CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA 50 mg/mL, dispersion injectable/pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA 50 mg/mL, dispersion injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fer (sous forme de carboxymaltose ferrique)........................................................................... 50 mg

Pour un mL de dispersion.

Chaque flacon de 2 mL contient 100 mg de fer (sous forme de carboxymaltose ferrique).

Chaque flacon de 10 mL contient 500 mg de fer (sous forme de carboxymaltose ferrique).

Chaque flacon de 20 mL contient 1 000 mg de fer (sous forme de carboxymaltose ferrique).

Excipient(s) à effet notoire :

Un mL de dispersion contient 4,23 mg de sodium, voir rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispersion injectable/pour perfusion.

Solution aqueuse, non transparente, de couleur brun foncé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA est indiqué dans le traitement de la carence martiale, lorsque (voir rubrique 5.1) :

· les préparations de fer administré par voie orale ne sont pas efficaces ;

· les préparations de fer administré par voie orale ne peuvent pas être utilisées ;

· il existe un besoin clinique d’administrer du fer rapidement.

Le diagnostic de carence martiale doit reposer sur des examens biologiques appropriés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Surveiller attentivement le patient afin de détecter tout signe et symptôme de réactions d'hypersensibilité pendant et après chaque administration de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA.

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pour évaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatement disponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurer une réanimation. Le patient doit être surveillé afin de détecter l'apparition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes après chaque administration de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA (voir rubrique 4.4).

Posologie

La posologie de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA est déterminée en plusieurs étapes :

[1] détermination des besoins individuels en fer,

[2] calcul et administration de la ou des doses de fer, et

[3] examens de contrôle après la supplémentation en fer.

Ces étapes sont décrites ci-dessous :

Etape 1 : Détermination des besoins en fer

Les besoins individuels en fer à supplémenter avec CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA sont déterminés à partir du poids corporel et du taux d’hémoglobine (Hb) du patient. Se reporter au tableau 1 pour déterminer les besoins totaux en fer. Deux doses peuvent être nécessaires pour reconstituer les besoins totaux en fer, voir l’étape 2 pour les doses individuelles maximales de fer.

La carence martiale doit être confirmée par des examens biologiques, comme indiqué à la rubrique 4.1.

Tableau 1 : Détermination des besoins totaux en fer

Hb

Poids corporel du patient

g/dL

mmol/L

Inférieur à 35 kg

De 35 kg à < 70 kg

70 kg et plus

< 10

< 6,2

30 mg/kg de poids corporel

1 500 mg

2 000 mg

10 à < 14

6,2 à < 8,7

15 mg/kg de poids corporel

1 000 mg

1 500 mg

≥ 14

≥ 8,7

15 mg/kg de poids corporel

500 mg

500 mg

Etape 2 : Calcul et administration de la ou des doses individuelles maximales de fer

La ou les doses appropriées de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA, basées sur les besoins totaux en fer déterminés, doivent être administrées en tenant compte des éléments suivants :

Adultes et adolescents âgés de 14 ans et plus

Une administration unique de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA ne doit pas dépasser :

· 15 mg de fer/kg de poids corporel (pour l’administration par injection intraveineuse) ou 20 mg de fer/kg de poids corporel (pour l’administration par perfusion intraveineuse),

· 1 000 mg de fer (20 mL de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA).

La dose cumulée maximale recommandée de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA est de 1 000 mg de fer (20 mL de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA) par semaine. Si les besoins totaux en fer sont plus élevés, l’administration d’une dose supplémentaire doit être espacée d’au moins 7 jours par rapport à la première dose.

Enfants et adolescents âgés de 1 à 13 ans

Une administration unique de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA ne doit pas dépasser :

· 15 mg de fer/kg de poids corporel,

· 750 mg de fer (15 mL de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA).

La dose cumulée maximale recommandée de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA est de 750 mg de fer (15 mL de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA) par semaine. Si les besoins totaux en fer sont plus élevés, l’administration d’une dose supplémentaire doit être espacée d’au moins 7 jours par rapport à la première dose.

Etape 3 : Examens de contrôle après la supplémentation en fer

Le clinicien doit procéder à une réévaluation en fonction de l’état de chaque patient. Le taux d’Hb doit être réévalué au moins 4 semaines après la dernière administration de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA afin de laisser le temps nécessaire à l’érythropoïèse et à l’utilisation du fer. Si le patient nécessite une nouvelle supplémentation en fer, les besoins en fer doivent être recalculés (voir étape 1).

Enfants âgés de moins de 1 an

L’efficacité et la sécurité du carboxymaltose ferrique n’ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 1 an. L’utilisation de carboxymaltose ferrique n’est donc pas recommandée chez les enfants de ce groupe d’âge.

Patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés

Chez les adultes et les adolescents âgés de 14 ans et plus, une dose quotidienne unique maximale de 200 mg de fer ne doit pas être dépassée chez les patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés (voir également rubrique 4.4).

L’efficacité et la sécurité du carboxymaltose ferrique n’ont pas été étudiées chez les enfants âgés de 1 à 13 ans insuffisants rénaux chroniques nécessitant une hémodialyse. L’utilisation de carboxymaltose ferrique n’est donc pas recommandée chez les enfants âgés de 1 à 13 ans insuffisants rénaux chroniques nécessitant une hémodialyse.

Mode d’administration

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA doit être exclusivement administré par voie intraveineuse :

· par injection directe, ou

· par perfusion, ou

· directement non dilué dans la ligne veineuse du dialyseur pendant une séance d'hémodialyse.

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Injection intraveineuse

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA peut être administré en injection intraveineuse, sans dilution préalable. Chez les adultes et les adolescents âgés de 14 ans et plus, la dose unique maximale est de 15 mg de fer/kg de poids corporel, mais ne doit pas dépasser 1 000 mg de fer. Chez les enfants âgés de 1 à 13 ans, la dose unique maximale est de 15 mg de fer/kg de poids corporel, mais ne doit pas dépasser 750 mg de fer. Les vitesses d’administration sont présentées dans le tableau 2 :

Tableau 2 : Vitesses d’administration de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA par injection intraveineuse

Volume de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA nécessaire

Dose de fer équivalente

Vitesse d’administration/Durée minimale d’administration

2 à 4 mL

100 à 200 mg

Aucune durée minimale prescrite

> 4 à 10 mL

> 200 à 500 mg

100 mg de fer/min

> 10 à 20 mL

> 500 à 1 000 mg

15 minutes

Perfusion intraveineuse

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA peut être administré par perfusion intraveineuse et doit dans ce cas être dilué. Chez les adultes et les adolescents âgés de 14 ans et plus, la dose unique maximale est de 20 mg de fer/kg de poids corporel, mais ne doit pas dépasser 1 000 mg de fer. Chez les enfants âgés de 1 à 13 ans, la dose unique maximale est de 15 mg de fer/kg de poids corporel, mais ne doit pas dépasser 750 mg de fer.

Lors de la perfusion, CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA doit exclusivement être dilué dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V, comme indiqué dans le tableau 3. Remarque : pour des raisons de stabilité, CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA ne doit pas être dilué à des concentrations inférieures à 2 mg de fer/mL (sans compter le volume de dispersion de carboxymaltose ferrique). Pour des informations complémentaires concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Tableau 3 : Schéma de dilution de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA pour perfusion intraveineuse

Volume de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA nécessaire

Dose de fer équivalente

Quantité maximale de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V

Durée minimale d’administration

2 à 4 mL

100 à 200 mg

50 mL

Aucune durée minimale prescrite

> 4 à 10 mL

> 200 à 500 mg

100 mL

6 minutes

> 10 à 20 mL

> 500 à 1 000 mg

250 mL

15 minutes

4.3. Contre-indications

L'utilisation de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA est contre-indiquée dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active, à CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· hypersensibilité grave connue à tout autre produit à base de fer administré par voie parentérale ;

· anémie non liée à une carence martiale, par exemple autre anémie microcytaire ;

· signe de surcharge martiale ou trouble d'utilisation du fer.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

Les préparations à base de fer administrées par voie parentérale peuvent provoquer des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques graves et potentiellement fatales. Des réactions d’hypersensibilité ont également été rapportées après des administrations de complexes de fer par voie parentérale qui s’étaient déroulées sans survenue d’effets indésirables. Des réactions d’hypersensibilité ayant progressé vers un syndrome de Kounis (artériospasme coronaire allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont été rapportées.

Ce risque est majoré chez les patients présentant des allergies connues, y compris des allergies médicamenteuses, des antécédents d’asthme, d’eczéma ou de toute autre allergie atopique sévères.

Le risque de réactions d'hypersensibilité aux complexes de fers administrés par voie parentérale est également accru chez les patients atteints de troubles immunitaires ou inflammatoires (par exemple, lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pour évaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatement disponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurer une réanimation. Le patient doit être surveillé afin de détecter l’apparition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes après chaque administration de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA. Si des réactions d’hypersensibilité ou des signes d’intolérance surviennent pendant l’administration, le traitement doit être immédiatement arrêté. La prise en charge d’une réaction anaphylactique implique d’avoir à disposition les moyens nécessaires à une réanimation cardio-respiratoire incluant l’adrénaline injectable (1:1 000). Un traitement complémentaire par antihistaminiques et/ou corticoïdes peut également s’avérer nécessaire.

