ELUMIBUS 0,1 mg/g, gel ophtalmique en récipient unidose

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ELUMIBUS 0,1 mg/g, gel ophtalmique en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bimatoprost.......................................................................................................................... 0,1 mg

Pour 1 g de gel ophtalmique

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel ophtalmique.

Gel opalescent incolore.

pH : 6,9 – 7,9.

Osmolalité : 250 – 350 mosmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients adultes atteints de glaucome chronique à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire (en monothérapie ou en association aux bêtabloquants).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est d’une goutte dans l’œil ou les yeux atteints une fois par jour, administrée le soir. La dose ne doit pas dépasser une instillation par jour, un usage plus fréquent pouvant diminuer l’efficacité sur la baisse de pression intraoculaire.

Populations spécifiques

Patients présentant une insuffisance hépatique

ELUMIBUS n’a pas été étudié chez les malades atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère. En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Chez les patients ayant un antécédent de maladie hépatique bénigne ou des taux de base anormaux d’alamine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou de bilirubine, aucun effet délétère sur la fonction hépatique n’a été observé avec bimatoprost 0,3 mg/ml, collyre en solution de sur 24 mois (formulation avec conservateur).

Patients présentant une insuffisance rénale

ELUMIBUS n’a pas été étudié chez les malades atteints d’insuffisance rénale. En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ELUMIBUS chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

Mode d’administration

Voie ophtalmique.

L’utilisation du bimatoprost chez les porteurs de lentilles de contact n’a pas été étudiée. En conséquence, les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation du gel ophtalmique et peuvent être remises 15 minutes après.

En cas d’utilisation concomitante de plusieurs collyres, les instillations de chacun des collyres doivent être espacées d’au moins 15 minutes. ELUMIBUS doit être le dernier produit instillé.

Une unidose contient une quantité suffisante de gel ophtalmique pour traiter les deux yeux.

Pour usage unique seulement.

Ce médicament est un gel ophtalmique stérile qui ne contient pas de conservateur. Le gel ophtalmique d’un récipient unidose doit être administré immédiatement après son ouverture dans l’œil (les yeux) atteint(s). La stérilité ne pouvant être maintenue après l’ouverture du récipient unidose, le gel non utilisé doit être jeté immédiatement après administration.

Les patients doivent être informés :

· d’éviter tout contact entre l’embout de l’unidose et l’œil ou les paupières.

· d’utiliser le gel ophtalmique immédiatement après la première ouverture du récipient unidose et jeter l’unidose après utilisation.

· de conserver les récipients unidoses non ouverts dans le sachet.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Oculaires

Avant le début du traitement, les patients doivent être informés que ELUMIBUS est susceptible d’entraîner une périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines (PAP) et une augmentation de la pigmentation de l’iris, comme cela a pu être observé chez les patients traités par bimatoprost 0,1 mg/ml collyre en solution (formulation avec conservateur). Certains de ces changements peuvent être définitifs et peuvent entraîner une altération du champ de vision et des différences d’apparence entre les yeux si un seul œil est traité (voir rubrique 4.8).

Des cas d’œdème maculaire cystoïde ont été rapportés peu fréquemment (≥1/1 000 à <1/100) après traitement par bimatoprost 0,3 mg/ml, collyre en solution (formulation avec conservateur). En conséquence ELUMIBUS doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un facteur de risque connu d’œdème maculaire (par exemple : patients aphaques, pseudophaques avec rupture capsulaire postérieure).

De rares cas de réactivation d’anciens infiltrats cornéens ou d’anciennes infections oculaires ont été spontanément rapportés avec bimatoprost 0,3 mg/ml, collyre en solution de (formulation avec conservateur). ELUMIBUS doit être utilisé avec précaution par les patients ayant des antécédents d’infections oculaires virales importantes (par exemple : herpès simplex) ou d’uvéite/iritis.

