ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Teizeild 1 mg/1 mL solution à diluer pour perfusion 2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un mL de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg de téplizumab. Chaque flacon contient 2 mg de téplizumab dans 2 mL de solution à diluer (2 mg/2 mL). Chaque flacon contient 0,5 mg de téplizumab dans 0,5 mL de solution à diluer (0,5 mg/0,5 mL). Téplizumab est un anticorps monoclonal (IgG1 kappa humanisé) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par technologie de l'ADN recombinant. Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon de 2mL de solution à diluer pour perfusion de téplizumab contient 7,45 mg de sodium et 0,10 mg de polysorbate 80. Chaque flacon de 0,5mL de solution à diluer pour perfusion de téplizumab contient 1,86 mg de sodium et 0,025 mg de polysorbate 80. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile) Solution limpide et incolore. 4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Teizeild est indiqué pour retarder l'apparition du diabète de type 1 (DT1) de stade 3 chez les adultes et enfants à partir de 8 ans atteints de DT1 de stade 2.
4.2
Posologie et mode d’administration
Teizeild doit être administré par un professionnel de santé ayant accès à un soutien médical approprié pour gérer les réactions indésirables sévères potentielles. Évaluation en laboratoire et vaccination avant l'initiation •
Avant de débuter le traitement par Teizeild, il est indispensable d’obtenir une numération formule sanguine et un dosage des enzymes hépatiques.
•
L'utilisation de Teizeild n'est pas recommandée chez les patients présentant (voir rubrique 4.4) : • • • • •
• •
•
Une numération lymphocytaire inférieure à 1,0 x 109 lymphocytes/L Une hémoglobine inférieure à 100 g/L Un nombre de plaquettes inférieur à 100 x 109 plaquettes/L Un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1,5 x 109 neutrophiles/L Une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou une bilirubine supérieure à 1,5 fois la LSN Des signes biologiques ou cliniques d'infection aiguë par le virus d'Epstein-Barr (EBV) ou le cytomégalovirus (CMV) Une infection grave ou une infection chronique active autre que des infections cutanées localisées
Tous les vaccins appropriés à l'âge doivent être administrés avant de commencer Teizeild (voir rubrique 4.4 pour des conseils détaillés).
Prémédication Une prémédication doit être utilisée avant la perfusion de Teizeild durant au moins les 5 premiers jours de traitement par : (1) un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ou du paracétamol, (2) un antihistaminique, et (3) envisager l'utilisation d'un antiémétique (voir rubrique 4.4). Des doses supplémentaires de prémédication doivent être administrées si nécessaire. Posologie Teizeild doit être administré par perfusion intraveineuse (sur une durée minimale de 30 minutes), selon une dose basée sur la surface corporelle (SC), une fois par jour pendant 14 jours consécutifs comme suit : • • • • •
Jour 1 : 65 mcg/m2 Jour 2 : 125 mcg/m2 Jour 3 : 250 mcg/m2 Jour 4 : 500 mcg/m2 Jours 5 à 14 : 1 030 mcg/m2
Dose(s) oubliée(s) En cas d’oubli d’une perfusion prévue de Teizeild, le traitement doit être repris en administrant toutes les doses restantes les jours consécutifs suivants pour compléter le cycle de traitement de 14 jours. Arrêt du traitement Une interruption temporaire du traitement peut être nécessaire selon la gravité des anomalies de laboratoire. Sur la base du jugement clinique, le traitement doit être suspendu si le nombre de plaquettes, le nombre de neutrophiles ou le taux d'hémoglobine diminue de façon significative. L'interruption de traitement ne doit pas dépasser 3 jours. Le traitement peut être repris en administrant toutes les doses restantes sur les jours consécutifs pour compléter le cycle de traitement de 14 jours
(ex. si les doses sont manquées aux jours 4 et 5, le traitement peut reprendre au jour 6 avec la dose spécifiée pour le jour 4). Le traitement doit être définitivement arrêté si : • Les enzymes hépatiques sont élevées (ALAT ou ASAT supérieures à 5 fois la LSN) ou la bilirubine est supérieure à 3 fois la LSN • Une lymphopénie sévère prolongée (< 0,5 x 109 lymphocytes/L durant 1 semaine ou plus) est observée • Une diminution cliniquement pertinente (décision du médecin basée sur les données individuelles du patient) du nombre de plaquettes, du nombre de neutrophiles ou du taux d'hémoglobine pendant 3 jours consécutifs est constatée • Une infection grave se développe Pour plus d'informations, voir les sections 4.4 et 4.8. Populations particulières Patients âgés Les études cliniques n'ont pas inclus de patients âgés (65 ans et plus). Insuffisance rénale Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Poids corporel Un ajustement de la dose basé sur la surface corporelle (SC) est nécessaire pour normaliser l'exposition à Teizeild en fonction des variations de poids corporel (voir Posologie et rubrique 5.2). Patients pédiatriques La sécurité et l'efficacité de Teizeild chez les enfants de moins de 8 ans n'ont pas été établies. Mode d’administration Teizeild doit être administré par perfusion intraveineuse sur une durée minimale de 30 minutes. Deux doses ne doivent pas être administrées le même jour. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6 et à la fin de la notice. 4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Syndrome de relargage des cytokines Un syndrome de relargage des cytokines (SRC) a été observé dans les essais cliniques chez des patients traités par téplizumab pendant la période de traitement et jusqu'à 28 jours après la dernière
administration du médicament (voir rubrique 4.8). Les manifestations du SRC incluaient fièvre, nausées, fatigue, céphalées, myalgies, arthralgies, augmentation des alanines aminotransférases (ALAT), augmentation des aspartates aminotransférases (ASAT) et augmentation de la bilirubine totale. Ces manifestations sont généralement survenues au cours des 5 premiers jours de traitement (voir rubrique 4.8). Pour atténuer le SRC : • des antipyrétiques, des antihistaminiques et/ou des antiémétiques doivent être administrés avant le traitement (voir rubrique 4.2). • les enzymes hépatiques et la bilirubine doivent être surveillées pendant le traitement, de manière plus fréquente la première semaine de traitement. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui développent une élévation des ALAT ou des ASAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou une bilirubine supérieure à 3 fois la LSN. • les symptômes du SRC peuvent être traités par des antipyrétiques, des antihistaminiques et/ou des antiémétiques. En cas de développement d’un SRC sévère, une interruption temporaire de traitement pendant 1 à 2 jours doit être envisagée (les doses restantes pour compléter le cycle de 14 jours doivent être administrées les jours suivants consécutifs). Si le SRC ne s’améliore pas ou si le SRC réapparaît malgré l’interruption temporaire, l’arrêt du traitement peut être justifié. Infections graves Des infections bactériennes et virales sont survenues chez des patients traités par Teizeild incluant gastro-entérite, cellulite, pneumonie, abcès, sepsis (voir rubrique 4.8). L'utilisation de Teizeild n'est pas recommandée chez les patients présentant une infection grave active ou une infection chronique autre que des infections cutanées localisées. Les patients doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement. Si une infection grave se développe, un traitement approprié doit être donné et le traitement par Teizeild doit être interrompu. Lymphopénie Dans les essais cliniques, 75 % des patients traités par Teizeild ont développé une lymphopénie. Chez la plupart des patients ayant présenté une lymphopénie, les taux de lymphocytes ont commencé à se rétablir après le cinquième jour de traitement et sont revenus aux valeurs pré-traitement dans les deux semaines suivant la fin du traitement et sans interruption de dose (voir rubrique 4.8). Le nombre de globules blancs doit être surveillé pendant la période de traitement Si une lymphopénie sévère prolongée (<0,5 x 109 cellules/L pendant une durée d’au moins 1 semaine) se développe, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.8). Réactions d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité aiguë incluant maladie sérique, angioœdème, urticaire, rash, vomissements et bronchospasme, sont survenues chez des patients traités par Teizeild. Des réactions cutanées généralisées et d’anaphylaxie ont été rapportées chez au moins un patient (voir rubrique 4.8). En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, le traitement par Teizeild doit être interrompu et un traitement doit être administré rapidement. Vaccinations La sécurité de l'immunisation avec des vaccins vivants atténués chez les patients traités par Teizeild n'a pas été étudiée. De plus, Teizeild peut interférer avec la réponse immunitaire à la vaccination et diminuer l'efficacité du vaccin. • •
Tous les vaccins requis selon l'âge du patient doivent être administrés avant de démarrer le traitement par Teizeild (voir rubrique 4.2). Les vaccins inactivés ou à ARNm ne sont pas recommandés dans les 2 semaines précédant le traitement, pendant le traitement, ou jusqu'à 6 semaines après la fin du traitement.
•
Les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés dans les 8 semaines précédant le traitement, pendant le traitement, ou jusqu'à 52 semaines après la fin du traitement.