Ostéomalacie hypophosphatémique

Une hypophosphatémie symptomatique entraînant une ostéomalacie et des fractures nécessitant une intervention clinique, notamment une intervention chirurgicale, a été rapportée lors de l’expérience post-commercialisation. Les patients doivent être invités à consulter un médecin s’ils ressentent une aggravation de la fatigue accompagnée de myalgies ou de douleurs osseuses. Le phosphate sérique doit être surveillé chez les patients qui reçoivent plusieurs administrations à des doses plus élevées ou un traitement de longue durée, et chez ceux qui présentent des facteurs de risque existants d’hypophosphatémie. En cas d’hypophosphatémie persistante, le traitement par carboxymaltose ferrique doit être réévalué.

Insuffisance hépatique ou rénale

Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, le fer par voie parentérale ne doit être administré qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. L’administration parentérale de fer doit être évitée chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique où la surcharge martiale constitue un facteur déclenchant, notamment en cas de porphyrie cutanée tardive (PCT). Une surveillance étroite du bilan martial est recommandée afin d’éviter toute surcharge martiale.

Il n’existe aucune donnée de sécurité sur les patients insuffisants rénaux chroniques dialysés recevant des doses uniques de fer de plus de 200 mg.

Infection

Le fer parentéral doit être utilisé avec prudence en cas d’infection aiguë ou chronique, d’asthme, d’eczéma ou d’allergies atopiques. Il est recommandé d’interrompre le traitement par CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA chez les patients présentant une bactériémie. Par conséquent, chez les patients souffrant d'une infection chronique, une évaluation du bénéfice/risque doit être réalisée en tenant compte de la suppression de l’érythropoïèse.

Extravasation

La prudence est de mise pour éviter une extravasation lors de l’administration de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA. L’extravasation de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA au site d’administration peut provoquer une irritation de la peau et une coloration brune susceptible de persister au site d’administration. En cas d’extravasation, l’administration de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA doit être arrêtée immédiatement.

Excipients

Ce médicament contient 4,23 mg de sodium par millilitre de dispersion non diluée.

Flacon contenant 2 mL de dispersion : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Flacon contenant 10 mL de dispersion : ce médicament contient jusqu'à 46 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,3 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon contenant 20 mL de dispersion : ce médicament contient jusqu'à 92 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 4,6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’absorption de fer par voie orale est réduite en cas d’administration concomitante avec des préparations parentérales à base de fer. Par conséquent, si un traitement martial par voie orale est nécessaire, un délai de 5 jours après la dernière administration de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA doit être respecté.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles concernant l’utilisation de carboxymaltose ferrique chez la femme enceinte sont limitées (voir rubrique 5.1). Une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant toute utilisation pendant la grossesse et CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA ci ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Dans de nombreux cas, une carence martiale survenant au cours du premier trimestre de la grossesse peut être traitée avec du fer administré par voie orale. Lorsque le bénéfice d’un traitement par CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA est estimé supérieur au risque potentiel pour la mère et le fœtus, il est recommandé de limiter ce traitement aux deuxième et troisième trimestres.

Une bradycardie fœtale peut survenir après l’administration de préparations parentérales à base de fer. Elle est généralement transitoire et consécutive à une réaction d’hypersensibilité chez la mère. L’enfant à naître doit faire l’objet d’un suivi attentif pendant l’administration intraveineuse de préparations parentérales à base de fer à une femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal révèlent que le fer libéré par le carboxymaltose ferrique peut traverser la barrière placentaire et que son utilisation pendant la grossesse peut avoir un impact sur le développement du squelette chez le fœtus (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Les études cliniques ont révélé que le transfert du fer du carboxymaltose ferrique dans le lait maternel était négligeable (≤ 1 %). D’après les données limitées disponibles chez la femme allaitante, il est peu probable que le carboxymaltose ferrique constitue un risque pour l'enfant allaité.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet du carboxymaltose ferrique sur la fertilité humaine. Au cours des études effectuées chez l’animal, le traitement par carboxymaltose ferrique n’a pas affecté la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA n'est pas susceptible d’altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau 4 présente les effets indésirables (EI) rapportés pendant les études cliniques au cours desquelles le carboxymaltose ferrique a été administré à > 9 000 sujets (dont > 100 enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans) ainsi que ceux issus de l’expérience post-commercialisation (voir les notes en bas du tableau pour plus de détails).