ELUMIBUS n’a pas été étudié chez les patients présentant une inflammation oculaire, un glaucome néovasculaire et inflammatoire, un glaucome à angle fermé, un glaucome congénital ou un glaucome à angle étroit.

Cutanées

Une augmentation de la pilosité peut survenir aux endroits de contacts répétés du gel ELUMIBUS avec la peau (voir rubrique 4.8). Il est donc important d’appliquer ELUMIBUS selon les instructions et d’éviter qu’il ne coule sur la joue ou d’autres endroits de la peau.

Respiratoires

ELUMIBUS n’a pas été étudié chez les malades souffrant d’insuffisance respiratoire. Bien que les données disponibles chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou de BPCO soient limitées, des cas d’exacerbations de l’asthme, de la dyspnée et de la BPCO, ainsi que la survenue de crises d’asthme, ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8). La fréquence de ces symptômes est indéterminée. Les patients atteints de BPCO, asthmatiques ou dont la fonction respiratoire est altérée en raison d’autres affections doivent être traités avec précaution.

Cardiovasculaires

ELUMIBUS n’a pas été étudié chez les patients présentant un bloc cardiaque plus sévère qu’un bloc de premier degré ou une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée. Il y a eu un nombre limité de rapports spontanés de cas de bradycardie ou d’hypotension lors de l’utilisation de bimatoprost 0,3 mg/ml de, collyre en solution (formulation avec conservateur) (voir rubrique 4.8).

ELUMIBUS doit être utilisé avec précaution par les patients présentant des prédispositions à un rythme cardiaque lent ou à une pression artérielle basse.

Informations complémentaires

Dans des études portant sur le bimatoprost 0,3 mg/ml chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire, il a été montré qu’une exposition plus fréquente de l’œil au bimatoprost (c’est-à-dire à plus d’une dose par jour) peut diminuer l’effet de réduction de la pression intraoculaire (voir rubrique 4.5). Les patients chez qui ELUMIBUS est associé avec d’autres analogues des prostaglandines doivent de ce fait être suivis afin de surveiller l’évolution de leur pression intraoculaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Aucune interaction n’est attendue chez l’homme, car les concentrations systémiques de bimatoprost sont extrêmement faibles (moins de 0,2 ng/ml) après administration par voie ophtalmique du bimatoprost 0,3 mg/ml, collyre en solution (formulation avec conservateur).

Le bimatoprost est transformé par différentes voies métaboliques (voir rubrique 5.2), et aucun effet sur les enzymes impliqués dans le métabolisme hépatique n’a été observé dans les études précliniques.

Dans les études cliniques, bimatoprost 0,3 mg/ml, collyre en solution (formulation avec conservateur) a été utilisé simultanément avec plusieurs bêtabloquants à usage ophtalmique sans mise en évidence d’interactions.

En dehors des bêtabloquants à usage local, l’association de bimatoprost avec d’autres agents antiglaucomateux n’a pas été étudiée dans le traitement du glaucome.

L’effet de réduction de la pression intraoculaire exercé par les analogues des prostaglandines (par exemple ELUMIBUS) risque d’être moindre s’ils sont utilisés avec d’autres analogues des prostaglandines chez les patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du bimatoprost chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques élevées (voir rubrique 5.3).

ELUMIBUS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité.

Allaitement

On ne sait pas si le bimatoprost est excrété dans le lait maternel. Des essais sur des animaux ont mis en évidence un passage du bimatoprost dans le lait. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le traitement par ELUMIBUS doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du bimatoprost sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ELUMIBUS a un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme avec tout traitement ophtalmique, si une vision trouble se produit après l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans l’étude clinique de phase III menée sur 3 mois comparant l’efficacité et la sécurité de ELUMIBUS sans conservateur par rapport au produit de référence avec conservateur bimatoprost 0,1 mg/ml, collyre en solution, 236 patients ont été exposés à ELUMIBUS. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec ELUMIBUS étaient l'hyperémie conjonctivale (6,8 %), l'irritation oculaire (5,1 %), la sensation de corps étranger dans l'œil (2,5 %), la sécheresse oculaire (2,5 %) et une vision trouble transitoire (2,1 %). Le tableau 1 énumère les effets indésirables identifiés avec ELUMIBUS dans l'essai de phase III. La plupart étaient ophtalmiques, d’intensité légère et aucun n’était grave.

