ENWYLMA 120 mg, solution injectable

ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Enwylma 120 mg solution injectable

2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 120 mg de dénosumab dans 1,7 ml de solution (70 mg/ml). Le dénosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain produit dans une lignée cellulaire de mammifère (cellules d’ovaires de hamster chinois) par la technique de l’ADN recombinant. Excipients à effet notoire : Ce médicament contient 78 mg de sorbitol (E420) et 0,17 mg de polysorbate 20 (E432) par flacon. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable. Solution limpide, incolore à légèrement jaune, pouvant contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches.

4.

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie orthopédique) chez des patients adultes présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse (voir rubrique 5.1). Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère. 4.2

Posologie et mode d’administration

Enwylma doit être administré sous la responsabilité d’un médecin expérimenté. Posologie Une supplémentation quotidienne apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie (voir rubrique 4.4). Les patients traités par Enwylma devront recevoir la notice et la carte d’information du patient. Prévention des complications osseuses chez les patients adultes présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse La posologie recommandée est de 120 mg, administrée une fois toutes les quatre semaines, par

injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras. Tumeur osseuse à cellules géantes La posologie recommandée est de 120 mg d’Enwylma toutes les quatre semaines administrée en une seule injection par voie sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras avec une dose supplémentaire de 120 mg aux jours 8 et 15 du premier mois de traitement. Au cours d’un essai de phase II les patients qui ont subi une résection complète de la tumeur osseuse à cellules géantes ont reçu le traitement pendant 6 mois supplémentaires après la chirurgie conformément au protocole. Les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes doivent être suivis à intervalles de temps réguliers pour déterminer si le traitement leur est toujours bénéfique. Chez les patients dont la maladie est contrôlée par le dénosumab, l’effet de l’interruption ou de l’arrêt du traitement n’a pas été évalué. Cependant des données limitées chez ces patients n’indiquent pas de rechute de la maladie à l’arrêt du traitement. Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 pour les recommandations relatives à la surveillance de la calcémie et rubriques 4.8 et 5.2). Insuffisance hépatique La sécurité et l’efficacité du dénosumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Patients âgés (âge ≥ 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du dénosumab n’ont pas été établies dans la population pédiatrique (âge < 18 ans), excepté chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Enwylma n’est pas recommandé chez l’enfant (âge < 18 ans), excepté chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes (voir rubrique 4.4). Traitement des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère : la posologie est la même que chez l’adulte. Chez l’animal, l’inhibition de RANK/RANK-ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de l’inhibition de RANKL (voir rubrique 5.3). Mode d’administration Injection sous-cutanée. Enwylma 120 mg/1,7 ml solution en flacon à usage unique : L’administration du flacon de 120 mg/1,7 ml ne doit être effectuée que par un professionnel de santé. Pour les instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination, voir la rubrique 6.6.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypocalcémie sévère non traitée (voir rubrique 4.4). Lésions non cicatrisées résultant d’une chirurgie bucco-dentaire. 4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Supplémentation en calcium et vitamine D Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie (voir rubrique 4.2). Hypocalcémie Avant l’instauration du traitement par le dénosumab, toute hypocalcémie préexistante doit être corrigée. Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par le dénosumab. Un contrôle de la calcémie doit être effectué (i) avant la première injection de dénosumab, (ii) deux semaines après la première injection, (iii) si des symptômes d’hypocalcémie surviennent (voir rubrique 4.8 pour les symptômes). Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée pendant le traitement chez les patients ayant des facteurs de risque d’hypocalcémie, ou selon l’état clinique du patient. Les patients doivent être informés sur la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Une supplémentation additionnelle en calcium et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours d’un traitement par le dénosumab. Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation du dénosumab (voir rubrique 4.8), la plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard. Insuffisance rénale Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l’hormone parathyroïdienne augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients. Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) Une ONM a fréquemment été rapportée chez les patients traités par le dénosumab (voir rubrique 4.8). L’instauration d’un traitement/d’une nouvelle phase de traitement doit être reportée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen dentaire avec des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par le dénosumab. Lors de l’évaluation du risque de développer une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants

doivent être considérés : • puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le composé est puissant), voie d’administration (risque plus élevé lors d’une administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux ; • cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme ; • traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou ; • mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, affection dentaire préexistante, intervention dentaire invasive (par exemple extraction dentaire). Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le dénosumab. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu’après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité d’une administration d’une dose de dénosumab. La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l’ONM. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement par le dénosumab doit être envisagée jusqu’à guérison complète de l’ONM et à la réduction des facteurs de risque. Ostéonécrose du conduit auditif externe L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le dénosumab. Les facteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du dénosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille. Fractures atypiques du fémur Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le dénosumab (voir rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le dénosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L’arrêt du traitement par le dénosumab chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Pendant le traitement par le dénosumab, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique incomplète. Hypercalcémie après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes et chez les patients dont le squelette est en croissance Des hypercalcémies cliniquement significatives nécessitant une hospitalisation et compliquées par une lésion rénale aiguë ont été rapportées quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par le dénosumab. Après l’arrêt du traitement, surveiller les signes et symptômes d’une hypercalcémie chez les patients, envisager une évaluation régulière du calcium sérique, et réévaluer les besoins de supplémentation en