Les nausées constituent l’EI le plus fréquemment rapporté (survenant chez 3,2 % des sujets), suivi des réactions au site d’injection/de perfusion, de l’hypophosphatémie, des céphalées, des bouffées congestives, des sensations vertigineuses et de l'hypertension. Les réactions au site d’injection/de perfusion comprennent plusieurs EI qui, pris individuellement, sont peu fréquents ou rares.

Les réactions anaphylactiques (rares) constituent l’EI le plus grave ; des cas d’issue fatale ont été rapportés. Voir rubrique 4.4 pour plus de détails.

Tableau 4 : Effets indésirables observés pendant les essais cliniques et au cours de l'expérience post-commercialisation

Classe de systèmes d’organes

Fréquent

(≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare

(≥ 1/10 000, 1/1 000)

Fréquence indéterminée(1)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypophosphatémie

Affections du système nerveux

Céphalées, sensations vertigineuses

Dysgueusie, paresthésie

Perte de connaissance(1)

Affections psychiatriques

Anxiété(2)

Affections cardiaques

Tachycardie

Syndrome de Kounis(1)

Affections vasculaires

Bouffées congestives, hypertension

Hypotension

Présyncope(2), phlébite, syncope(2)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Bronchospasme(2)

Affections gastro-intestinales

Nausées

Douleurs abdominales, vomissements, constipation, diarrhée, dyspepsie

Flatulences

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash(3), prurit, urticaire, érythème

Angiœdème(2), coloration cutanée anormale à distance(2), pâleur(2)

Œdème du visage(1)

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, myalgie, extrémités douloureuses, dorsalgies, spasmes musculaires

Ostéomalacie hypo-phosphatémique(1)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Réactions au site d'injection/de perfusion(4)

Fièvre, fatigue, frissons, douleur thoracique, œdème périphérique, malaise

Syndrome pseudo-grippal (pouvant apparaître quelques heures à plusieurs jours après l’injection)(2)

Investigations

Alanine amino-transférase augmentée, aspartate amino-transférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, déshydrogénase augmentée.

(1) EI exclusivement rapportés dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, considérés comme rares.

(2) EI rapportés dans le cadre de l'expérience post-commercialisation également observés lors des essais cliniques.

(3) Inclut les termes préférentiels suivants : rash (cet EI étant considéré comme peu fréquent) et rash érythémateux, rash généralisé, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash prurigineux (chacun de ces EI étant considéré comme rare).

(4) Inclut, de façon non exhaustive, les termes préférentiels suivants : douleur au site d’injection/de perfusion, hématome au site d’injection/de perfusion, coloration anormale au site d’injection/de perfusion, extravasation au site d’injection/de perfusion, irritation au site d’injection/de perfusion, réaction au site d’injection/de perfusion (chacun de ces EI étant considéré comme peu fréquent) et paresthésie au site d’injection/de perfusion (cet EI étant considéré comme rare).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité des enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans est comparable à celui des adultes. 110 patients pédiatriques ont reçu du carboxymaltose ferrique au cours de 7 études cliniques. Aucun EI grave n’a été rapporté. Les EI non graves rapportés étaient les suivants : hypophosphatémie (n = 5), urticaire (n = 5), réactions au site d’injection/de perfusion (n = 4), douleurs abdominales (n = 2), bouffées congestives (n = 2), céphalées (n = 2), fièvre (n = 2), enzymes hépatiques augmentées (n = 2) et rash (n = 2). Les EI suivants n’ont été rapportés qu’une seule fois : constipation, gastrite, hypertension, prurit et soif.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

L'administration de quantités de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA dépassant la quantité nécessaire pour corriger la carence martiale au moment de l'administration peut entraîner une accumulation de fer dans les sites de stockage, provoquant, à terme, une hémosidérose.

La surveillance des paramètres martiaux comme la ferritine sérique et le coefficient de saturation de la transferrine (CST) peut contribuer à la détection d’une accumulation de fer. Si une accumulation de fer se produit, il convient de traiter selon les normes de la pratique médicale, par exemple d’envisager l’utilisation d’un chélateur du fer.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Préparations antianémiques, préparations martiales (fer, préparations parentérales), code ATC : B03AC.

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA, dispersion injectable/pour perfusion est une solution colloïdale de fer sous forme de complexe de carboxymaltose ferrique.

Ce complexe est conçu pour délivrer, de manière contrôlée, le fer utilisable aux protéines de l’organisme assurant le transport et le stockage du fer (transferrine et ferritine, respectivement).

Vingt-quatre jours après l’administration, l’utilisation par les globules rouges est de 91 % à 99 % du 59Fe issu du carboxymaltose ferrique radiomarqué pour les sujets souffrant d’une carence martiale (CM) et de 61 % à 84 % pour les sujets présentant une anémie rénale.