Les effets indésirables associés à ELUMIBUS sont listés par classes de systèmes d’organes et fréquence. Les catégories de fréquences sont définies comme : Très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000) ; de fréquence indéterminée (qui ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont classés dans le tableau 1 conformément aux classes de systèmes d’organes, par ordre décroissant de gravité dans chaque groupe de fréquence.

Tableau 1

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effet indésirable

Affections oculaires

Fréquent

Hyperhémie conjonctivale, douleur oculaire, irritation oculaire, conjonctivite non infectieuse, sensation de corps étranger dans les yeux, sécheresse oculaire, prurit oculaire, vision trouble transitoire*

Peu fréquent

Kératite ponctuée, paresthésie oculaire, blépharite, madarose, croissance des cils, photophobie, augmentation du larmoiement, assombrissement des cils, pigmentation palpébrale, œdème de la paupière, eczéma de la paupière

Affections du système nerveux

Peu fréquent

Sensation vertigineuse

*Vision trouble transitoire après administration oculaire du gel ophtalmique (voir rubrique 4.7).

Dans l’étude clinique de phase III menée sur 12 mois, environ 38% des patients traités avec du bimatoprost 0,1 mg/ml collyre en solution (formulation avec conservateur) ont présentés des effets indésirables. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'hyperhémie conjonctivale (la plupart du temps, l’hyperhémie était minime à légère et de nature non inflammatoire) survenant chez 29% des patients. Environ 4% des patients ont dû arrêter le traitement en raison d’un événement indésirable dans cette étude de 12 mois.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant les essais cliniques sur le bimatoprost 0,1 mg/ml, collyre en solution (formulation avec conservateur) ou après sa commercialisation. La plupart était oculaire, d’intensité légère et aucun n’était grave.

Tableau 2

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effet indésirable

Affections du système immunitaire

Indéterminée

Réactions d’hypersensibilité incluant des signes ou symptômes d’allergie oculaire et de dermatite allergique

Affections du systèmes nerveux

Peu fréquent

Céphalées

Indéterminée

Sensations vertigineuses

Affections oculaires

Très fréquent

Hyperhémie conjonctivale, périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines

Fréquent

Kératite ponctuée superficielle, irritation oculaire, prurit oculaire, croissance des cils, douleur oculaire, érythème de la paupière, prurit de la paupière

Peu fréquent

Asthénopie, vision trouble, trouble conjonctival, œdème conjonctival, hyperpigmentation de l’iris, madarose, œdème de la paupière

Indéterminée

Pigmentation palpébrale, œdème maculaire, sécheresse oculaire, sécrétion oculaire, œdème de l’œil, sensation de corps étrangers dans les yeux, augmentation du larmoiement, gêne oculaire, photophobie

Affections vasculaires

Indeterminée

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Indéterminée

Asthme, exacerbation de l’asthme, exacerbation de la BPCO et dyspnée

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Nausées

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent

Hyperpigmentation de la peau, hypertrichose

Peu fréquent

Sécheresse cutanée, croûtes au bord de la paupière, prurit

Indéterminée

Décoloration de la peau (périoculaire)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Irritation au site d’instillation

Description des effets indésirables sélectionnés

Périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines (PAP)

Les analogues des prostaglandines, y compris ELUMIBUS, peuvent entraîner des modifications lipodystrophiques périorbitaires qui peuvent provoquer un approfondissement du sillon palpébral, un ptosis, une énophtalmie, une rétraction de la paupière, une involution du dermatochalasis et une exposition sclérale inférieure. Ces modifications sont généralement légères, peuvent se produire dès un mois après le début du traitement par ELUMIBUS et peuvent entraîner une altération du champ de vision même sans reconnaissance de la part du patient. La PAP est également associée à une hyperpigmentation ou décoloration de la peau périoculaire et à une hypertrichose. Il a été constaté que ces modifications sont partiellement ou totalement réversibles en cas d’arrêt du traitement ou de recours à un autre traitement.