calcium et en vitamine D du patient (voir rubrique 4.8). Le dénosumab n’est pas recommandé chez les patients dont le squelette est en croissance (voir rubrique 4.2). Des hypercalcémies cliniquement significatives ont également été rapportées, quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement, dans ce groupe de patients. Autres Les patients recevant le dénosumab ne doivent pas être traités simultanément avec d’autres médicaments contenant du dénosumab (indiqués dans l’ostéoporose). Les patients traités par le dénosumab ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates. Des tumeurs osseuses à cellules géantes malignes ou la progression vers un état métastatique sont un évènement peu fréquent et un risque connu chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou ostéolyse doivent être surveillés chez ces patients. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas de risque accru de malignité chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par le dénosumab. Excipients Ce médicament contient 0,17 mg de polysorbate 20 (E432) par flacon. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. À prendre en compte chez les patients ayant déjà présenté une allergie. Ce médicament contient du sorbitol (E420). L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 120 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». 4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Lors des essais cliniques, le dénosumab a été administré en association avec un traitement anticancéreux standard et chez des patients précédemment traités par bisphosphonates. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dénosumab (N-télopeptide urinaire corrigé par la créatinine, uNTx/Cr) n’ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitantes, ni par une précédente exposition à un bisphosphonate intraveineux. 4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du dénosumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Enwylma n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer et n’utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par le dénosumab et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets du dénosumab sont plus susceptibles d’apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire comparativement à l’avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du

troisième trimestre. Allaitement On ne sait pas si le dénosumab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études réalisées chez des souris knock-out suggèrent que l’absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires, entraînant une altération de l’allaitement post-partum (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec le dénosumab en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet du dénosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3.). 4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Enwylma n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Le profil général de sécurité du dénosumab est cohérent dans toutes les indications approuvées. Une hypocalcémie a été très fréquemment rapportée suite à l’administration de dénosumab, le plus souvent au cours des deux premières semaines suivant l’injection. L’hypocalcémie peut être sévère et symptomatique (voir rubrique 4.8 - Description d’effets indésirables sélectionnés). Les diminutions du calcium sérique étaient généralement gérées de manière appropriée par une supplémentation en calcium et en vitamine D. Les effets indésirables les plus fréquents associés au dénosumab sont les douleurs musculosquelettiques. Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire (voir rubriques 4.4 et 4.8 Description d’effets indésirables sélectionnés) ont été fréquemment observés chez les patients traités par le dénosumab. Tableau récapitulatif des effets indésirables La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables basée sur les taux d’incidence au cours de quatre études cliniques de phase III, de deux études de phase II et de l’expérience après commercialisation (voir tableau 1) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence et de classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1. Effets indésirables rapportés chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, un myélome multiple ou une tumeur osseuse à cellules géantes Classe de systèmes d’organes Catégorie de fréquence Effet indésirable MedDRA Tumeurs bénignes, malignes et Fréquent Second cancer primitif1 non précisées (incl. kystes et polypes) Affections du système immunitaire Rare Hypersensibilité médicamenteuse1

Troubles du métabolisme et de la

Rare Très fréquent

Réaction anaphylactique1 Hypocalcémie1, 2

Classe de systèmes d’organes MedDRA nutrition

Catégorie de fréquence

Effet indésirable

Fréquent Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Hypophosphatémie Hypercalcémie après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes3 Dyspnée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent Fréquent Fréquent Peu fréquent

Affections musculosquelettiques et Très fréquent systémiques Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée

Diarrhée Extraction dentaire Hyperhidrose Éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse1 Douleur musculosquelettique1 Ostéonécrose de la mâchoire1 Fractures fémorales atypiques1 Ostéonécrose du conduit auditif externe3,4

Voir rubrique Description d’effets indésirables sélectionnés Voir rubrique Autres populations particulières Voir rubrique 4.4 Effet de classe

Description d’effets indésirables sélectionnés Hypocalcémie Une incidence plus élevée d’hypocalcémie a été observée chez les patients traités par le dénosumab comparé à l’acide zolédronique dans les essais cliniques de prévention des complications osseuses (SRE : skeletal related events). L’incidence la plus élevée d’hypocalcémie a été observée dans une étude de phase III chez des patients présentant un myélome multiple. Une hypocalcémie a été rapportée chez 16,9 % des patients traités par le dénosumab et chez 12,4 % des patients traités par l’acide zolédronique. Une diminution de la calcémie de grade 3 a été observée chez 1,4 % des patients traités par le dénosumab et chez 0,6 % des patients traités par l’acide zolédronique. Une diminution de la calcémie de grade 4 a été observée chez 0,4 % des patients traités par le dénosumab et chez 0,1 % des patients traités par l’acide zolédronique. Lors de trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse, une hypocalcémie a été rapportée chez 9,6 % des patients traités par le dénosumab et chez 5,0 % des patients traités par l’acide zolédronique. Une diminution de grade 3 de la calcémie a été observée chez 2,5 % des patients traités par le dénosumab et chez 1,2 % des patients traités par acide zolédronique. Une diminution de grade 4 de la calcémie a été observée chez 0,6 % des patients traités par le dénosumab et chez 0,2 % des patients traités par acide zolédronique (voir rubrique 4.4). Dans deux essais cliniques de phase II avec un bras unique menés chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, une hypocalcémie a été rapportée chez 5,7 % des patients. Aucun des évènements indésirables n’a été considéré comme grave. Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation du dénosumab, la majorité des cas survenant durant les premières semaines d’initiation de la thérapie. Les exemples de manifestations cliniques d’hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l’intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l’état mental (y compris coma) (voir rubrique 4.4). Les symptômes d’hypocalcémie survenus au cours des études cliniques incluaient des paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes

musculaires. Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) Au cours des essais cliniques, l’incidence des ONM a été plus élevée lors des durées d’exposition plus longues ; des ONM ont également été diagnostiquées après l’arrêt du traitement par le dénosumab avec une majorité de cas se déclarant dans les 5 mois après la dernière dose. Les patients ayant des antécédents d’ONM ou d’ostéomyélite de la mâchoire, un problème dentaire ou à la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée ou toute intervention dentaire invasive planifiée ont été exclus des essais cliniques. Lors des essais cliniques de prévention des SRE, une incidence plus élevée d’ONM a été observée chez les patients traités par le dénosumab comparé à l’acide zolédronique. L’incidence la plus élevée d’ONM a été observée dans une étude de phase III chez des patients présentant un myélome multiple. Durant la phase de traitement en double aveugle de cette étude, les ONM ont été confirmées chez 5,9 % des patients traités par le dénosumab (exposition médiane de 19,4 mois ; extrêmes : 1 - 52 mois) et chez 3,2 % des patients traités par l’acide zolédronique. À la fin de la phase de traitement en double aveugle de cette étude, l’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées dans le groupe dénosumab (exposition médiane de 19,4 mois ; extrêmes : 1 - 52 mois), était de 2,0 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 5,0 pendant la seconde année et de 4,5 par la suite. Le temps médian d’apparition d’ONM était de 18,7 mois (extrêmes : 1 - 44 mois). Au cours des trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients présentant une affection maligne avec atteinte osseuse, une ONM a été confirmée dans les premières phases de traitement chez 1,8 % des patients traités par le dénosumab (exposition médiane de 12,0 mois ; extrêmes : 0,1 - 40,5 mois) et chez 1,3 % des patients traités par acide zolédronique. Les caractéristiques cliniques de ces cas étaient comparables entre les groupes de traitement. La plupart des patients ayant présenté une ONM confirmée avaient des antécédents d’extraction dentaire, de mauvaise hygiène buccale et/ou d’utilisation d’un appareil dentaire (81 % dans les deux groupes de traitement). La plupart des patients recevaient ou avaient reçu une chimiothérapie. Les essais chez les patients atteints d’un cancer du sein ou de la prostate comprenaient une phase d’extension de traitement par le dénosumab (exposition médiane globale de 14,9 mois ; extrêmes : 0,1 - 67,2 mois). Une ONM a été confirmée chez 6,9 % des patients atteints d’un cancer du sein et d’un cancer de la prostate pendant la phase d’extension du traitement. L’incidence globale ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,7 pendant la seconde année et de 4,6 par la suite. Le temps médian d’apparition d’ONM était de 20,6 mois (extrêmes : 4 - 53 mois). Une étude observationnelle, rétrospective, non randomisée menée chez 2 877 patients atteints d’un cancer traités par dénosumab ou acide zolédronique en Suède, au Danemark et en Norvège a montré que le taux d’incidence à 5 ans des ONM confirmées sur le plan médical était de 5,7 % (IC à 95 % : 4,4-7,3 ; durée médiane de suivi de 20 mois [extrêmes : 0,2 - 60]) dans une cohorte de patients recevant le dénosumab et de 1,4 % (IC à 95 % : 0,8 ; 2,3 ; durée médiane de suivi de 13 mois [extrêmes : 0,1 - 60]) dans une cohorte de patients distincte recevant de l’acide zolédronique. Le taux d’incidence à cinq ans des ONM chez les patients passant de l’acide zolédronique au dénosumab était de 6,6 % (IC à 95 % : 4,2 ; 10,0 ; durée médiane de suivi de 13 mois [extrêmes : 0,2 - 60]). Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de cancer de la prostate non métastatique (population de patients dans laquelle le dénosumab n’est pas indiqué), avec une durée d’exposition au traitement plus longue allant jusqu’à 7 ans, l’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la seconde année et de 7,1 par la suite. Dans une étude clinique de phase II en ouvert, à long terme, menée chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes (étude 6, voir rubrique 5.1), l’ONM était confirmée chez 6,8 % des patients, dont un adolescent (nombre médian de 34 doses ; extrêmes : 4 - 116). À la fin de l’étude, la

durée médiane de l’étude incluant la phase de suivi de sécurité était de 60,9 mois (extrêmes : 0 112,6 mois). L’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était globalement de 1,5 pour 100 patients-années (de 0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 1,5 pendant la seconde année, de 1,8 pendant la troisième année, de 2,1 pendant la quatrième année, de 1,4 pendant la cinquième année et de 2,2 par la suite). Le temps médian d’apparition de l’ONM était de 41 mois (extrêmes : 11 - 96 mois). L’étude 7 a été menée pour continuer pendant 5 années supplémentaires ou plus le suivi des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui étaient traités dans l’étude 6. Une ONM a été signalée chez 6 patients (11,8 %) parmi les 51 patients exposés, avec un total médian de 42 doses de dénosumab. Trois de ces cas d’ONM ont été confirmés sur le plan médical. Réactions d’hypersensibilité liées au médicament Après la mise sur le marché, des réactions d’hypersensibilité, incluant de rares cas de réactions anaphylactiques, ont été rapportées chez des patients recevant le dénosumab. Fractures atypiques du fémur Globalement, dans le programme d’études cliniques, des fractures fémorales atypiques ont été rapportées peu fréquemment chez les patients traités par le dénosumab, et le risque augmentait avec la durée du traitement. Ces événements sont survenus en cours de traitement et jusqu’à 9 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Dans le programme d’études cliniques sur les tumeurs osseuses à cellules géantes, des fractures fémorales atypiques ont été rapportées fréquemment chez les patients traités par le dénosumab. Dans l’étude 6, l’incidence des fractures fémorales atypiques confirmées a été de 0,95 % (5/526) chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Au cours de l’étude 7 de suivi, l’incidence des fractures fémorales atypiques confirmées a été de 3,9 % (2/51) chez les patients exposés au dénosumab. Douleur musculosquelettique Des douleurs musculosquelettiques, y compris des cas sévères, ont été signalées chez des patients traités par le dénosumab après la commercialisation. Dans les essais cliniques, les douleurs musculosquelettiques étaient très fréquentes dans le groupe dénosumab et dans le groupe acide zolédronique. Les douleurs musculosquelettiques ayant conduit à l’arrêt du traitement étaient peu fréquentes. Second cancer primitif Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitif ont été rapportés chez 1,5 % (54 sur 3 691) des patients traités par le dénosumab (exposition médiane de 13,8 mois ; extrêmes : 1,0 - 51,7) et 0,9 % (33 sur 3 688) des patients traités par acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois ; extrêmes : 1,0 - 50,8). L’incidence cumulée des cas de second cancer primitif à un an était de 1,1 % pour le dénosumab et de 0,6 % pour l’acide zolédronique respectivement. Aucun profil particulier de type de cancer ou de groupe de cancer relié au traitement n’a été mis en évidence. Chez les patients atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes, l’incidence de second cancer, y compris de cancers des os ou autres cancers a été de 3,8 % (20/526) dans l’étude 6. Au cours de l’étude 7 de suivi, l’incidence a été de 11,8 % (6/51) chez les patients exposés au dénosumab. Éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse Des éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse (par exemple des réactions de type lichen plan) ont été rapportées chez des patients après commercialisation.