Le traitement par carboxymaltose ferrique a permis une augmentation du taux de réticulocytes, du taux sérique de ferritine et du taux de CST jusqu’à des valeurs normales.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité du carboxymaltose ferrique ont été étudiées dans différents domaines thérapeutiques nécessitant l'administration de fer par voie intraveineuse pour corriger la carence martiale. Les principales études sont décrites plus en détail ci-dessous.

Cardiologie

Insuffisance cardiaque chronique

L’étude CONFIRM­HF était une étude randomisée, en double aveugle, à 2 bras comparant le carboxymaltose ferrique (n = 150) au placebo (n = 151) chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque chronique associée à une CM pendant une période de traitement de 52 semaines. Au Jour 1 et à la Semaine 6 (phase de correction), les sujets ont reçu soit du carboxymaltose ferrique conformément au schéma posologique simplifié en fonction du taux d’Hb et du poids corporel lors de la sélection (voir rubrique 4.2), soit un placebo, soit aucune dose. Aux Semaines 12, 24 et 36 (phase d’entretien), les sujets ont reçu une dose de carboxymaltose ferrique (500 mg de fer) ou de placebo si le taux de ferritine sérique était < 100 ng/mL ou compris entre 100 et 300 ng/mL avec un taux de CST < 20 %.

Le bénéfice apporté par le traitement à base de carboxymaltose ferrique par rapport au placebo a été démontré avec le critère principal d’efficacité, le changement observé lors du test de marche de 6 minutes (TM6) entre l’inclusion et la Semaine 24 (33 ± 11 mètres, p = 0,002). Cet effet a persisté au cours de l’étude jusqu’à la Semaine 52 (36 ± 11 mètres, p < 0,001).

L’étude EFFECT-HF était une étude en ouvert (avec évaluation des critères en aveugle), randomisée, à 2 bras, comparant le carboxymaltose ferrique (n = 86) au traitement conventionnel (n = 86) chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque chronique et une CM pendant une période de traitement de 24 semaines. Au Jour 1 et à la Semaine 6 (phase de correction), les sujets ont reçu soit du carboxymaltose ferrique conformément au schéma posologique simplifié en fonction du taux d’Hb et du poids corporel lors de la sélection (voir rubrique 4.2), soit le traitement conventionnel. A la Semaine 12 (phase d’entretien), les sujets ont reçu une dose de carboxymaltose ferrique (500 mg de fer) ou le traitement conventionnel si le taux de ferritine sérique était 2 maximale corrigée en fonction du poids, entre l’inclusion et la Semaine 24 (moyenne des moindres carrés 1,04 ± 0,44, p = 0,02).

Néphrologie

Maladie rénale chronique avec hémodialyse

L'étude VIT-IV-CL-015 était une étude en ouvert, randomisée, en groupes parallèles comparant le carboxymaltose ferrique (n = 97) au fer-saccharose (n = 86) chez des sujets hémodialysés dépendant de l’hémodialyse ayant une anémie par CM. Les sujets ont reçu, 2 à 3 fois par semaine, une dose unique de 200 mg de fer (carboxymaltose ferrique ou fer-saccharose), directement dans le dialyseur jusqu’à atteinte de la dose cumulée calculée pour chaque sujet (dose cumulée moyenne de fer dans le groupe carboxymaltose ferrique : 1 700 mg). Le critère principal d’efficacité était le pourcentage de sujets présentant une amélioration du taux d’Hb ≥ 1,0 g/dL 4 semaines après l’inclusion. Quatre semaines après l’inclusion, 44,1 % des patients ont répondu au traitement par carboxymaltose ferrique (c’est-à-dire, augmentation du taux d'Hb ≥ 1,0 g/dL) par rapport à 35,3 % pour le groupe recevant du fer-saccharose (p = 0,2254).

Néphropathie chronique sans hémodialyse

L'étude 1VIT04004 était une étude en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, évaluant la sécurité et l'efficacité du carboxymaltose ferrique (n = 147) par rapport au fer administré par voie orale (n = 103). Les sujets du groupe traité par carboxymaltose ferrique ont reçu 1 000 mg de fer à l’inclusion puis 500 mg de fer aux Jours 14 et 28 si le CST était p p = 0,034, IC à 95 % : 0,0 ; 0,7).

