ANSM - Mis à jour le : 29/10/2025
XALACOM 50 microgrammes/5 mg par mL, collyre en solution en récipient unidose
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution contient 50 microgrammes de latanoprost et 5 mg de timolol (sous forme de 6,8 mg de maléate de timolol).
Chaque goutte contient approximativement 1,5 microgrammes de latanoprost et 0,15 mg de timolol.
Excipients à effet notoire :
Hydroxystéarate de macrogolglycérol 40 : 5 mg/mL
Phosphate monosodique monohydraté et phosphate disodique anhydre (contenant un total de 6,4 mg/mL de phosphate, E 339).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Collyre en solution en récipient unidose.
Solution limpide et incolore, pH 6,4 – 7,0 et osmolalité 265 – 320 mOsmol/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes (y compris les personnes âgées)
La posologie recommandée est d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s) une fois par jour.
En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement par l'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l'œil (les yeux) atteint(s).
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents.
Mode d’administration
Voie ophtalmique. A usage unique seulement.
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation du collyre et peuvent être remises 15 minutes après (voir rubrique 4.4).
En cas d'utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques topiques, les instillations des différents médicaments doivent être espacées d'au moins cinq minutes.
L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes permet de réduire l'absorption systémique. Il en résulte une réduction des effets indésirables systémiques et une augmentation de l'activité locale.
XALACOM est contre-indiqué chez les patients présentant :
· Une maladie réactive des voies respiratoires y compris un asthme bronchique ou antécédents d’asthme bronchique, bronchopneumopathie chronique obstructive sévère.
· Une bradycardie sinusale, une maladie du sinus coronarien, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pace-maker, une insuffisance cardiaque confirmée, un choc cardiogénique.
· Une hypersensibilité à l’une des substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
XALACOM est absorbé par voie systémique. Du fait de la présence de timolol, composant bêta-adrénergique, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques peuvent se produire.
La fréquence des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique topique est plus faible qu’après administration par voie systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Troubles cardiaques
Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement par d’autres substances actives doit être considéré. Les patients souffrant de maladies cardiovasculaires doivent être surveillés afin de rechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.
Après administration de timolol, des effets cardiaques et rarement, un décès en association avec des insuffisances cardiaques ont été rapportés.
Troubles vasculaires
Les patients souffrant de troubles/perturbation sévères de la circulation périphérique (c'est-à-dire des formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Troubles respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. XALACOM doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.
Hypoglycémie/Diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et les symptômes d’une hypoglycémie aiguë.
Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie.
Maladies cornéennes
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
Autres agents bêta-bloquants
L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus des bêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquant par voie systémique. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement. L’utilisation de deux agents bloquants bêta-adrénérgiques topiques n’est pas recommandée (voir la rubrique 4.5).
Réactions anaphylactiques
Les patients traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique grave à différents allergènes, peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d’adrénaline habituellement utilisées dans le traitement des réactions anaphylactiques.
Décollement choroïdien
Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgie filtrante lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse (ex. timolol, acétazolamide).
Anesthésie chirurgicale
Les préparations ophtalmiques de bêta-bloquants peuvent bloquer les effets bêta-agonistes systémiques tels que de l'adrénaline.
L'anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
Traitement concomitant
Le timolol peut interagir avec d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).
Autres analogues de prostaglandines
L’utilisation concomitante de deux ou plusieurs prostaglandines, analogues de prostaglandines, ou des dérivés de prostaglandine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Modifications de la pigmentation de l’iris
Le latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Similaire à l'expérience avec le latanoprost collyre, l’augmentation de la pigmentation de l’iris a été observée (avec contrôle photographique) chez 16 à 20 % des patients traités pendant un an par latanoprost + timolol. Cet effet a été principalement observé chez les patients dont l'iris est de couleur mixte : vert-marron, jaune-marron ou bleu/gris-marron, et il est du à une augmentation de la teneur en mélanine des mélanocytes du stroma de l’iris. Généralement, dans les yeux concernés, la pigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l’iris peut devenir partiellement ou totalement, plus brun. Des études cliniques avec le latanoprost montrent qu’après deux ans de traitement, la modification n’a été que rarement observée chez des patients ayant des yeux de couleur uniforme, bleus, gris, verts ou marron.