Population pédiatrique Le dénosumab a été étudié au cours d’un essai clinique mené en ouvert incluant 28 adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Sur la base de ces données limitées, le profil des évènements indésirables semble comparable à celui observé chez les adultes. Des hypercalcémies cliniquement significatives après l’arrêt du traitement ont été rapportées chez des enfants après commercialisation (voir rubrique 4.4). Autres populations particulières Insuffisance rénale Dans une étude clinique menée chez des patients n’étant pas atteints de cancer avancé, insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés, le risque de développer une hypocalcémie était plus élevé en l’absence de supplémentation en calcium. Le risque de développer une hypocalcémie pendant le traitement par le dénosumab augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Au cours d’un essai clinique mené chez des patients ne présentant pas de cancer avancé, 19 % des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et 63 % des patients dialysés ont développé une hypocalcémie malgré une supplémentation en calcium. L’incidence globale de l’hypocalcémie cliniquement significative était de 9 %. Une augmentation de l’hormone parathyroïdienne a également été observée chez les patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés, traités par le dénosumab. La surveillance de la calcémie et un apport adapté de calcium et de vitamine D sont particulièrement importants chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 4.9

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques. Le dénosumab a été administré lors d’études cliniques à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les quatre semaines et 120 mg par semaine pendant trois semaines.

5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments du traitement des maladies osseuses – Autres médicaments affectant la structure et la minéralisation de l’os, Code ATC : M05BX04 Enwylma est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Mécanisme d’action RANKL est une protéine transmembranaire ou soluble essentielle pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules responsables de la résorption osseuse. Une augmentation de l’activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse dans les atteintes osseuses métastatiques et le myélome multiple. Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui cible RANKL et s’y lie avec une affinité et une spécificité élevées, s’opposant ainsi à l’interaction RANK/RANKL et réduisant le nombre et la

fonction des ostéoclastes, diminuant de ce fait la résorption et la destruction osseuses induites par un cancer. Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont caractérisées par des cellules stromales néoplasiques exprimant RANK ligand et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, le dénosumab se lie au RANK ligand, et réduit ou élimine de façon significative les cellules géantes de type ostéoclastique. Par conséquent, l’ostéolyse diminue et le stroma de la tumeur proliférative est remplacé par de l’os non prolifératif, différencié, à tissu dense. Effets pharmacodynamiques Au cours d’études de phase II menées chez des patients atteints de pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse, l’administration sous-cutanée (s.c.) de dénosumab toutes les quatre semaines (Q4W) ou toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide de marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/Cr, CTx sérique) avec une réduction médiane d’environ 80 % du rapport uNTx/Cr au bout d’une semaine indépendamment d’un traitement préalable par bisphosphonates ou du rapport uNTx/Cr initial. Au cours des études de phase III chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, une réduction médiane du rapport uNTx/Cr d’environ 80 % a été maintenue pendant 49 semaines de traitement par le dénosumab (120 mg toutes les quatre semaines). Immunogénicité Des anticorps anti-dénosumab peuvent se développer pendant le traitement par le dénosumab. Il n’a pas été observé de corrélation apparente entre le développement d’anticorps et le profil pharmacocinétique, la réponse clinique ou les événements indésirables. Efficacité et sécurité cliniques chez des patients présentant une tumeur solide avancée avec métastases osseuses Trois études contrôlées, en double-aveugle et randomisées ont comparé l’efficacité et la sécurité de 120 mg de dénosumab par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à celles de 4 mg d’acide zolédronique (dose adaptée en cas d’altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse et non encore traités par un bisphosphonate intraveineux : patients adultes atteints de cancer du sein (étude 1), d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple (étude 2) et de cancer de la prostate résistant à la castration (étude 3). Parmi ces études contrôlées contre comparateur actif, la sécurité a été évaluée chez 5 931 patients. Les patients ayant des antécédents d’ONM ou d’ostéomyélite de la mâchoire, une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une chirurgie buccale, une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée ou une intervention dentaire invasive prévue ont été exclus des essais cliniques. Les critères principaux et secondaires ont porté sur la survenue d’une ou plusieurs complications osseuses (SRE : skeletal related events). Dans les études démontrant la supériorité du dénosumab sur l’acide zolédronique, une phase pré-spécifiée de 2 ans d’extension de traitement par le dénosumab en ouvert a été proposée aux patients. Un SRE est défini comme l’un des événements suivants : une fracture pathologique (vertébrale ou non vertébrale), une radiothérapie osseuse (incluant l’utilisation de radio-isotopes), une chirurgie osseuse ou une compression médullaire. Le dénosumab a réduit le risque de développer des complications osseuses uniques ou multiples (premières complications osseuses et suivantes) chez des patients atteints de tumeur solide avec atteinte osseuse (voir tableau 2).