Surveillance de la glycémie La glycémie ainsi que les signes et symptômes d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie doivent être surveillés et le diabète pris en charge, conformément aux recommandations de pratique clinique en vigueur. Autres considérations Les patients ne doivent pas avoir de diabète de type 2 (DT2) ou de dysglycémie secondaire liée à une condition autre que le DT1 (par exemple, diabète secondaire à des médicaments ou à une chirurgie, diabète monogénique). Documents additionnels de réduction du risque Les professionnels de la santé impliqués dans la prise en charge des patients traités par Teizeild doivent prendre connaissance des guides disponibles pour garantir une utilisation appropriée de ce produit et informer les patients des risques potentiels associés à l'utilisation de Teizeild. • •
Guide de minimisation des risques pour les professionnels de la santé : Guide destiné aux professionnels de la santé Guide de minimisation des risques pour les patients : Guide patient – document remis aux patients par les professionnels de la santé
Excipients Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ». Teizeild est administré dans une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6). Polysorbate 80 Ce médicament contient 0,10 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 2 mL et 0,025 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 0,5 mL, ce qui équivaut à 0,05 mg/mL. Les polysorbates peuvent entraîner des réactions allergiques. 4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Teizeild doit être administré avec prudence chez les patients recevant un traitement concomitant associé à des anomalies hépatiques significatives, des cytopénies et d'autres modulateurs immunitaires. Un syndrome de relargage de cytokines accompagné d'une légère et transitoire augmentation des concentrations d'IL-6 peut survenir avec Teizeild. Teizeild ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses significatives médiées par le cytochrome P450. Teizeild peut interférer avec la réponse immunitaire à la vaccination (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec téplizumab et jusqu’à 30 jours après la dernière dose de traitement. Teizeild n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas un moyen de contraception. Grossesse Aucune donnée n’est disponible sur l'utilisation du téplizumab chez les femmes enceintes. Les études chez les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Teizeild n'est pas recommandé pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si le téplizumab est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques chez les animaux suggèrent une excrétion du téplizumab dans le lait des souris allaitantes (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Teizeild et pendant 30 jours après la dernière dose du traitement. Fertilité Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets du téplizumab sur la fertilité. La fertilité et la capacité de reproduction n'ont pas été affectées chez les souris femelles et mâles ayant reçu un anticorps murin anti-CD3 de substitution (voir rubrique 5.3). 4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Teizeild a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée (voir rubrique 4.8). 4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la lymphopénie (75%), la leucopénie (58%), la neutropénie (37%) et le rash (36%). L'effet indésirable grave le plus fréquent était le syndrome de relargage de cytokines (0,9%). Les autres effets indésirables graves comprenaient l'augmentation de l'alanine aminotransférase (0,2%), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (0,2%), la lymphopénie (0,2%), la neutropénie (0,2%) et l'infection (0,2%). Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables rapportés chez les patients lors de l’analyse poolée des données de sécurité des études cliniques et de l’utilisation après commercialisation sont présentés dans le Tableau 1 par classe de systèmes d'organes MedDRA et dans l’ordre décroissant des fréquences d’apparition : très fréquent : (≥1/10), fréquent : (≥1/100 à <1/10), peu fréquent : (≥1/1 000 à <1/100), rare : (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare : (<1/10 000), fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables Classes de d’organes
systèmes
Fréquence Fréquent Peu fréquent
Très fréquent
Infections1
Infections et infestations Lymphopénie, Thrombocytopénie, Affections hématologiques Leucopénie, et du système lymphatique Neutropénie, Hémoglobine diminuée Affections du immunitaire
système
Affections nerveux
système
Affections intestinales
du
Syndrome de relargage des Hypersensibilité1 cytokines Diarrhée, Douleur abdominale
Alanine aminotransférase augmentée, Aspartate aminotransférase augmentée
Bilirubine augmentée Rash maculopapuleux, Rash prurigineux, Urticaire, Exfoliation cutanée
Affections de la peau et du Rash, Prurit tissu sous-cutané
Eosinophilie
Céphalées
gastro- Vomissement, Nausées
Affections hépato-biliaires
Indéterminée Reactivation du virus Epstein-Barr
Troubles généraux et anomalies au site Fièvre, Fatigue d’administration
Frissons
Douleur, Sensation malaise
Notifié comme grave – voir « Description de certains effets indésirables ».
Description de certains effets indésirables Syndrome de relargage des cytokines (SRC) Dans l'étude TN-10, un SRC a été rapporté chez 2 % des patients traités par Teizeild. Dans le pool de 7 essais cliniques, 6% des patients traités par Teizeild ont développé un SRC. Chez 14 % de ces patients, le SRC a été rapporté comme grave (voir rubrique 4.4). Des élévations des transaminases hépatiques ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par Teizeild ayant présenté un SRC. Infections graves Dans l'étude TN-10, des infections graves (cellulite, gastro-entérite, pneumonie, infections des plaies) ont été rapportées chez 9 % des patients traités par Teizeild.