Hyperpigmentation de l’iris

L’augmentation de la pigmentation de l’iris sera probablement permanente. La modification de la pigmentation est due à une augmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôt qu’à un nombre accru de mélanocytes. Les effets à long terme de l’augmentation de la pigmentation de l’iris ne sont pas connus. Les modifications de la couleur de l’iris observées avec l’administration ophtalmique de bimatoprost peuvent ne pas être visibles avant plusieurs mois ou plusieurs années. Habituellement, la pigmentation brune autour des pupilles s’étend de manière concentrique vers la périphérie de l’iris, et la totalité ou une partie de l’iris prend une couleur brunâtre. Le traitement paraît ne pas affecter les nævi et les éphélides de l’iris. Avec bimatoprost 0,1 mg/ml collyre en solution, l'incidence de l'hyperpigmentation de l'iris était de 0,5% à 12 mois. Avec bimatoprost 0,3 mg/ml collyre en solution, l’incidence qui était de 1,5 % à 12 mois (voir rubrique 4.8, Tableau 3), n’a pas augmenté pendant les 3 années de traitement.

Dans les études cliniques, plus de 1 800 patients ont été traités par du bimatoprost 0,3 mg/ml collyre en solution (formulation avec conservateur). En regroupant les données des études cliniques de phase III avec bimatoprost 0,3 mg/ml collyre en solution (formulation avec conservateur) en monothérapie ou en association, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient :

· croissance des cils jusqu’à 45 % la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à 7 % à 2 ans et 2 % à 3 ans,

· hyperhémie conjonctivale (la plupart du temps minime à légère et considérée comme étant de nature non inflammatoire) jusqu’à 44 % des patients la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à 13 % à 2 ans et 12 % à 3 ans,

· prurit oculaire jusqu’à 14 % des patients la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à 3 % à 2 ans et 0% à 3 ans.

Moins de 9 % des patients ont dû arrêter le traitement en raison d’un évènement indésirable la première année, avec une incidence d’arrêts supplémentaires de 3 % la deuxième et la troisième année.

D’autres effets indésirables rapportés avec le bimatoprost 0,3 mg/ml collyre en solution sont présentés au Tableau 3. Ce tableau comprend aussi des effets indésirables survenus avec les deux formulations, mais avec des fréquences différentes. La plupart de ces effets sont oculaires, légers à modérés, et aucun n’a été grave. Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effet indésirable

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées

Peu fréquent

Sensations vertigineuses

Affections oculaires

Très fréquent

Prurit oculaire, croissance des cils

Fréquent

Erosion de la cornée, brûlure oculaire, conjonctivite allergique, blépharite, baisse de l’acuité visuelle, asthénopie, œdème conjonctival, sensation de corps étranger, sécheresse oculaire, douleur oculaire, photophobie, larmoiements, écoulement oculaire, trouble visuel/vision trouble, augmentation de la pigmentation de l’iris, assombrissement des cils

Peu fréquent

Hémorragie rétinienne, uvéite, œdème maculaire cystoïde, iritis, blépharospasme, rétraction de la paupière, érythème périorbitaire

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension

Affection de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent

Hirsutisme

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent

Asthénie

Investigations

Fréquent

Anomalies des tests de l’exploration fonctionnelle hépatique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté : ces incidents ont peu de chance de se produire lors d’une instillation oculaire.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place. Si ELUMIBUS est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles : dans les études par voie orale (par gavage) à court terme menées chez des souris et des rats, des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour n’ont entraîné aucune toxicité. Cette dose est au moins 1 100 fois supérieure à la dose correspondant à l’ingestion accidentelle de la totalité du contenu d’un paquet de ELUMIBUS (30 récipients unidoses x 0,3 g ; 9 g) par un enfant de 10 kg.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiglaucomateux et myotiques ; Analogues de prostaglandines - code ATC : S01EE03.