Gastroentérologie

Maladie inflammatoire chronique de l’intestin

L'étude VIT-IV-CL-008 était une étude en ouvert, randomisée, comparant l'efficacité du carboxymaltose ferrique par rapport au sulfate de fer administré par voie orale sur la réduction de l'anémie liée à une CM chez les sujets présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI). Les sujets ont reçu soit du carboxymaltose ferrique (n = 111) en doses uniques allant jusqu’à 1 000 mg de fer une fois par semaine jusqu’à atteinte de la dose de fer calculée (selon la formule de Ganzoni) pour chaque sujet (dose moyenne cumulée de fer : 1 490 mg), soit 100 mg de fer sous forme de sulfate de fer deux fois par jour (n = 49) pendant 12 semaines. Les sujets recevant du carboxymaltose ferrique ont présenté une augmentation moyenne du taux d'Hb de 3,83 g/L entre l’inclusion et la Semaine 12, ce qui était non inférieur à ce qui avait été obtenu avec un traitement par sulfate de fer deux fois par jour pendant 12 semaines (3,75 g/dL, p = 0,8016).

L'étude FER-IBD-07-COR était une étude en ouvert, randomisée, comparant l'efficacité du carboxymaltose ferrique par rapport au fer-saccharose chez des sujets présentant une MICI en rémission ou légère. Les doses des sujets recevant du carboxymaltose ferrique ont été définies selon un schéma posologique simplifié en fonction du taux d'Hb et du poids corporel à l’inclusion (voir rubrique 4.2) ; elles ont été administrées en doses uniques allant jusqu’à 1 000 mg de fer, alors que les sujets recevant du fer-saccharose ont reçu des doses conformes aux doses cumulées calculées selon la formule de Ganzoni pour chaque sujet à raison de 200 mg de fer jusqu’à ce que la dose cumulée de fer soit atteinte. Les sujets ont fait l’objet d’un suivi pendant 12 semaines. 65,8 % des sujets recevant du carboxymaltose ferrique (n = 240 ; dose moyenne cumulée de fer : 1 414 mg) contre 53,6 % des sujets recevant du fer-saccharose (n = 235 ; dose moyenne cumulée de fer 1 207 mg ; p = 0,004) ont répondu à la Semaine 12 (réponse définie comme une augmentation du taux d'Hb ≥ 2 g/dL). 83,8 % des sujets traités par carboxymaltose ferrique contre 75,9 % des sujets traités par fer-saccharose ont atteint une augmentation du taux d'Hb ≥ 2 g/dL ou ont présenté un taux d'Hb dans les limites de la normale à la Semaine 12 (p = 0,019).

Gynécologie

Post-partum

L'étude VIT-IV-CL-009 était une étude de non infériorité, randomisée, en ouvert, comparant l'efficacité du carboxymaltose ferrique (n = 227) au sulfate de fer (n = 117) chez les femmes souffrant d'anémie post-partum. Les sujets ont reçu soit du carboxymaltose ferrique en doses uniques pouvant aller jusqu’à 1 000 mg de fer jusqu’à atteinte de la dose cumulée calculée pour chaque sujet (selon la formule de Ganzoni), soit 100 mg de sulfate de fer administré par voie orale deux fois par jour pendant 12 semaines. Les sujets ont fait l’objet d’un suivi pendant 12 semaines. La variation moyenne du taux d’Hb a été de 3,37 g/dL, entre l’inclusion et la Semaine 12, dans le groupe recevant du carboxymaltose ferrique (n = 179 ; dose cumulée moyenne de fer : 1 347 mg) contre 3,29 g/dL dans le groupe recevant du sulfate de fer (n = 89), démontrant ainsi la non infériorité entre les traitements.

Grossesse

Les médicaments à base de fer pour administration intraveineuse ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Le traitement à base de carboxymaltose ferrique doit être limité aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse si l’effet bénéfique est jugé supérieur au risque potentiel pour la mère et le fœtus, voir rubrique 4.6.

Des données limitées relatives à la sécurité chez les femmes enceintes sont disponibles dans l’étude FER­ASAP­2009­01, une étude en ouvert, randomisée, comparant le carboxymaltose ferrique (n = 121) au sulfate ferreux administré par voie orale (n = 115) chez des femmes enceintes atteintes d’une anémie induite par une CM au cours des deuxième et troisième trimestres, pendant une période de traitement de 12 semaines. Les sujets ont reçu du carboxymaltose ferrique sous forme de doses cumulatives de 1 000 mg ou 1 500 mg de fer (dose cumulative moyenne : 1 029 mg de fer) en fonction du taux d’Hb et du poids corporel lors de la sélection, ou 100 mg sous forme de fer administré par voie orale deux fois par jour pendant 12 semaines L’incidence d’événements indésirables liés au traitement était similaire chez les femmes traitées par carboxymaltose ferrique et chez celles traitées par fer administré par voie orale (11,4 % pour le groupe carboxymaltose ferrique ; 15,3 % pour le groupe fer administré par voie orale). Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient les nausées, les douleurs abdominales hautes et les céphalées. Le score d’Apgar et les paramètres martiaux des nouveau-nés étaient similaires entre les groupes de traitement.