La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années et n’a été associée à aucun symptôme, ni modification pathologique.
Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de la pigmentation brune de l’iris n’a été observée, mais la modification de couleur qui en résulte peut être définitive.
Ni les naevi ni les éphélides de l’iris n’ont été affectés par le traitement.
Aucune accumulation de pigments dans le trabeculum ou en d’autres points de la chambre antérieure n’a été observée mais les patients devront être examinés régulièrement, et en fonction du contexte clinique, le traitement pourra être interrompu en cas d’augmentation de la pigmentation irienne.
Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de modification de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéral peut entraîner une hétérochromie définitive.
Modifications des paupières et des cils
Une coloration plus foncée de la peau palpébrale, qui peut être réversible, a été rapportée en association avec l'utilisation de latanoprost.
Le latanoprost peut modifier progressivement les cils et le duvet palpébral de l'œil traité ; ces modifications incluent une augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils ou de poils, et une orientation inadéquate des cils. Les modifications des cils sont réversibles à l'arrêt du traitement.
Glaucome
Il n'y a aucune expérience documentée portant sur l’efficacité du latanoprost dans le glaucome inflammatoire, néovasculaire ou dans le glaucome chronique à angle fermé, dans le glaucome à angle ouvert du pseudophaque et dans le glaucome pigmentaire.
Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille mais il n’y a pas d’expérience documentée dans les crises de glaucome aigu par fermeture de l’angle. Par conséquent, il est recommandé d’utiliser XALACOM avec précautions dans ces situations jusqu’à ce qu'une plus grande expérience soit acquise.
Kératite herpétique
Le latanoprost doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique, et son utilisation doit être évitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquement associée aux analogues des prostaglandines.
Œdème maculaire
Des cas d'œdème maculaire, dont l’œdème maculaire cystoïde, ont été rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissait principalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de risque connus d'œdème maculaire. XALACOM doit être utilisé avec précautions chez ces patients.
Excipients
Ce médicament contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol qui peut entraîner des réactions cutanées.
Ce médicament contient 6,4 mg de phosphates par mL équivalent à 0,2 mg/goutte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des élévations paradoxales de la pression intraoculaire ont été rapportées à la suite de l’administration ophtalmique concomitante de deux analogues de prostaglandines. Par conséquent, l’utilisation de deux ou plus de prostaglandines, analogues de prostaglandine, ou dérivés de prostaglandine n’est pas recommandée.
Des effets additifs, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie importante, peuvent être observés lors de l’administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie orale.
Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple : diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine, fluoxétine, paroxétine) et de timolol.
L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quand XALACOM est administré aux patients recevant déjà un agent bloquant bêta-adrénergique par voie orale, et l’utilisation de deux ou plus d’agents bloquants bêta-adrénergiques topiques n’est pas recommandée.
Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.
La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l’arrêt brutal de la clonidine peut être majorée en cas d’administration de bêta-bloquants.
Les bêta-bloquants peuvent majorer l’effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes de l’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).d’interaction n’a été réalisée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Latanoprost :
Il n’y a pas de données adéquates relatives à l’utilisation du latanoprost chez les femmes enceintes. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.
Timolol :
Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation de timolol chez les femmes enceintes. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Les études épidémiologiques n’ont pas révélé d’effet malformatif mais démontrent un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et les symptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu’à l’accouchement. Si XALACOM est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né devrait être surveillé attentivement pendant les premiers jours de vie.
Par conséquent, XALACOM ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse (voir rubrique 5.3).
Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Par conséquent, XALACOM ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.