Tableau 2. Efficacité clinique chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse Étude 1 Cancer du sein

Étude 2 Autres tumeurs solides** ou myélome multiple Denosu- Acide zolé- DenosuAcide mab dronique mab zolédronique N 1 026 1 020 Première complication osseuse (SRE) Délai médian (mois) NA 26,4 20,6 16,3

Étude 3 Cancer de la prostate Denosumab 20,7

Étude combinée Cancer avancé

Acide DenosuAcide zolémab zolédronique dronique 2 862 2 861 17,1

27,6

19,4

Différence des délais ND 4,2 3,5 8,2 médians (mois) HR (IC à 95 %) / RRR 0,82 (0,71 ; 0,95)/18 0,84 (0,71 ; 0,98)/16 0,82 (0,71 ; 0,95)/18 0,83 (0,76 ; 0,90)/17 (%) Valeur de p pour les < 0,0001† / 0,0101† 0,0007† / 0,0619† 0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,0001 tests de non-infériorité/ supériorité % de patients 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 Premier SRE et suivants* Nombre moyen/patient 0,46 Rapport des taux (IC à 95 %) /RRR (%) Valeur de p pour le test de supériorité TME par an

0,60

0,44

0,49

0,52

0,61

0,48

0,57

0,77 (0,66 ; 0,89) / 0,0012†

0,90 (0,77 ; 1,04) /10 0,1447†

0,82 (0,71 ; 0,94) / 0,0085†

0,82 (0,75 ; 0,89) / < 0,0001

0,45

0,86

0,79

0,69

0,58

Premier SRE ou HCM Délai médian (mois) NA 25,2 HR (IC à 95 %) / RRR 0,82 (0,70 ; 0,95) / (%) Valeur de p pour le test 0,0074 de supériorité Première radiothérapie osseuse Délai médian (mois) NA NA HR (IC à 95 %) / RRR 0,74 (0,59 ; 0,94) / (%) Valeur de p pour le test 0,0121 de supériorité

1,04

0,83

0,81

19,0 14,4 0,83 (0,71 ; 0,97) / 0,0215

20,3 17,1 0,83 (0,72 ; 0,96) / 0,0134

26,6 19,4 0,83 (0,76 ; 0,90) / < 0,0001

NA NA 0,78 (0,63 ; 0,97) / 0,0256

NA 28,6 0,78 (0,66 ; 0,94) / 0,0071

NA 33,2 0,77 (0,69 ; 0,87) / < 0,0001

NA : non atteint ; ND : non disponible ; HCM : hypercalcémie maligne ; TME : Taux de Morbidité d’Evénement osseux ; HR : hazard ratio ; RRR : risque relatif réduit. † Les valeurs de p corrigées sont présentées pour les études 1, 2 et 3 (critères premier SRE et premier SRE et suivants). *Tient compte de tous les évènements osseux au cours du temps ; seuls les événements survenus ≥ 21 jours après l’événement précédent sont pris en compte. ** Inclut CPNPC, cancer du rein, cancer colorectal, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la vessie, cancer de la tête et du cou, cancer GI/génito-urinaire et autres à l’exclusion des cancers du sein et de la prostate.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE au cours des études

Proportion de patients sans SRE

1,0

Étude 1*

Étude 2**

Étude 3*

Dmab (N = 1 026) ZA (N = 1 020)

Dmab (N = 886) ZA (N = 890)

Dmab (N = 950) ZA (N = 951)

0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

Dmab ZA

Dmab = Dénosumab 120 mg Q4W ZA = Acide zolédronique 4 mg Q4W N = Nombre de patients randomisés * = Supériorité statistiquement significative ; ** = non-infériorité statistiquement significative

Progression de la maladie et survie globale chez les patients présentant une tumeur solide avec métastases osseuses La progression de la maladie a été comparable entre les groupes dénosumab et acide zolédronique au cours de chacune des trois études et dans l’analyse pré-spécifiée des trois études combinées. Dans les études 1, 2 et 3, la survie globale a été comparable entre les patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse traités par le dénosumab ou par l’acide zolédronique : patientes atteintes de cancer du sein (hazard ratio et IC à 95 % : 0,95 [0,81 ; 1,11]), patients atteints de cancer de la prostate (hazard ratio et IC à 95 % : 1,03 [0,91 - 1,17]) et patients atteints d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple (hazard ratio et IC à 95 % : 0,95 [0,83 ; 1,08]). Une analyse post hoc de l’étude 2 (patients atteints d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple) a évalué la survie globale des patients présentant les trois types tumoraux utilisés pour la stratification (cancer du poumon non à petites cellules, myélome multiple, autre). La survie globale a été plus longue avec le dénosumab chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (hazard ratio [IC à 95 %] : 0,79 [0,65 ; 0,95] ; n = 702), plus longue avec l’acide zolédronique chez ceux atteints de myélome multiple (hazard ratio [IC à 95 %] : 2,26 [1,13 ; 4,50] ; n = 180), et comparable avec le dénosumab et l’acide zolédronique chez les patients présentant un autre type tumoral (hazard ratio [IC à 95 %] : 1,08 [0,90 ; 1,30] ; n = 894). Cette étude n’a pas pris en compte les facteurs pronostiques et les traitements antinéoplasiques. Une analyse combinée pré-spécifiée des études 1, 2 et 3 a indiqué que la survie globale avait été similaire entre les groupes dénosumab et acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95 % : 0,99 [0,91 ; 1,07]). Effet sur la douleur Le délai d’amélioration de la douleur (soit une diminution ≥ 2 points du score BPI-SF de douleur la plus sévère par rapport au score à l’inclusion) a été comparable entre les groupes dénosumab et acide zolédronique de chaque étude et dans l’analyse intégrée. Dans une analyse post hoc des données combinées, le délai médian d’aggravation de la douleur (score de douleur la plus sévère > 4 points) chez les patients ayant une douleur légère ou aucune douleur à l’entrée dans l’étude, a été plus long avec le dénosumab qu’avec l’acide zolédronique (198 jours contre 143) (p = 0,0002). Efficacité clinique chez les patients présentant un myélome multiple Le dénosumab a été évalué dans une étude internationale, randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée, comparant le dénosumab à l’acide zolédronique chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, étude 4.

Dans cette étude, 1 718 patients présentant un myélome multiple avec au moins une lésion osseuse ont été randomisés pour recevoir une administration sous-cutanée de 120 mg de dénosumab toutes les 4 semaines (Q4W) ou une administration intraveineuse (IV) de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 4 semaines (dose ajustée à la fonction rénale). Le critère d’évaluation principal était le délai de survenue du premier SRE en analyse de non-infériorité comparé à l’acide zolédronique. Les critères d’évaluation secondaires incluaient le délai de survenue du premier SRE en analyse de supériorité, le délai de survenue du premier SRE et des suivants en analyse de supériorité, et la survie globale. Un SRE est défini comme l’un des événements suivants : une fracture pathologique (vertébrale ou non vertébrale), une radiothérapie osseuse (incluant l’utilisation de radio-isotopes), une chirurgie osseuse ou une compression médullaire. Parmi les deux bras de l’étude, 54,5 % des patients devaient recevoir une greffe autologue de cellules souches périphériques, 95,8 % des patients ont reçu / devaient recevoir un nouvel agent du traitement du myélome (les thérapies nouvelles incluaient le bortézomib, le lénalidomide ou le thalidomide) en traitement de première ligne, et 60,7 % des patients avaient un antécédent de SRE. Le nombre de patients parmi les deux bras de l’étude avec un ISS (système international de stadification) de stade I, stade II et stade III au diagnostic était de 32,4 %, 38,2 % et 29,3 % respectivement. Le nombre médian de doses administrées était de 16 pour le dénosumab et de 15 pour l’acide zolédronique. Les résultats d’efficacité de l’étude 4 sont présentés en figure 2 et tableau 3. Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE chez les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué

1,0

Proportion de patients sans SRE

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 Dénosumab 120 mg Q4W

Acide zolédronique 4 mg Q4W

Mois dans l’étude N = nombre de patients randomisés

Tableau 3. Résultats d’efficacité du dénosumab comparé à l’acide zolédronique chez les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué Dénosumab Acide zolédronique (N = 859) (N = 859) Premier SRE Nombre de patients qui avaient des SRE(%) 376 (43,8) 383 (44,6) Délai médian de survenue du SRE (mois)

22,8 (14,7 ; NE)

23,98 (16,56 ; 33,31) 0,98 (0,85 ; 1,14)

Hazard ratio (IC à 95 %)

Premier SRE et suivants Nombre moyen d’évènements/patient Rapport des taux (IC à 95 %) Taux de morbidité osseuse annuelle

Dénosumab (N = 859)

Acide zolédronique (N = 859)

0,66

0,66 1,01 (0,89 ; 1,15)

0,61

Premier SRE ou HCM Délai médian (mois) Hazard ratio (IC à 95 %)

0,62

22,14 (14,26 ; NE) 21,32 (13,86 ; 29,7) 0,98 (0,85 ; 1,12)

Première radiothérapie osseuse Hazard ratio (IC à 95 %)

0,78 (0,53 ; 1,14)

Survie globale Hazard ratio (IC à 95 %)

0,90 (0,70 ; 1,16)

NE : non estimable HCM : hypercalcémie maligne

Efficacité et sécurité cliniques chez les adultes et les adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes La sécurité et l’efficacité du dénosumab ont été étudiées lors de deux études en ouvert de phase II, avec un bras unique (études 5 et 6), menées chez 554 patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquelles la résection chirurgicale pouvait être associée à une morbidité sévère et une étude prospective de phase IV, multicentrique, menée en ouvert (étude 7) qui a fourni un suivi à long terme de la sécurité chez les patients ayant terminé l’étude 6. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée de 120 mg de dénosumab toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients ayant arrêté le traitement par le dénosumab sont ensuite entrés dans la phase de suivi de sécurité pour une durée minimale de 60 mois. Pendant qu’ils étaient dans la phase de suivi de sécurité, un retraitement par le dénosumab était autorisé chez les patients qui avaient initialement démontré une réponse au traitement par le dénosumab (par exemple, en cas de récidive de la maladie). Dans l’étude 5, 37 patients adultes atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou récurrente, confirmée par histologie, ont été inclus. Le critère d’évaluation principal pour cette étude était le taux de réponse, défini soit comme une élimination d’au moins 90 % des cellules géantes par rapport à l’inclusion (ou l’élimination totale des cellules géantes dans les cas où ces dernières représentaient < 5 % des cellules tumorales), soit comme l’absence de progression des lésions cibles d’après les mesures radiographiques dans les cas où l’histopathologie n’était pas disponible. Parmi les 35 patients inclus dans les analyses d’efficacité, 85,7 % (IC à 95 % : 69,7 ; 95,2) ont présenté une réponse au traitement par le dénosumab. Les 20 patients (100 %) avec évaluation histologique répondaient aux critères de réponse. Sur les 15 patients restants, 10 (67 %) d’entre eux évalués radiographiquement n’ont montré aucune progression des lésions cibles. Dans l’étude 6, 535 adultes ou adolescents à maturité osseuse atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ont été inclus. Parmi ces patients, 28 étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été répartis dans une des trois cohortes : la cohorte 1 comprenait les patients atteints de maladie chirurgicalement incurable (par exemple, des lésions sacrées, médullaires ou multiples, dont des métastases pulmonaires) ; la cohorte 2 comprenait les patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère (par exemple, résection articulaire, amputation d’un membre ou hémipelvectomie) ; la cohorte 3 comprenait les patients ayant participé auparavant à l’étude 5 et ayant poursuivi dans cette étude. L’objectif principal était d’évaluer le profil de sécurité du dénosumab chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les critères d’évaluation

