composition de l’arôme Tutti Frutti : huile essentielle d'orange douce, huile essentielle d'orange concentrée, propylène glycol (E 1520), alcool benzylique (E 1519), vanilline, aldéhyde acétique, acétate d'amyle, butyrate d'éthyle.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 12 mois

Après ouverture : La suspension buvable doit être utilisée dans les 21 jours qui suivent la date de première ouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation après la première ouverture du produit, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 240 ml (PEHD) avec bouchon de sécurité (PP), contenant 226 ml de suspension buvable.

Une cuillère-mesure (en polypropylène) est fournie dans la boîte.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne pas diluer.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23, RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 727 8 2 : 226 ml en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.