Fertilité
Ni le latanoprost ni le timolol n’a révélé avoir un impact sur la fertilité masculine ou féminine dans les études animales.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte au système oculaire. Lors de la phase d’extension des études pivots du latanoprost, 16 - 20% des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne, qui peut être permanente. Dans un essai clinique en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans, 33% des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne (voir rubrique 4.4). D’autres effets indésirables oculaires sont généralement passagers et surviennent à l’administration de la dose.
Pour le timolol, les effets indésirables les plus graves sont de nature systémique, incluant bradycardie, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bronchospasme et réactions allergiques.
Le timolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut entraîner des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique est inférieure par rapport à une administration systémique. Les effets indésirables listés incluent les effets observés avec la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
Les effets indésirables liés au traitement et observés dans les essais cliniques avec l’association à dose fixe de latanoprost + timolol sont listés ci-dessous.
Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/1 0000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables observés au cours d’essais portant sur l’association à dose fixe de latanoprost + timolol
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Classe de systèmes d’organes |
Très fréquent (≥ 1/10) |
Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 |
Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100 |
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Affections du système nerveux |
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Céphalées |
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Affections oculaires |
Hyperpigmentation de l’iris |
Douleur oculaire, irritation oculaire (notamment picotements, sensation de brûlure, démangeaison, sensation de corps étrangers) |
Atteintes cornéennes, conjonctivite, blépharite, hyperhémie oculaire, vision trouble, augmentation de la sécrétion lacrymale |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Eruption cutanée, prurit |
D’autres effets indésirables liés à l’utilisation de l’un des deux composants de XALACOM ont été rapportés dans le cadre d’études cliniques, de notifications spontanées ou issus de la littérature.
Pour le latanoprost, il s’agit des suivants :
Tableau 2 : Effets indésirables du latanoprost
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Classe de systèmes d’organes |
Effets indésirables |
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Infections et infestations |
Kératite herpétique |
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Affections du système nerveux |
Etourdissement |
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Affections oculaires |
Modifications des cils et du duvet palpébral (augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils) ; kératite ponctuée, œdème périorbitaire, iritis ; uvéite ; œdème maculaire, y compris un œdème cystoïde maculaire ; sécheresse oculaire ; kératite ; œdème cornéen ; érosion cornéenne ; trichiasis ; kyste irien ; photophobie ; modifications périorbitaires et palpébrales suite au creusement du sillon de la paupière ; œdème palpébral ; réaction cutanée localisée au niveau des paupières ; pseudo-pemphigoïde de la conjonctive oculaire ; coloration plus foncée de la peau palpébrale |
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Affections cardiaques |
Angor ; angor instable ; palpitations |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Asthme ; aggravation de l'asthme ; dyspnée |
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Affections gastro-intestinales* |
Nausées* ; vomissements* |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
Myalgie ; arthralgie |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Douleurs thoraciques |
* Identifié après commercialisation avec une fréquence estimée peu fréquente
Pour le timolol, il s’agit des suivants :
Tableau 3 : Effets indésirables du maléate de timolol (instillation oculaire)
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Classe de systèmes d’organes |
Effets indésirables |
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Affections du système immunitaire |
Réactions allergiques systémiques y compris réaction anaphylactique, angio-œdème, urticaire, rash localisé ou généralisé, prurit |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hypoglycémie |
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Affections psychiatriques |
Perte de mémoire, insomnie, dépression, cauchemars, hallucinations |
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Affections du système nerveux |
Accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, étourdissement, augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave, paresthésie, céphalées, syncope |
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Affections oculaires |
Décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir rubrique 4.4), érosion cornéenne, kératite, diplopie, baisse de la sensibilité cornéenne, signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple : brûlure, picotement, démangeaison, larmoiement et rougeur), sécheresse oculaire, ptose, blépharite, vision floue |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Acouphènes |
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Affections cardiaques |
Arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque congestive, douleur thoracique, arythmie, bradycardie, œdème, palpitations |
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Affections vasculaires |
Refroidissement des mains et des pieds, hypotension, phénomène de Raynaud |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Bronchospasme (principalement chez les patients présentant une pathologie bronchospastique pré-existante), toux, dyspnée |
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Affections gastro-intestinales |
Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée, bouche sèche, dysgueusie, dyspepsie, nausées |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rash cutané, rash psoriasiforme, exacerbation du psoriasis, alopécie |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
Myalgie |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Trouble sexuel, baisse de la libido |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Asthénie, fatigue |
Quelques cas rares de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Il n’existe aucune donnée de surdosage de XALACOM chez l’Homme.