secondaires pour cette étude comprenaient le temps de progression de la maladie (d’après l’évaluation de l’investigateur) pour la cohorte 1 et la proportion de patients n’ayant pas été opérés à 6 mois pour la cohorte 2. Dans la cohorte 1, lors de l’analyse finale, 28 des 260 patients traités (10,8 %) ont présenté une progression de la maladie. Dans la cohorte 2, 219 des 238 patients évaluables (92,0 % ; IC à 95 % : 87,8 % ; 95,1 %) traités par le dénosumab n’avaient pas subi d’intervention chirurgicale à 6 mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 présentant une lésion cible à l’inclusion ou lors de l’étude qui n’était pas située dans les poumons ou les tissus mous, 82 patients au total (34,3 %) ont pu éviter une intervention chirurgicale pendant l’étude. Dans l’ensemble, les résultats concernant l’efficacité chez les adolescents à maturité squelettique étaient similaires à ceux observés chez les adultes. L’étude 7 comptait 85 patients adultes qui avaient participé à l’étude 6 et qui l’avaient terminée. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement par dénosumab pour leurs tumeurs osseuses à cellules géantes et tous les patients ont bénéficié d’un suivi sur 5 ans. L’objectif principal était d’évaluer le profil de sécurité à long terme du dénosumab chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Effet sur la douleur Dans les cohortes 1 et 2 combinées de l’analyse finale, une réduction cliniquement significative de la douleur la plus sévère (c’est-à-dire une diminution ≥ 2 points par rapport à l’inclusion) a été rapportée chez 30,8 % des patients à risque (c’est-à-dire ceux qui avaient un score de douleur la plus sévère ≥ 2 points à l’inclusion) après une semaine de traitement, et ≥ 50 % à la semaine 5. Ces améliorations de la douleur ont été maintenues lors de toutes les évaluations suivantes. Population pédiatrique L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec le dénosumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de métastases osseuses et dans le sous-groupe de la population pédiatrique âgée de moins de 12 ans dans le traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Lors de l’étude 6, le dénosumab a été évalué dans une sous-population de 28 patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui avaient atteint leur maturité squelettique, définie par au moins un os long mature (par exemple, la plaque de croissance apophysaire de l’humérus fermée) et un poids corporel ≥ 45 kg. Un patient adolescent atteint de maladie chirurgicalement incurable (N = 14) a présenté une récidive de la maladie lors du traitement initial. Treize des 14 patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère n’avaient pas subi d’intervention chirurgicale à 6 mois. 5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après l’administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62 %. Biotransformation Le dénosumab est composé uniquement d’acides aminés et de glucides, comme l’immunoglobuline native, et ne devrait pas être éliminé par métabolisme hépatique. Son métabolisme et son élimination devraient suivre les voies de clairance de l’immunoglobuline pour aboutir à une dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels.

Élimination Chez les patients atteints d’un cancer avancé, ayant reçu des doses multiples de 120 mg toutes les quatre semaines, une accumulation multipliant les concentrations sériques du dénosumab par un facteur de 2 environ a été observée et l’état d’équilibre a été obtenu à six mois, traduisant une pharmacocinétique indépendante du temps. Chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu 120 mg toutes les 4 semaines, les concentrations résiduelles médianes variaient de moins de 8 % entre le 6e et le 12e mois. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ayant reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire aux jours 8 et 15, l’état d’équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. Entre la semaine 9 et la semaine 49, les concentrations résiduelles médianes variaient de moins de 9 %. La demi-vie moyenne a été de 28 jours (extrêmes : 14 - 55 jours) chez les patients ayant arrêté le traitement par 120 mg de dénosumab toutes les quatre semaines. Une analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucune modification cliniquement significative de l’exposition systémique au dénosumab à l’état d’équilibre en fonction de l’âge (18 à 87 ans), de l’origine ethnique (africaine, hispanique, asiatique, et caucasienne), du sexe ou du type de tumeur solide ou de patients atteints de myélome multiple. Un poids corporel plus élevé a été associé à une exposition systémique plus faible et inversement. Cette tendance n’est toutefois pas considérée comme cliniquement pertinente puisque les effets pharmacodynamiques, basés sur les marqueurs du remodelage osseux, ont été cohérents sur un large éventail de poids corporel. Linéarité/non-linéarité La pharmacocinétique du dénosumab a été non linéaire par rapport à la dose sur une large gamme de doses, mais l’exposition a augmenté de façon quasi dose-dépendante à partir de 60 mg (ou 1 mg/kg). La non-linéarité est probablement due à la saturation de la voie d’élimination à faibles concentrations. Insuffisance rénale Lors d’études avec le dénosumab (60 mg, n = 55 et 120 mg, n = 32) chez des patients ne présentant pas d’affection maligne avancée mais divers degrés d’altération de la fonction rénale, dont des patients sous dialyse, le degré d’insuffisance rénale n’avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du dénosumab ; l’ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n’est pas requis. Une surveillance de la fonction rénale n’est pas nécessaire au cours du traitement par le dénosumab. Insuffisance hépatique Aucune étude spécifique n’a été menée chez des patients insuffisants hépatiques. En règle générale, les anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par des mécanismes de métabolisme hépatique. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du dénosumab. Sujet âgé Aucune différence globale portant sur la sécurité ou l’efficacité n’a été observée entre des patients âgés et plus jeunes. Des études cliniques contrôlées menées avec le dénosumab chez des patients âgés de plus de 65 ans présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse ont indiqué une efficacité et une sécurité comparables à celles observées chez des patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Population pédiatrique Chez les adolescents à maturité squelettique (âgés de 12 à 17 ans) atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ayant reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire les jours 8 et 15, les paramètres pharmacocinétiques du dénosumab étaient similaires à ceux observés chez les patients adultes atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes.