Mécanisme d’action

Le bimatoprost réduit la pression intraoculaire chez l’Homme en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse par le trabeculum et en améliorant l’écoulement uvéoscéral. La réduction de la pression intraoculaire commence environ 4 heures après la première administration et l’effet maximum est obtenu en 8 à 12 heures environ. L’action persiste pendant au moins 24 heures.

Le bimatoprost est un agent hypotenseur oculaire puissant. C’est un prostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F2α (PGF2α) qui n’agit pas par l’intermédiaire de récepteurs aux prostaglandines connus. Le bimatoprost reproduit de façon sélective les effets de nouvelles substances biosynthétiques récemment découvertes et appelées prostamides. Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n’a pas encore été identifiée.

Efficacité et sécurité clinique

Un essai clinique de phase III randomisé, investigateur masqué, multicentrique, d’une durée de 3 mois, a comparé l’efficacité et la sécurité de ELUMIBUS sans conservateur par rapport au produit de référence avec conservateur bimatoprost 0,1 mg/ml en collyre en solution dans la réduction de la pression intra-oculaire chez 485 patients atteints de glaucome ou d’hypertension oculaire. Les patients ont effectué deux visites post-randomisation (semaine 6 et semaine 12) au cours de l’étude. L’âge moyen des participants à l’étude était de 63,4 ans (allant de 30 à 91 ans).

L’étude a été conçue pour démontrer la non-infériorité de ELUMIBUS par rapport au produit de référence à base de bimatoprost 0,1 mg/ml, tous deux administrés une fois par jour, le soir. Le critère primaire d’efficacité était la variation moyenne de la pression intraoculaire par rapport à l’état initial, à 3 suivis (8h00, 10h00 et 16h00) à la semaine 12. La marge de non-infériorité appliquée était une différence de pression intraoculaire moyenne ≤ 1,5 mmHg à tous les suivis.

ELUMIBUS a démontré une réduction de la pression intraoculaire cliniquement significative, à tous les suivis et n’était pas inférieur au produit de référence à base de bimatoprost 0,1 mg/ml (Tableau 1)

Tableau 1. Pression intraoculaire moyenne (mmHg) par visite et suivis et différence moyenne ajustée (ELUMIBUS-produit de référence à base de bimatoprost 0,1 mg/ml) pour l’œil le plus atteint (mITT set)

Visites d’étude et suivis

ELUMIBUS

Bimatoprost 0,1 mg/ml

(produit de référence)

Différence mmHg±ES (IC à 95%) ELUMIBUS – Bimatoprost 0,1 mg/ml (produit de référence)

N

mmHg±DS

N

MmHg±DS

Etat initial (D1)

08h00

229

24,66±2.18

240

24,59±2.05

10h00

229

24,21±2.43

240

24,13±2.36

16h00

229

23,81±2.66

240

23,50±2.84

Semaine 12

8h00

221

14,98±2.60

228

15,15±2.46

-0,17±0.23 (-0,62; 0,28)

10h00

218

14,82±2.50

227

14,93±2.37

-0,15±0.22 (-0,58; 0,27)

16h00

219

14,82±2.44

227

14,95±2.30

-0,19±0.22 (-0,61; 0,23)

IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients ayant des données évaluables ; mITT = intention de traiter modifiée ; DS = déviation standard ; ES = erreur standard