Symptômes
Les symptômes d’un surdosage de timolol par voie systémique sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque.
En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation oculaire et d'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ou systémique n’a été rapporté.
Traitement
Si des symptômes de surdosage se produisent, le traitement doit être symptomatique et d’appoint.
En cas d’ingestion accidentelle, les informations suivantes peuvent être utiles :
Des études ont montré que le timolol ne se dialyse pas facilement. Lavage gastrique si nécessaire.
Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique. Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez des volontaires sains n’a entraîné aucun symptôme, par contre, une dose de 5,5-10 microgrammes/kg a entraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue, des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légers et modérés et ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Bêta-bloquant ophtalmique – timolol, en association,
Code ATC : S01ED51.
Mécanisme d’action
XALACOM associe deux substances actives : le latanoprost et le maléate de timolol. Ces deux substances actives diminuent la pression intraoculaire élevée (PIO) par différents mécanismes d’action et l’effet combiné entraîne une diminution supplémentaire de la PIO comparée à celle obtenue lors de l’administration de chaque composant seul.
Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste sélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Le principal mécanisme d’action est l’augmentation de l’écoulement par la voie uvéo-sclérale. De plus, une augmentation de la facilité d’écoulement (diminution de la résistance à l’écoulement par la voie trabéculaire) a été notée chez l’homme. Le latanoprost n’a pas d’effet significatif sur la production de l’humeur aqueuse, sur la barrière hémato-aqueuse ou sur la circulation sanguine intraoculaire. Après un traitement chronique par le latanoprost dans les yeux du singe ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire du cristallin, aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise en évidence par angiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme par le latanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segment postérieur de l’œil de patients pseudophaques.
Le timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 et bêta-2 (non-sélectif), n’ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque significatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet de stabilisant de membrane. Le timolol abaisse la PIO en diminuant la formation de l’humeur aqueuse dans l’épithélium ciliaire.
Le mécanisme d’action précis n’est pas clairement établi mais l’inhibition de l'augmentation de la synthèse d’AMP cyclique engendrée par la stimulation bêta-adrénergique endogène est probable. Il n’a pas été prouvé que le timolol affecte de façon significative la perméabilité de la barrière hémato-aqueuse aux protéines plasmatiques. Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur le flux sanguin oculaire local après un traitement chronique.
Effets pharmacodynamiques
Efficacité et sécurité clinique
Dans les études de recherche de doses, latanoprost + timolol a entraîné une diminution significativement plus importante de la PIO moyenne diurne comparé au latanoprost et au timolol administré une fois par jour en monothérapie. Dans deux études cliniques contrôlées, en double aveugle et d’une durée de six mois, l’effet de latanoprost + timolol sur la diminutionn de la PIO a été comparé à celui d’une monothérapie de latanoprost et de timolol, chez les patients ayant une PIO d'au moins 25 mm Hg ou plus. Après une période de 2 - 4 semaines de traitement par timolol (entraînant une diminution moyenne de la PIO de 5 mm Hg par rapport à l'inclusion), des baisses supplémentaires de la pression intraoculaire moyenne diurne de 3,1; 2,0 et 0,6 mm Hg, ont été respectivement observées après 6 mois de traitement par latanoprost + timolol, latanoprost et timolol (deux fois par jour), respectivement. L’effet sur la diminution de la PIO de latanoprost + timolol s’est maintenu pendant la phase ouverte d’extension à 6 mois de ces études.