5.3

Données de sécurité préclinique

L’activité biologique du dénosumab chez l’animal étant spécifique aux primates non humains, l’évaluation de souris knock-out obtenues par génie génétique ou l’administration d’autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, par exemple OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisés afin d’évaluer les propriétés pharmacodynamiques du dénosumab dans des modèles chez des rongeurs. L’OPG-Fc a réduit des lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a réduit la croissance de tumeurs osseuses dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein humains positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancer de la prostate ou de cancer du poumon non à petites cellules. L’association de l’OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, et de la prostate ou du poumon respectivement. Le RANK-Fc a réduit la prolifération hormono-induite dans l’épithélium mammaire et retardé la formation de tumeurs dans un modèle d’induction de tumeurs mammaires chez la souris. Aucun test standard du potentiel génotoxique du dénosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de sa nature, il est peu probable que le dénosumab présente un quelconque potentiel génotoxique. Le potentiel carcinogène du dénosumab n’a pas été évalué dans le cadre d’études à long terme chez l’animal. Dans des études de toxicité à doses unique ou répétées conduites chez des singes cynomolgus, des doses de dénosumab entraînant une exposition systémique de 2,7 à 15 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine recommandée n’ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire, la fertilité des mâles ou des femelles et n’ont entraîné aucune toxicité spécifique sur les organes cibles. Dans une étude menée chez le singe cynomolgus exposé au dénosumab pendant une période correspondant au premier trimestre de la gestation, des expositions systémiques au dénosumab jusqu’à 9 fois plus élevées que l’exposition à la dose humaine recommandée, n’ont pas entraîné de toxicité maternelle, ni d’effet délétère pour le fœtus pendant une période correspondante au premier trimestre bien que les ganglions lymphatiques des fœtus n’aient pas été examinés. Dans une autre étude menée chez le singe cynomolgus exposé pendant la gestation au dénosumab, à des expositions systémiques 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés : une augmentation de mort-nés et de la mortalité postnatale, une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l’hématopoïèse, un alignement anormal des dents, une absence de ganglions lymphatiques périphériques et une diminution de la croissance néonatale. La dose sans effet nocif observé sur la reproduction n’a pas été établie. Six mois après la naissance, les modifications osseuses étaient réversibles et aucun effet sur la poussée dentaire n’a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l’alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n’a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été peu fréquents. Le développement des glandes mammaires était normal. Dans les études précliniques évaluant la qualité de l’os, conduites chez des singes traités au long cours par le dénosumab, la diminution du remodelage osseux a été associée à une amélioration de la résistance osseuse et à une histologie osseuse normale. Chez des souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer hu-RANKL (souris knock-in) et sujettes à une fracture transcorticale, le dénosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire en comparaison au contrôle, mais la résistance biomécanique n’a pas été altérée. Dans des études précliniques, une absence de lactation due à l’inhibition de la maturation de la glande

mammaire (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) et l’altération de la formation des ganglions lymphatiques ont été observées chez des souris knock-out n’exprimant pas RANK ou RANKL. Des souris knock-out de RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu’une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d’études menées chez des rats ayant reçu un inhibiteur de RANKL en période néonatale ; ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de ce traitement. De jeunes primates traités par des doses de dénosumab de 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté une anomalie des cartilages de croissance. Le traitement par le dénosumab peut donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et peut inhiber la poussée dentaire.

6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Acide acétique glacial* Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)* Sorbitol (E420) Polysorbate 20 (E432) Eau pour préparations injectables * Le tampon acétate est formé par mélange d’acide acétique et d’hydroxyde de sodium. Le pH de la solution est 5,0 à 5,5. 6.2

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. 6.3

Durée de conservation

3 ans. Une fois sorti du réfrigérateur, Enwylma peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) jusqu’à 30 jours dans l’emballage d’origine. Il doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours. 6.4

Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le(s) flacon(s) dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. 6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

1,7 ml de solution en flacon à usage unique (flacon 2R en verre de type I transparent) muni d’un bouchon (élastomère revêtu de fluoropolymère) et d’un opercule (aluminium) avec capuchon amovible en plastique. Boîte d’un flacon ou trois flacons. 6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

•

Avant administration, la solution doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches. Ne pas injecter la solution si elle est

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trouble ou présente un changement de coloration. Ne pas agiter. Afin d’éviter une gêne au point d’injection, laisser le flacon ou la seringue préremplie atteindre la température ambiante (jusqu’à 25 °C) avant l’injection et injecter lentement. Tout le contenu du flacon ou de la seringue préremplie doit être injecté. En cas d’utilisation du flacon, une aiguille de calibre 27 G est recommandée pour l’administration de dénosumab. Le flacon ne doit pas être ponctionné une seconde fois.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République tchèque

8.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1944/001 EU/1/25/1944/002

9.

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 juin 2025.

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.