Population pédiatrique

Des adolescents âgés de 14 ans ou plus ont été inclus dans 4 études menées chez des adultes. En outre, des études pédiatriques ont été menées chez des enfants et des adolescents âgés de 1 à 17 ans souffrant d’anémie ferriprive. Les étiologies les plus fréquentes de l’anémie ferriprive étaient les maladies gastro-intestinales (par exemple, maladie inflammatoire de l’intestin, gastrite à Helicobacter pylori, maladie cœliaque) et les saignements utérins abondants.

Au cours d’une étude prospective pharmacocinétique/pharmacodynamique de phase II (1VIT13036), 35 enfants d’un âge médian de 9,8 ans (intervalle : 1,5– 17,5 ans) ont été traités dans 2 cohortes de doses consécutives avec des doses uniques de carboxymaltose ferrique 7,5 mg de fer/kg de poids corporel (n = 16) ou de carboxymaltose ferrique 15 mg de fer/kg de poids corporel (n = 19), à une dose maximale de 750 mg de fer. L’Hb, la ferritine et le CST ont augmenté de manière dose-dépendante. Au Jour 35 après l’injection, l’augmentation moyenne (ET) de l’Hb était de 1,9 (1,38) g/dL avec le carboxymaltose ferrique 7,5 mg de fer/kg et de 2,8 (1,15) g/dL avec le carboxymaltose ferrique 15 mg de fer/kg. Voir également rubrique 4.8.

Au cours d’une étude prospective, en ouvert, en groupes parallèles, de phase III (1VIT17044), l’efficacité et la sécurité du carboxymaltose ferrique ont été comparées à celles d’un traitement ferrique administré par voie orale. Quarante enfants d’un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 1 à 17 ans) ont été traités par 2 doses de carboxymaltose ferrique 15 mg de fer/kg de poids corporel à 7 jours d’intervalle (dose unique maximale de 750 mg) et 39 enfants d’un âge médian de 14,0 ans (intervalle : 1 à 17 ans) ont été traités par sulfate ferrique administré par voie orale pendant 28 jours. Une augmentation similaire de l’Hb a été observée après le traitement par carboxymaltose ferrique et le traitement par sulfate ferrique administré par voie orale. L’augmentation de l’Hb entre l’inclusion et le Jour 35 (moyenne des moindres carrés [IC à 95 %]) était de 2,22 [1,69 ; 2,75] g/dL après le carboxymaltose ferrique et de 1,92 [1,43 ; 2,41] g/dL après le sulfate ferrique administré par voie orale. Au total, 87,5 % des patients du groupe recevant du fer par voie intraveineuse ont obtenu une augmentation de l’Hb > 1 g/dL à la fin de l’étude.

L’augmentation de la ferritine et du CST, utilisée comme mesure de la reconstitution des réserves de fer, a été plus élevée après le traitement par carboxymaltose ferrique qu’après le traitement par sulfate ferrique administré par voie orale, avec une augmentation de la ferritine entre l’inclusion et le Jour 35 (moyenne des moindres carrés [IC à 95 %]) de 132,1 [105,44 ; 158,76] ng/mL après le carboxymaltose ferrique et de 11,0 [-15,62 ; 37,65] ng/mL après le sulfate ferrique administré par voie orale. L’augmentation correspondante du CST était de 24,3 [19,19 ; 29,41] % et de 8,7 [3,70 ; 13,63] %, respectivement. Voir également rubrique 4.8.

Surveillance de la ferritine après un traitement de substitution

Les données limitées de l’étude VIT-IV-CL-008 démontrent que les concentrations en ferritine diminuent rapidement pendant les 2 à 4 semaines qui suivent le traitement de substitution puis plus lentement par la suite. Les concentrations moyennes en ferritine n’ont pas chuté à des niveaux nécessitant d’envisager un nouveau traitement au cours des 12 semaines de suivi de l’étude. Ainsi, les données disponibles n’indiquent pas clairement de moment optimal pour réanalyser la ferritine. Toutefois, l’évaluation des concentrations en ferritine moins de 4 semaines après le traitement de substitution semble prématurée. Il est donc recommandé que le clinicien procède à une réévaluation de la ferritine en fonction de l’état de chaque patient.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

L'utilisation de la tomographie par émission de positons (TEP) a permis de démontrer que le 59Fe et le 52Fe provenant du carboxymaltose ferrique étaient rapidement éliminés du sang, transférés dans la moelle osseuse et stockés dans le foie et la rate.