Les données existantes suggèrent qu’une administration le soir pourrait être plus efficace pour baisser la PIO qu’une administration le matin.
Toutefois, pour décider d’une administration le matin ou le soir, il convient de prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leur possibilité d’adhésion au traitement.
On doit garder à l’esprit qu’en cas d’efficacité insuffisante avec l’association fixe, les résultats d’études montrent que l’utilisation de l’association concomitante de timolol deux fois par jour et de latanoprost une fois par jour peut être encore efficace.
L’effet de latanoprost + timolol débute dans l’heure qui suit l'administration, et un effet maximal est observé au bout de six à huit heures.
Lors d'administrations répétées, l’effet sur la diminution de la PIO se maintient jusqu’à 24 heures après l’instillation.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Latanoprost
Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive en elle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse par les estérases de la cornée en acide de latanoprost. La prodrogue est bien absorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dans l’humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée.
Distribution
Les études cliniques chez l'homme montrent que la concentration maximale dans l’humeur aqueuse, approximativement de 15-30 ng/mL, est atteinte environ 2 heures après une administration locale de latanoprost seul. Après une administration locale chez le singe, le latanoprost est distribué principalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.
L’acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et un faible volume de distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi-vie plasmatique courte de 17 minutes. Après une administration oculaire, la biodisponibilité systémique de l’acide de latanoprost est de 45 %. L’acide de latanoprost a une fixation aux protéines plasmatiques de 87 %.
Biotransformation et élimination
L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Le métabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré une activité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1, 2-dinor et le 1, 2, 3, 4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.
Timolol
Absorption et distribution
La concentration maximale de timolol dans l’humeur aqueuse est atteinte environ 1 heure après une administration topique du collyre. Une partie de la dose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximale de 1 ng/mL est atteinte 10-20 minutes après administration topique quotidienne d’une goutte dans chaque œil (300 microgrammes/jour).
Biotransformation
La demi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Le timolol est largement métabolisé dans le foie.
Élimination
Les métabolites sont excrétés dans l’urine en même temps que du timolol inchangé.
Latanoprost et Timolol
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n’a été observée, malgré une concentration en acide de latanoprost dans l’humeur aqueuse 1-4 heures après administration de latanoprost + timolol, deux fois supérieure à celle observée en monothérapie.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le latanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne dans l’œil du lapin, alors que ce processus est inhibé chez le lapin et dans l’œil du singe traités plus d’une fois par jour par timolol.
Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle et femelle n'a été observé et aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chez le rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rat après administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 250 microgrammes/kg/jour. Toutefois, le latanoprost induit une toxicité embryo-fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptions tardives, des avortements ainsi qu’une diminution du poids fœtal chez le lapin à des doses intraveineuses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique). Le timolol n’entraîne pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle, ou de pouvoir tératogène chez la souris, le rat et le lapin.
30 mois.
Une fois le sachet ouvert, les récipients unidoses sont à utiliser dans les 30 jours.
Jeter le récipient unidose ouvert immédiatement après utilisation.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver les récipients unidoses dans le sachet et l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Récipient unidose transparent en polyéthylène basse densité (PEBD) avec capuchon détachable.
Chaque récipient unidose contient 0,2 mL de solution.
Chaque sachet contient 10 récipients unidoses.
Les tailles de conditionnement suivantes sont disponibles :
Boîte contenant 30 (3X10), 60 (6X10) ou 90 (9X10) récipients unidoses.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 BIS PLACE DE LA DEFENSE - TOUR TRINITY
92400 COURBEVOIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 303 249 4 3 : 0,2 mL de solution en récipient unidose (PEBD) ; boîte de 30.
· 34009 303 249 6 7 : 0,2 mL de solution en récipient unidose (PEBD) ; boîte de 60.
· 34009 303 249 7 4 : 0,2 mL de solution en récipient unidose (PEBD) ; boîte de 90.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I