de
Dans le pool de 7 essais cliniques, des infections graves ont été rapportées chez 3,1% des patients traités par Teizeild, notamment gastro-entérite, cellulite, pneumonie, abcès, sepsis et mononucléose infectieuse. Lymphopénie Dans l'étude TN-10, une lymphopénie a été rapportée chez 73% des patients traités par Teizeild. Le nadir moyen du nombre de lymphocytes est survenu au 5ème jour de traitement, avec une évolution favorable et un retour à la valeur de base à la semaine 6 (voir rubrique 4.4). Dans le pool de 7 essais cliniques, une lymphopénie sévère (< 0,5 x 109 cellules/L) durant 1 semaine ou plus est survenue chez 2% des patients traités par Teizeild et 0,5% des patients ont définitivement arrêté le traitement en raison d'une lymphopénie. Rash et réactions d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec Teizeild dans l'étude TN-10. Une maladie sérique a été observée chez 2 % des patients traités par Teizeild. Chez les patients inclus dans l’ensemble des 7 essais cliniques : • • • • • •
Une anaphylaxie (avec hypoxie et bronchospasme) a été observée chez un patient traité par Teizeild qui a été hospitalisé. Un angioœdème (périorbitaire et facial) a été observé chez 0,2 % des patients traités par Teizeild. Un œdème périphérique et généralisé a été rapporté chez 1,2 % des patients traités par Teizeild. Un rash a été observé chez 36 % des patients traités par Teizeild. 0,3 % des patients traités par Teizeild ont présenté un rash grave. Une urticaire a été rapportée chez 2,7 % des patients traités par Teizeild. Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 1% des patients traités par Teizeild. Moins de 0,1% des patients traités par Teizeild ont présenté une réaction d'hypersensibilité grave.
Hémoglobine diminuée et thrombocytopénie Dans le pool des 7 essais cliniques, une hémoglobine diminuée a été rapportée chez 23 % des patients traités par Teizeild, et une thrombocytopénie a été rapportée chez 17 % des patients traités par Teizeild; une évolution favorable a été observée dans les 2 à 4 semaines. Dans les essais cliniques, 1,2 % des patients traités par Teizeild ont arrêté le traitement en raison d'une hémoglobine inférieure à 85 g/L (ou une diminution de plus de 20 g/L jusqu’ à une valeur inférieure à 100 g/L), et 1 % ont arrêté Teizeild en raison d'un nombre de plaquettes inférieur à 50 x 109 plaquettes/L. Élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine Des élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine ont été observées chez des patients traités par Teizeild, à la fois dans le contexte de SRC et chez des patients sans SRC. Dans les analyses biologiques, 7,8 % des patients traités par Teizeild ont présenté un pic d'ALAT supérieur à 3 fois la LSN. Pour les ASAT, 5,3% des patients traités par Teizeild ont présenté un pic d'ASAT supérieur à 3 fois la LSN. La plupart des élévations des enzymes hépatiques ont été transitoires et ont disparu 1 à 2 semaines après le traitement. Immunogénicité L'incidence observée des anticorps anti-médicament (AAM) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du dosage. Les différences dans les méthodes de dosage empêchent des comparaisons significatives de l'incidence des anticorps anti-médicament dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps anti-médicament dans d'autres études. Dans l'étude contrôlée versus placebo menée chez des patients à partir de 8 ans ayant un DT1 de stade 2 (étude TN-10) (voir rubrique 5.1), environ 57 % des patients traités par Teizeild ont développé des anticorps anti-téplizumab, dont 46 % ont développé des anticorps neutralisants. Les données sont insuffisantes pour caractériser les effets des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie ou l'efficacité de Teizeild.