Durant les trois mois de cette étude, aucun événements indésirables n’ont été identifiés concernant ELUMIBUS excepté ceux déjà documentés avec le produit de référence à base de bimatoprost 0,1 mg/ml. L’hyperhémie (conjonctivale et oculaire) était l’événement indésirable lié au traitement le plus fréquemment rapporté dans chaque groupe de traitement, et était moins fréquent avec ELUMIBUS (6,8% des patients) par rapport au produit de référence à base de bimatoprost 0,1 mg/ml (11,2%). L’aggravation de l’hyperhémie conjonctivale était aussi moins fréquente avec le groupe ELUMIBUS par rapport au bimatoprost 0,1 mg/ml à la semaine 6 (20,1% contre 29,3% respectivement) et à la semaine 12 (18,3% contre 30,4% respectivement). ELUMIBUS était associé à moins de symptômes oculaires subjectifs tout au long de la journée à la semaine 12 (Irritation/brûlure : 12,3% contre 19,5% et sensation de sécheresse oculaire : 16,4% contre 25,6%) ainsi que les symptômes subjectifs lors de l’instillation (irritation/brûlure : 12,8% contre 21,2%, démangeaisons : 5,4% contre 10,4% et sensation de sécheresse : 7,3% contre 14,3%) par rapport au produit de référence.

Il existe peu de données disponibles sur l’utilisation de ELUMIBUS chez les patients présentant un glaucome pseudo-exfoliatif et pigmentaire à angle ouvert, ainsi que chez les patients présentant un glaucome chronique à angle fermé ayant subi une iridotomie.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ELUMIBUS chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les études pharmacocinétiques chez l’Homme n’ont pas été effectuées avec ELUMIBUS mais avec le bimatoprost 0,3 mg/ml collyre en solution (formulation avec conservateur).

Absorption

Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration oculaire chez l’adulte, l’exposition systémique au bimatoprost est très faible et aucune accumulation n’est observée avec le temps. Après administration pendant deux semaines, d’une goutte par jour de bimatoprost 0,3 mg/ml (formulation avec conservateur) dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après la dernière instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/ml) au bout de 1 h 30 environ. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC0-24h (Aire Sous Courbe) étaient comparables au 7e jour et au 14e jour (environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng•h/ml) indiquant qu’une concentration stable de bimatoprost est atteinte au bout de la première semaine de traitement.

Distribution

Le bimatoprost diffuse modérément vers le compartiment extravasculaire. Chez l’homme, le volume de distribution systémique à l’état d’équilibre est de 0,67 l/kg. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines circulantes (environ 88 %).

Biotransformation

Au niveau plasmatique, le bimatoprost est faiblement métabolisé. La forme inchangée représente l’entité circulante majoritaire après administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.

Élimination

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Jusqu’à 67 % d’une dose administrée en intraveineuse à des volontaires adultes sains sont éliminés dans l’urine et 25 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d’élimination déterminée après administration intraveineuse est d’environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.

Caractéristiques chez les sujets âgés

Lors de l’administration au rythme de 2 instillations par jour de bimatoprost 0,3 mg/ml (formulation avec conservateur), l’exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC0-24h : 0,0634 ng•h/ml) est nettement supérieure à celle observée chez l’adulte jeune (ASC0-24h : 0,0218 ng•h/ml). Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible dans les deux groupes et donc sans conséquence clinique. Compte tenu de l’absence d’accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité était comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés chez l’animal à des expositions largement supérieures à l’exposition maximale chez l’homme n’ont que peu de signification clinique.

Chez le singe, l’administration quotidienne par voie ophtalmique de bimatoprost à des concentrations ≥0,3 mg/ml pendant un an a entraîné une augmentation de la pigmentation de l’iris et des modifications périoculaires réversibles, dose-dépendantes, caractérisées par une proéminence des culs-de-sac supérieurs ou inférieurs et un élargissement de la fente palpébrale. Le processus d’augmentation de la pigmentation de l’iris est dû à une grande stimulation de la production de mélanine dans les mélanocytes et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Il n’a pas été observé de modification fonctionnelle ou microscopique liée à ces effets périoculaires. Le mécanisme à l’origine de ces effets périoculaires est inconnu.