Après l’administration d'une dose unique de carboxymaltose ferrique de 100 à 1 000 mg de fer chez des sujets présentant une CM, des concentrations maximales totales de fer sérique de 37 µg/mL à 333 µg/mL, sont obtenues après 15 minutes et 1,21 heure, respectivement. Le volume du compartiment central correspond bien au volume plasmatique (environ 3 litres).

Elimination

Le fer injecté ou perfusé est rapidement éliminé du plasma, avec une demi-vie terminale allant de 7 à 12 heures et un temps de séjour moyen (TSM) de 11 à 18 heures. L'élimination rénale du fer est négligeable.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques du carboxymaltose ferrique à une dose de 15 mg de fer/kg ont été similaires à celles des patients adultes présentant une carence martiale. Le fer sérique a augmenté proportionnellement à la dose après une dose unique de 7,5 mg de fer/kg ou de 15 mg de fer/kg. Après une dose unique de carboxymaltose ferrique de 15 mg de fer/kg de poids corporel (750 mg maximum), des valeurs moyennes maximales de fer sérique total de 310 µg/mL ont été mesurées après 1,12 heure. La demi-vie terminale était de 9,8 heures, et le volume de distribution estimé par l’analyse pharmacocinétique de population était de 0,42 à 3,14 L. D’après les simulations basées sur un modèle, les sujets pédiatriques avaient tendance à avoir une exposition systémique plus faible (ASC0-72h plus faible) par rapport aux adultes (médiane par groupe d’âge : 3 340 μg×h/mL [1 à 2 ans], 4 110 μg×h/mL [3 à 12 ans], 4 740 μg×h/mL [13 à 17 ans], 8 864 μg×h/mL [adultes]).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. Les études précliniques indiquent que le fer libéré par le carboxymaltose ferrique traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait en quantités limitées et contrôlées. Lors des études de toxicologie sur la reproduction utilisant des lapins sans carence martiale, le carboxymaltose ferrique a été associé à des anomalies mineures du squelette chez le fœtus. Une étude de fertilité chez le rat n’a pas révélé d’effets sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du carboxymaltose ferrique. Aucun signe de potentiel allergisant ou immunotoxique n’a été observé. Un test in vivo contrôlé n'a mis en évidence aucune réaction croisée du carboxymaltose ferrique avec des anticorps anti-dextran. Aucune irritation ou intolérance locale n'a été observée après une administration intraveineuse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

La compatibilité avec les récipients qui ne sont pas en polyéthylène ou en verre n’est pas connue.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation du médicament dans son conditionnement commercial :

2 ans

Durée de conservation après la première ouverture du flacon :

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.Durée de conservation après dilution dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 15 et 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 15 et 25 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution ou première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA est fourni sous forme de :

· Dispersion de 2 mL contenant 100 mg de fer. Flacon en verre (type I) muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une capsule en aluminium avec cache en plastique vert. Disponible en présentations de 1, 2 et 5 flacons.

· Dispersion de 10 mL contenant 500 mg de fer. Flacon en verre (type I) muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une capsule en aluminium avec cache en plastique violet. Disponible en présentations de 1, 2 et 5 flacons.

· Dispersion de 20 mL contenant 1 000 mg de fer. Flacon en verre (type I) muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une capsule en aluminium avec cache en plastique bleu. Disponible en présentations de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant utilisation, inspecter visuellement les flacons à la recherche de tout dépôt ou endommagement. Utiliser uniquement ceux qui contiennent une dispersion homogène et sans dépôt.

Chaque flacon de CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA est destiné à un usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

CARBOXYMALTOSE FERRIQUE TEVA doit être mélangé exclusivement à une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V. Aucune autre solution pour dilution intraveineuse ou aucun agent thérapeutique ne doit être utilisé, en raison du risque de précipitation et/ou d'interaction. Pour les instructions relatives à la dilution, voir rubrique 4.2.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 551 025 9 5 : Dispersion de 2 mL contenant 100 mg de fer. Flacon en verre (type I) muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une capsule en aluminium avec cache en plastique vert. Disponible en présentations de 1 flacon.

· 34009 551 026 0 1 : Dispersion de 10 mL contenant 500 mg de fer. Flacon en verre (type I) muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une capsule en aluminium avec cache en plastique violet. Disponible en présentations de 1 flacon.

· 34009 551 067 9 1 : Dispersion de 10 mL contenant 500 mg de fer. Flacon en verre (type I) muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une capsule en aluminium avec cache en plastique violet. Disponible en présentations de 2 flacons.

· 34009 551 026 1 8 : Dispersion de 20 mL contenant 1 000 mg de fer. Flacon en verre (type I) muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une capsule en aluminium avec cache en plastique bleu. Disponible en présentations de 1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.