Population pédiatrique Les données d'immunogénicité chez les enfants de moins de 8 ans n'ont pas été établies. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*. 4.9
Surdosage
Il n’y a aucune donnée clinique sur les conséquences d’un surdosage en téplizumab. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage en Teizeild. En cas de surdosage le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et toutes les mesures de surveillance appropriées doivent être prises immédiatement. Une évaluation clinique doit être réalisée. 5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : autres médicaments utilisés dans le diabète, Code ATC : A10XX01 Mécanisme d'action Le téplizumab se lie au CD3 (un antigène de surface présent sur les lymphocytes T) et retarde la progression de la maladie chez les patients atteints de diabète de type 1 (DT1) de stade 2. Le mécanisme peut impliquer une signalisation agoniste partielle conduisant à la désactivation des lymphocytes T CD8+ autoréactifs et réduire la destruction des cellules bêta médiée par le système immunitaire. Le téplizumab entraîne une augmentation de la proportion de lymphocytes T CD8+ présentant des signes d'épuisement dans le sang périphérique. Effets pharmacodynamiques Les études cliniques ont montré que le téplizumab se lie aux molécules CD3 à la surface des lymphocytes T CD4+ et CD8+ pendant le traitement, suivi d’une internalisation du complexe téplizumab/CD3 depuis la surface des lymphocytes T. Les effets pharmacodynamiques comprennent une lymphopénie en l’absence de déplétion des lymphocytes T avec un nadir au 5ème jour de traitement, lors d’une cure de 14 jours de traitement par téplizumab (voir rubrique 4.4). La relation entre l’exposition au téplizumab et la réponse pharmacodynamique dans le temps en termes de sécurité et d'efficacité du téplizumab n'a pas été entièrement caractérisée. Population cible Le téplizumab est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus qui ont un diagnostic de DT1 de stade 2. DT1 de stade 2 confirmé par : • Au moins deux auto-anticorps positifs dirigés contre les îlots pancréatiques • Dysglycémie sans hyperglycémie manifeste Efficacité et sécurité cliniques L'efficacité du téplizumab a été étudiée dans l’essai suivant :
Étude TN-10 Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 76 patients âgés de 8 à 49 ans ayant un DT1 de stade 2. Le DT1 de stade 2 a été défini comme présentant les deux caractéristiques suivantes : 1. Deux ou plusieurs des auto-anticorps des îlots pancréatiques suivants : • Auto-anticorps anti-acide glutamique décarboxylase 65 (GAD) • Auto-anticorps anti-insuline (IAA) • Auto-anticorps anti-antigène 2 associé à l'insulinome (IA-2A) • Auto-anticorps du transporteur de zinc 8 (ZnT8) • Auto-anticorps anti-îlots (ICA) 2. Dysglycémie lors d'un test de tolérance au glucose par voie orale Dans cette étude, les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir du téplizumab ou un placebo une fois par jour en perfusion intraveineuse pendant 14 jours. Les 2 groupes de traitement étaient : • Groupe 1 : perfusions intraveineuses quotidiennes de 51 microgrammes/m², 103
microgrammes/m², 207 microgrammes/m² et 413 microgrammes/m² du jour 0 au jour 3, respectivement, et 1 dose de 826 microgrammes/m² du jour 4 au jour 13. La dose totale pour le traitement de 14 jours était d'environ 9 034 microgrammes/m². • Groupe 2 : perfusions intraveineuses quotidiennes de placebo uniquement. Les patients du groupe téplizumab avaient une exposition totale au médicament comparable à celle obtenue avec la posologie totale recommandée de téplizumab (voir rubrique 4.2). Le critère principal d'efficacité dans cette étude était le délai entre la randomisation et le diagnostic de DT1 de stade 3. Caractéristiques des patients à l'inclusion Dans cette étude, 45 % étaient des femmes et l'âge médian était de 14 ans (72 % avaient < 18 ans). Les caractéristiques des patients sont présentées dans le Tableau 2. Tableau 2. Caractéristiques à l'inclusion des patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de DT1 de stade 2 (Étude TN-10)¹ Téplizumab Placebo N=44 N=32 Tranche d’âge ≥ 18 ans 34% 19% < 18 ans 66% 81% Quartiles du groupe d’âge pédiatrique 8 à < 11 ans 21% 25% 11 à < 14 ans 27% 31% 14 à < 18 ans 18% 25% Glucose, mg/dL2 médiane (min, max) 165 (115, 207) 154 (103, 200) OGTT 30 minutes, médiane (min, max) 161 (99, 237) 165 (121, 223) OGTT 60 minutes, médiane (min, max) 186 (97, 244) 173 (77, 233) OGTT 90 minutes, médiane (min, max) 175 (98, 242) 159 (82, 244) OGTT 120 minutes, médiane (min, max) 152 (87, 240) 144 (81, 217) HbA1c, % médiane (min, max) 5.2 (4.6, 6.1) 5.3 (4.3, 5.6) HLA-DR3/DR4 DR3 et DR4 25% 22% DR3 uniquement 23% 25% DR4 uniquement 36% 44% Ni DR3 et DR4 11% 9% Manquant 5%
Auto-anticorps positifs GAD65 IAA IA-2A ICA ZnT8 Auto-anticorps positifs (N)
Téplizumab N=44
Placebo N=32
91% 43% 59% 66% 73%
88% 34% 75% 88% 75%
2% 27% 25% 27% 18%
22% 16% 44% 19%
¹ Population en intention de traiter (ITT) ² Les données de glucose correspondent à l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC) issues du test de tolérance au glucose par voie orale. Abréviations : HbA1c=hémoglobine A1c, ET=écart-type, HLA=antigène leucocytaire humain, GAD65=auto-anticorps antiacide glutamique décarboxylase 65 (GAD), IAA=auto-anticorps anti-insuline, IA-2A=auto-anticorps anti-antigène 2 associé à l'insulinome, ZnT8=auto-anticorps anti-transporteur de zinc 8, ICA=auto-anticorps anti-cellules des îlots.