Le bimatoprost ne s’est pas révélé mutagène ou cancérogène dans les études in vitro et in vivo.

Le bimatoprost n’a pas eu d’incidence sur la fertilité des rats pour des doses allant jusqu’à 0,6 mg/kg/jour (au moins 103 fois supérieures à l’exposition humaine avec le bimatoprost 0,3 mg/ml). Dans des études portant sur le développement de l’embryon et du fœtus chez des souris et des rates gravides, on a observé des avortements, mais pas d’effets sur le développement, à des doses au moins 860 ou 1 700 fois supérieures respectivement aux doses administrées chez l’homme avec le bimatoprost 0,3 mg/ml. Ces doses représentaient, respectivement chez la souris et chez la rate, une exposition systémique au moins 33 fois et 97 fois supérieure à l’exposition chez l’Homme avec le bimatoprost 0,3 mg/ml. Dans des études périnatales ou postnatales chez les rats, la toxicité maternelle a entraîné une diminution du temps de gestation, une mort fœtale et une diminution du poids de la progéniture de femelles ayant reçu une dose ≥0,3 mg/kg/jour (au moins 41 fois supérieure à l’exposition humaine avec bimatoprost 0,3 mg/ml). Les fonctions neuro-comportementales de la progéniture n’ont pas été affectées.

Absorption oculaire

Dans les études pharmacocinétiques conduites chez les animaux, les concentrations maximales d’acide de bimatoprost (principal métabolite actif) ont été atteints 1 heure après l’application de ELUMIBUS et bimatoprost 0,1 mg/ml collyre en solution, à la fois dans l’humeur aqueuse et dans le corps ciliaire de l’iris.

Basé sur la teneur cumulée en bimatoprost et en acide libre de bimatoprost :

· La Cmax de ELUMIBUS représentait 3,3 et 4 fois la Cmax du bimatoprost 0,1 mg/ml collyre en solution dans l'humeur aqueuse et dans le corps ciliaire de l'iris, respectivement ; et 0,74 et 0,78 fois la Cmax du bimatoprost 0,3 mg/ml collyre en solution dans l'humeur aqueuse et dans le corps ciliaire de l'iris, respectivement.

· l’ASC0,5-12h de ELUMIBUS représentait 2,7 et 3,6 fois l’ASC0,5-12h du bimatoprost 0,1 mg/ml en collyre en solution (formulation avec conservateur) dans l’humeur aqueuse et le corps ciliaire de l’iris, respectivement ; et 0,7 fois et 0,6 fois l’ASC0,5-12h du bimatoprost 0,3 mg/ml en collyre en solution (formulation avec conservateur) dans l’humeur aqueuse et le corps ciliaire de l’iris, respectivement.

Toxicité oculaire

L’administration oculaire de ELUMIBUS à des animaux une fois par jour pendant 28 jours n’a démontré aucun effet toxique local ou systémique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol, carbomère, acétate de sodium trihydraté, macrogol, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Après ouverture du sachet : utiliser les récipients unidoses dans un délai d’un mois.

Après ouverture du récipient unidose : utiliser immédiatement et jeter le récipient unidose après utilisation.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver les récipients unidoses dans le sachet, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 récipients unidoses (PEBD) contenant 0,3 g de gel ophtalmique conditionnés en sachets (polyéthylène/aluminium/polyéthylène/PET).

Une boîte contient : 10 (1x10), 30 (3x10) ou 90 (9x10) récipients unidoses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES THEA

12, RUE LOUIS BLERIOT

63000 CLERMONT FERRAND

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 745 4 5 : 0,3 g de gel en récipient unidose (PEBD). Boîte de 10.

· 34009 302 745 5 2 : 0,3 g de gel en récipient unidose (PEBD). Boîte de 30.

· 34009 302 745 6 9 : 0,3 g de gel en récipient unidose (PEBD). Boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I