Résultats d'efficacité Dans l'étude TN-10, un DT1 de stade 3 a été diagnostiqué chez 20 (45 %) des patients traités par téplizumab et chez 23 (72 %) des patients ayant reçu le placebo. Un modèle de Cox à risques proportionnels, stratifié lors de la randomisation en fonction de l’âge et du statut du test oral de tolérance au glucose, a démontré que le délai médian entre la randomisation et le diagnostic de DT1 de stade 3 était de 50 mois dans le groupe téplizumab et de 25 mois dans le groupe placebo, pour une différence de 25 mois. Avec une durée médiane de suivi de 51 mois, le traitement par téplizumab a entraîné un retard statistiquement significatif dans le développement du DT1 de stade 3, avec un rapport de risque de 0,41 (IC à 95 % : 0,22 à 0,78 ; p=0,0066) (Figure 1). L'étude TN-10 n'a pas été conçue pour évaluer s'il existait des différences d'efficacité entre les sousgroupes en fonction des caractéristiques démographiques ou des caractéristiques de la maladie à l'inclusion. Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu'au diagnostic de DT1 de stade 3 chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de DT1 de stade 2 par groupe de traitement (Étude TN-10)¹
Probabilité sans évènement 1 Population en intention de traiter (ITT)
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Teizeild contenant du téplizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en prévention du diabète de type 1 (DT1) de stade 3 conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique (PIP) EMEA-000524-PIP02-24 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). 5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations à l'état d'équilibre du téplizumab ne devraient pas être atteintes pendant les 14 jours de traitement par téplizumab. Absorption Il n'y a pas d'information sur l'absorption puisque le téplizumab est administré par voie intraveineuse. Distribution Aucune étude de liaison aux protéines n'a été réalisée car le téplizumab est un anticorps monoclonal. Biotransformation Il est attendu que le téplizumab soit métabolisé en petits peptides par des voies cataboliques. Élimination La demi-vie moyenne apparente du téplizumab est d'environ 3 jours. Populations particulières Âge Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du téplizumab n'a été observée en fonction de l'âge (8 à 35 ans). Sexe
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du téplizumab n'a été observée en fonction du sexe. Race Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du téplizumab n'a été observée en fonction de l’origine ethnique (Blancs, Asiatiques). Poids corporel La posologie basée sur la surface corporelle normalise l'exposition au téplizumab en fonction du poids corporel. Insuffisance rénale Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique du téplizumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Insuffisance hépatique Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique du téplizumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Population pédiatrique La pharmacocinétique du téplizumab chez les enfants de moins de 8 ans n'a pas été établie. 5.3
Données de sécurité préclinique
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel génotoxique, y compris mutagène, du téplizumab. En tant qu'anticorps, le téplizumab ne devrait pas interagir directement avec l'ADN. Aucune étude à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène du téplizumab. Sur la base de l'évaluation de la balance des preuves et du mode d'action immunomodulateur à long terme proposé, un risque de cancérogénicité très faible ne peut être totalement exclu. Toxicité sur le développement et la reproduction Des études précliniques menées chez la souris à l'aide d'un anticorps de substitution dirigé contre le CD3 murin indiquent des effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse et le développement embryonnaire/fœtal. Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal chez des souris gestantes par injection sous-cutanée à différentes doses de 0, 0,03, 0,3 ou 20 mg/kg au 6ème, 10ème et 14ème jour de gestation, une augmentation de la perte post-implantation est survenue dans le groupe 20 mg/kg en présence d'une toxicité maternelle. Dans une étude de toxicité sur le développement pré et postnatal chez des souris gestantes ayant reçu tous les 3 jours, du 6ème jour de gestation au 19ème jour d’allaitement, des doses de 0 ; 0,3 ; 3 ou 20 mg/kg, aucune toxicité maternelle ou incidence accrue de pertes post-implantation n'a été observée. Des réductions des populations de lymphocytes T et des augmentations des lymphocytes B, ainsi qu'une réduction de la réponse immunitaire adaptative à l'hémocyanine de Megathura crenulata (KLH) ont été observées chez la progéniture aux jours postnataux 35 et 84 à 20 mg/kg. L'anticorps de substitution était présent dans le sérum de la progéniture à des concentrations inférieures à 1,5 % de celles du sérum maternel à la dose élevée. Une tendance à la réduction de la fertilité a été observée chez la progéniture de mères ayant reçu de l’anticorps de substitution murin jusqu’à 20 mg/kg. La fertilité et les performances de reproduction n'ont pas été affectées chez les souris femelles et mâles ayant reçu un anticorps de substitution anti-CD3 murin administré par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Phosphate disodique Phosphate monosodique Polysorbate 80 (E 433) Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables 6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Teizeild ne doit pas être perfusé simultanément dans la même ligne intraveineuse que d'autres médicaments. Matériaux incompatibles : • Poches de perfusion intraveineuse en copolymère éthylène-propylène (CEP) et polypropylène (PP) • Sets de perfusion protégés de la lumière • Pour les doses de Teizeild < 68 microgrammes : polyéthylène (PE) et mélange de polyoléfines (PO). • Pour les doses de Teizeild < 240 microgrammes : poches en Ethylène-Acétate de Vinyle (EVA) • Flacons en verre ou seringues en verre pour la préparation de la dilution finale et la perfusion Ce médicament doit être préparé et administré conformément aux instructions détaillées dans les rubriques 4.2 et 6.6. 6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert 3 ans Après dilution Poches de perfusion IV La stabilité chimique, physique et microbienne en cours d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante (15 °C à 25 °C). D'un point de vue microbiologique, il est recommandé que le produit soit utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation avant emploi relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 6 heures à température ambiante (15 °C à 25 °C). Perfusions à l’aide de seringue La stabilité chimique, physique et microbienne en cours d'utilisation a été démontrée pendant 12 heures dans des conditions réfrigérées (2 °C à 8 °C), suivies de 6 heures maximum à température ambiante (15 °C à 25 °C). D'un point de vue microbiologique, il est recommandé que le produit soit utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation avant emploi relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 12 heures dans des conditions réfrigérées (2 °C à 8 °C), suivies de 6 heures maximum à température ambiante (15 °C à 25 °C).
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Conserver en position verticale. Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3. 6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Teizeild est fourni sous forme de : Concentré de 2 mL contenant 2 mg de téplizumab dans un flacon en verre borosilicaté de type 1 de 2 mL avec un bouchon en caoutchouc butyle et un opercule en aluminium muni d'un capuchon amovible en polypropylène bleu. Boîtes de 1, 10 ou 14 flacons. Concentré de 0,5 mL contenant 0,5 mg de téplizumab dans un flacon en verre borosilicaté de type 1 de 2 mL avec un bouchon en caoutchouc butyle et un opercule en aluminium muni d'un capuchon amovible en polypropylène orange. Boîte de 1 flacon. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6
Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Préparation pour administration intraveineuse • • • •
Teizeild doit être dilué avant utilisation. Cela nécessite un processus de dilution en deux étapes. En préparation de la dilution, inspecter visuellement le(s) flacon(s) avant utilisation (la solution doit être limpide et incolore). Ne pas utiliser en présence de particules ou de coloration. Préparer en utilisant une technique aseptique. Chaque flacon est destiné à un usage unique. Commencer la perfusion immédiatement après dilution. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, conserver la solution diluée pour perfusion (voir rubrique 6.3).
Calcul de dose : • Calculer la surface corporelle du patient (ex. en utilisant la formule de Mosteller) avant le traitement. •
En utilisant la surface corporelle du patient, calculer la dose en fonction du jour de traitement (voir rubrique 4.2). Dose (x mcg) = dose journalière �
•
x mcg � × SC (m2 ) m2
Déterminer le nombre de flacon(s) à utiliser en fonction de la surface corporelle (SC) du patient et de la dose calculée.
Étape 1 : Dilution initiale (1:10) • Vérifier l'étiquette du flacon avant de préparer la dilution. Si vous utilisez un flacon contenant 2 mg/2 mL : • Préparer 18 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans : • Un flacon en verre stérile ou
•
•
Une poche de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) avec di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) stérile ≤50 mL ou Une seringue stérile (polypropylène (PP), polycarbonate (PC) ou verre)
Si vous utilisez un flacon contenant 0,5 mg/0,5 mL : Préparer 4,5 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans : • Un flacon en verre stérile ou • Une poche de perfusion en PVC avec DEHP stérile ≤25 mL ou • Une seringue stérile (PP, PC ou verre)
•
•
Retirer le capuchon du flacon - c'est le moment du début de la préparation (voir rubrique 6.3).
En fonction des exigences de dosage basées sur la surface corporelle (SC), plus d’un flacon de Teizeild peuvent être nécessaires. Dans ce cas, pour s'assurer que la dose complète pour chaque jour est contenue dans une (1) poche de perfusion ou seringue : • Préparer des solutions de dilution initiale séparées pour chaque flacon • Ajouter le volume cumulé pour la dose calculée dans une seule poche de perfusion ou seringue Si vous utilisez un flacon contenant 2 mg/2 mL : Prélever 2 mL de Teizeild du flacon et ajouter lentement aux 18 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Mélanger doucement en faisant tourner lentement le flacon ou en basculant la poche de perfusion ou la seringue. La solution diluée résultante de 20 mL contient 100 microgrammes (mcg)/mL de téplizumab.
•
Si vous utilisez un flacon contenant 0,5 mg/0,5 mL : • Prélever 0,5 mL de Teizeild du flacon et ajouter lentement aux 4,5 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Mélanger doucement en faisant tourner lentement le flacon ou en basculant la poche de perfusion ou la seringue. La solution diluée résultante de 5 mL contient 100 microgrammes (mcg)/mL de téplizumab. Pour les deux présentations : Calculer le volume de solution de Teizeild à 100 mcg/mL (préparée à l'étape 1) à diluer davantage à l'étape 2.
•
Volume de première dilution, 1:10 (mL) =
Dose (x mcg)
Étape 2 : Dilution finale Il existe deux méthodes différentes pour l'administration intraveineuse de la dilution finale : poche de perfusion ou perfusion par pompe à seringue. Utiliser le calcul approprié en fonction de la méthode choisie. •
Méthode 1 : Poche de perfusion pour administration intraveineuse : •
•
À l'aide d'une seringue de taille appropriée, prélever le volume de solution diluée requis pour la dose calculée du jour à partir de la solution à 100 mcg/mL (voir Étape 1 : Dilution initiale, (1:10)). Ajouter lentement le contenu de la seringue contenant la dose à une poche de perfusion en PVC avec DEHP contenant 25 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Basculer doucement la poche de perfusion pour assurer un mélange suffisant de la solution. Ne pas agiter.
L'administration de la perfusion a une durée minimale de 30 minutes. Le débit peut être ralenti en fonction de la tolérance du patient.
•
Méthode 2 : Seringue (PP ou PC) pour perfusion intraveineuse via une pompe à seringue [gamme de concentration 15 mcg/mL à 60 mcg/mL avec un volume de perfusion maximal de 60 mL] : • Calculer le volume maximal pouvant être administré pour la dose calculée (en fonction du jour de traitement, de la dose et de la SC du patient) en utilisant une concentration de perfusion minimale de 15 mcg/mL. 𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 (𝑚𝑚𝑚𝑚) =
𝐷𝐷𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 (𝑥𝑥 𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚) 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 𝑑𝑑𝑑𝑑 𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 15 𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚/𝑚𝑚𝑚𝑚
Calculer le volume de solution saline à ajouter à la seringue de perfusion :
•
a) Si le volume maximal calculé à administrer est ≤ 60 mL : 𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑆𝑆𝑆𝑆𝑙𝑙𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖 (𝑚𝑚𝑚𝑚) = 𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 (𝑚𝑚𝑚𝑚) − 𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝è𝑟𝑟𝑟𝑟 𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑,1:10 (𝑚𝑚𝑚𝑚) b) Si le volume maximal calculé à administrer dépasse 60 mL - le volume maximal de perfusion est plafonné à 60 mL
𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 (𝑚𝑚𝑚𝑚) = 60 𝑚𝑚𝑚𝑚 − 𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝è𝑟𝑟𝑟𝑟 𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑,1:10 (𝑚𝑚𝑚𝑚)
•
Mesurer le volume approprié de solution saline et le transférer dans la seringue de perfusion.
•
À l'aide d'une seringue de taille appropriée, prélever le volume de solution diluée de Teizeild calculé ci-dessus (voir volume de dilution initiale, 1:10) et l'ajouter à la seringue de perfusion.
•
Basculer doucement la seringue de perfusion pour assurer un mélange suffisant de la solution. Ne pas agiter.
•
Fixer la seringue de perfusion à une pompe à seringue. La pompe à seringue doit supporter des débits aussi bas que 1 mL/heure.
•
Exécuter la perfusion avec la pompe à seringue - ne pas pousser manuellement la seringue. Calculer le débit de perfusion (pour assurer un minimum de 30 minutes). Le débit de perfusion maximal doit être de 2 mL/min (maximum 120 mL/heure). Le débit réel variera en fonction du volume de perfusion, comme indiqué ci-dessous.
•
𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 (𝑚𝑚𝑚𝑚/𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚) =
𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 (𝑚𝑚𝑚𝑚) 30 𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑢𝑢𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡
L'administration de la perfusion a une durée minimale de 30 minutes. Le débit peut être ralenti en fonction de la tolérance du patient.
Elimination La portion inutilisée de la solution diluée de Teizeild restante dans la poche de perfusion en PVC avec DEHP, la seringue ou le flacon en verre stérile doit être éliminée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly France 8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/25/1998/001 EU/1/25/1998/002 EU/1/25/1998/003 EU/1/25/1998/004 9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 8 Janvier 2026 10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu