DYRUPEG 6 mg, solution injectable en seringue préremplie

ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dyrupeg 6 mg solution injectable en seringue préremplie. 2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie contient 6 mg de pegfilgrastim* dans 0,6 mL de solution injectable. La concentration exprimée en protéine pure est de 10 mg/mL**. *Produit sur des cellules d’Escherichia coli, par la technique de l’ADN recombinant suivi d’une conjugaison au polyéthylène glycol (PEG). **La concentration est de 20 mg/mL lorsque la fraction pegylée (PEG) est prise en compte. L’activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d’autres protéines pégylées ou non pégylées de la même classe thérapeutique. Pour plus d’informations, voir rubrique 5.1. Excipients à effet notoire : Chaque seringue préremplie contient 0,02 mg de polysorbate 20 (E432) et 30 mg de sorbitol (E420) Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable. Solution limpide, incolore. 4.

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

Réduction de la durée des neutropénies et de l’incidence des neutropénies fébriles chez les patients adultes traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques). 4.2

Posologie et mode d’administration

Le traitement par Dyrupeg doit être instauré et supervisé par un spécialiste en oncologie et/ou en hématologie. Posologie Une dose de 6 mg (en une seringue unique préremplie) de Dyrupeg est recommandée pour chaque cycle de chimiothérapie, administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Populations particulières

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du pegfilgrastim chez les enfants n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont présentées aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Insuffisants rénaux Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients insuffisants rénaux, y compris ceux présentant une insuffisance rénale terminale. Mode d’administration Dyrupeg est destiné à une administration sous-cutanée. L’injection doit être faite dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras. Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. 4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le nom et le numéro de lot du médicament administré doit être consigné de manière précise dans le dossier du patient. Patients atteints de leucémie myéloïde ou de syndromes myélodysplasiques Un nombre limité de données cliniques suggère que l’effet du pegfilgrastim et du filgrastim sur le temps de récupération d’une neutropénie sévère est comparable chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo (voir rubrique 5.1). Cependant, les effets à long terme du pegfilgrastim n’ont pas été établis dans les LAM ; par conséquent Dyrupeg doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients. Les G-CSF peuvent favoriser la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro. La sécurité et l’efficacité de pegfilgrastim n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde chronique ou de LAM secondaire ; par conséquent, Dyrupeg ne doit pas être utilisé chez ces patients. Il importe de bien différencier le diagnostic d’une transformation blastique d’une leucémie myéloïde chronique de celui d’une LAM. La sécurité et l’efficacité de pegfilgrastim n’ont pas été établies chez les patients de moins de 55 ans atteints de LAM de novo et présentant une anomalie cytogénétique (15;17). La sécurité et l’efficacité de pegfilgrastim n’ont pas été étudiées chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose. Ce médicament ne doit pas être utilisé pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques établis. Effets indésirables pulmonaires Après administration de G-CSF, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier des pneumopathies interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des

antécédents récents d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie (voir rubrique 4.8). L’apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d’infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction respiratoire et augmentation du nombre de polynucléaires neutrophiles peuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Dans de telles circonstances, pegfilgrastim doit être arrêté après avis du médecin et un traitement approprié doit être instauré (voir rubrique 4.8). Glomérulonéphrite Une glomérulonéphrite a été rapportée chez les patients traités par filgrastim et pegfilgrastim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite se sont résolus après une réduction de dose ou l’arrêt du traitement par filgrastim ou pegfilgrastim. Une surveillance des analyses d’urine est recommandée. Syndrome de fuite capillaire Un syndrome de fuite capillaire a été observé après l’administration de facteur de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure le recours à des soins intensifs (voir rubrique 4.8). Splénomégalie et rupture splénique Après administration de pegfilgrastim, des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie ainsi que des cas de rupture splénique, y compris quelques cas d’issue fatale, ont été observés (voir rubrique 4.8). Par conséquent, le volume de la rate doit être surveillé attentivement (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez des patients présentant une douleur au niveau de l’hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l’épaule. Thrombopénie et anémie Un traitement par pegfilgrastim seul ne prévient pas la thrombopénie et l’anémie dues au maintien d’une chimiothérapie myélosuppressive administrée selon le schéma posologique prescrit. Une surveillance régulière du nombre de plaquettes et de l’hématocrite est recommandée. Une précaution particulière doit être prise lors de l’administration d’une chimiothérapie, en monothérapie ou en association, connue pour être responsable de thrombopénies sévères. Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon Dans le cadre de l’étude observationnelle après commercialisation, le pegfilgrastim associé à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l’apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon (voir rubrique 4.8). Les patients traités dans ces conditions doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de SMD/LMA. Anémie falciforme Des crises drépanocytaires ont été associées à une utilisation de pegfilgrastim chez des patients porteurs sains de la drépanocytose ou atteints d’anémie falciforme (voir rubrique 4.8). Par conséquent, le pegfilgrastim doit être prescrit avec précaution chez les patients porteurs sains de la drépanocytose ou atteints d’anémie falciforme et une surveillance étroite des paramètres cliniques et biologiques doit être instituée. Il convient d’être attentif au lien éventuel entre ce médicament et la survenue d’une splénomégalie ou d’une crise vaso-occlusive. Hyperleucocytose

Un nombre de leucocytes égal ou supérieur à 100 x 109/L a été observé chez moins de 1% des sujets recevant le pegfilgrastim. Une telle élévation de leucocytes est transitoire, spécifiquement observée 24 à 48 heures après l’administration et conforme aux effets pharmacodynamiques de ce médicament. Compte tenu des effets cliniques et du potentiel de leucocytose, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers pendant le traitement. Si, après la date prévue du nadir, le nombre de leucocytes dépasse 50 x 109/L, ce médicament doit être arrêté immédiatement. Hypersensibilité Une hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, a été observée chez des patients traités par pegfilgrastim, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par pegfilgrastim doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer le pegfilgrastim à des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au pegfilgrastim ou au filgrastim. Si une réaction allergique grave survient, il est indispensable d’administrer un traitement approprié et de suivre attentivement le patient pendant plusieurs jours. Syndrome de Stevens-Johnson Le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), pouvant engager le pronostic vital ou avoir une issue fatale, a été rapporté en association avec le traitement par pegfilgrastim avec une fréquence « rare ». Dans le cas de survenue d’un syndrome de Stevens-Johnson chez un patient traité par pegfilgrastim, ce dernier traitement ne doit en aucun cas être réintroduit. Immunogénicité Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps contre le pegfilgrastim sont généralement bas. Les anticorps liants sont présents comme avec tous les produits biologiques ; cependant, jusqu’à présent ils n’ont pas été associés à une activité neutralisante. Aortite Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d’un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l’aortite a été diagnostiquée par une TDM et s’est résolue après l’arrêt du traitement par G-CSF (voir rubrique 4.8). Mobilisation de CSSP (cellules progénitrices du sang périphérique) La sécurité et l’efficacité de Dyrupeg pour la mobilisation de cellules souches progénitrices dans le sang circulant chez des patients ou des donneurs sains n’ont pas été suffisamment évaluées. Autres précautions particulières L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l’interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse. Excipients Sorbitol (E420) Ce médicament contient 30 mg de sorbitol par seringue préremplie équivalant à 50 mg/mL. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport

alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doivent être pris en compte. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 6 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium». Polysorbate 20 (E432) Ce médicament contient 0,02 mg de polysorbate 20 par seringue préremplie. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. 4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Pegfilgrastim doit être administré au moins 24 heures après l’administration d’une chimiothérapie cytotoxique, en raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. Au cours des essais cliniques, le pegfilgrastim a été administré 14 jours avant la chimiothérapie, sans risque particulier. L’utilisation concomitante de pegfilgrastim et d’un agent de chimiothérapie n’a pas été évaluée chez les patients. Dans les modèles animaux, l’administration concomitante de pegfilgrastim et de 5-fluorouracile (5-FU) ou d’autres antimétabolites a montré une potentialisation de l’effet myélosuppresseur. Les interactions éventuelles avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n’ont pas été spécifiquement étudiées au cours des essais cliniques. L’interaction potentielle avec le lithium, qui favorise également la libération des neutrophiles, n’a pas été spécifiquement étudiée. Aucun élément ne permet d’affirmer l’existence d’un effet indésirable dû à cette interaction. La sécurité et l’efficacité de pegfilgrastim n’ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie entraînant une myélosuppression retardée, par exemple les nitrosourées. Des études spécifiques d’interactions médicamenteuses ou de métabolisme n’ont pas été réalisées. Cependant, les études cliniques n’ont pas mis en évidence d’interaction entre le pegfilgrastim et d’autres médicaments. 4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du pegfilgrastim chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Pegfilgrastim n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Allaitement Les données sont inexistantes ou limitées’ sur l’excrétion du pegfilgrastim/de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par pegfilgrastim en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Le pegfilgrastim n’a pas affecté la performance de reproduction ou la fertilité chez les rats mâles et femelles recevant des doses hebdomadaires cumulées d’environ 6 à 9 fois supérieures à la dose

humaine recommandée (basée sur la surface corporelle) (voir rubrique 5.3). 4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pegfilgrastim n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus souvent rapportés ont été les douleurs osseuses (très fréquent [≥ 1/10]) et les douleurs musculo-squelettiques (fréquent [≥ 1/100 à < 1/10]). Les douleurs osseuses ont été en général d’intensité légère à modérée, transitoires et ont pu être contrôlées chez la plupart des patients par l’administration d’antalgiques classiques. Des réactions d’hypersensibilité, incluant rash cutané, urticaire, angio-œdème, dyspnée, érythème, bouffées vaso-motrices et hypotension sont apparues au cours de l’administration initiale ou de lapoursuite du traitement par pegfilgrastim (peu fréquent [≥ 1/1 000, < 1/100]). Des réactions allergiques graves, incluant une anaphylaxie, peuvent apparaître chez les patients recevant le pegfilgrastim (peu fréquent) (voir rubrique 4.4). Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n’est pas initié à temps, a été peu fréquemment rapporté (≥ 1/1 000, < 1/100) chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie après l’administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire ; voir rubrique 4.4 et section « Description de certains effets indésirables » ci-dessous. Une splénomégalie, en général asymptomatique, est peu fréquente. Des cas peu fréquents de rupture splénique dont certains pouvant être d’issue fatale ont été observés après administration de pegfilgrastim (voir rubrique 4.4). Des cas peu fréquents d’effets indésirables pulmonaires incluant pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire, infiltration et fibrose pulmonaires, ont été rapportés. Peu fréquemment ils ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) pouvant être d’issue fatale (voir rubrique 4.4). Des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients porteurs sains de la drépanocytose ou atteints d’anémie falciforme (peu fréquent chez les patients atteints d’anémie falciforme) (voir rubrique 4.4). Liste tabulée des effets indésirables Les données dans le tableau ci-dessous décrivent les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et de façon spontanée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 1: Liste des effets indésirables Classe de systèmes d’organes Très fréquent MedDRA (≥ 1/10) Tumeurs bénignes, malignes et non précisées ( kystes et polypes incluses)

Effets indésirables Fréquent Peu fréquent (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, < 1/10) < 1/100) Syndrome myélodysplasique1 Leucémie aiguë myéloïde1

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Classe de systèmes d’organes Très fréquent MedDRA (≥ 1/10) Affectations hématologiques et du système lymphatique Affectations du système immunitaire Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections du Céphalées1 système nerveux Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Affections gastrointestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Nausées1

Affections musculosquelettiques et systémiques

Douleurs osseuses

Affections du rein et des voies urinaires Troubles généraux et anomalies ausite d’administration

Effets indésirables Fréquent Peu fréquent (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, < 1/10) < 1/100) Thrombopénie1 Anémie falciforme Hyperleucocytose1 avec crises2 Splénomégalie2 Rupture splénique2 Réactions d’hypersensibilité Anaphylaxie Augmentation du taux d’acide urique

Douleurs musculosquelettiques (myalgies, arthralgies, douleurs aux extrémités, douleurs dorsales, douleurs musculosquelettiques, cervicalgies)

Douleur au site d’injection1 Douleur thoracique non

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Syndromede de fuite capillaire1 Syndrome de détresse respiratoire aiguë2 Effets indésirables pulmonaires (pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire, infiltrats et fibrosepulmonaires) Hémoptysie

Aortite

Syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique)1,2 Vascularite cutanée1,2

Syndrome de Stevens- Johnson

Glomérulonéphrite2 Réaction au site d’injection2

Hémorragie pulmonaire

Classe de systèmes d’organes Très fréquent MedDRA (≥ 1/10)

Effets indésirables Fréquent Peu fréquent Rare (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000, < 1/10) < 1/100) < 1/1 000) cardiaque Investigations Augmentation des taux de lactatedéshydrogénase et de phosphatase alcaline1 Anomalie des tests de la fonction hépatique avec augmentation transitoire des ALAT ou des ASAT1 Voir section « Description de certains effets indésirables » ci-dessous. Cet effet indésirable a été identifié au cours de la surveillance après commercialisation, mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées menées chez des adultes. La catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur 1 576 patients ayant reçu le pegfilgrastim dans neuf études cliniques randomisées. Description de certains effets indésirables Des cas peu fréquents de syndrome de Sweet ont été rapportés, bien que dans certains cas, les hémopathies malignes sous-jacentes aient pu jouer un rôle. Des cas peu fréquents de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités par pegfilgrastim. Le mécanisme de la vascularite chez les patients recevant le pefilgrastim n’est pas connu. Des réactions au site d’injection, tel que l’érythème au site d’injection (peu fréquent) ainsi que des douleurs au site d’injection (fréquent) sont survenues au cours de l’administration initiale ou lors de la poursuite du traitement par pegfilgrastim. Des cas fréquents d’hyperleucocytose (leucocytes > 100 x 109/L) ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des augmentations réversibles, légères à modérées, des taux d’acide urique et de phosphatase alcaline, sans signes cliniques associés, ont été peu fréquentes ; des augmentations réversibles, légères modérées, du taux de lactate déshydrogénase, sans signes cliniques associés, ont été peu fréquentes chez des patients recevant le pegfilgrastim à la suite d’une chimiothérapie cytotoxique. Des nausées et des céphalées ont été observées très fréquemment chez des patients recevant une chimiothérapie. Des cas peu fréquents d’anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation de l’ALAT (alanine aminotransférase) ou de l’ASAT (aspartate aminotransférase), ont été observés chez les patients ayant reçu du pegfilgrastim après chimiothérapie cytotoxique. Ces augmentations étaient transitoires et les valeurs sont revenues à la normale. Des cas fréquents de thrombopénie ont été rapportés. Un risque accru de SMD/LAM après un traitement par pegfilgrastim associé à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été observé lors d’une étude épidémiologique chez des patients atteints de cancer du sein et du poumon (voir rubrique 4.4). Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été observés après commercialisation lors de l’utilisation

de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Ils sont généralement survenus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, recevant de multiples médicaments de chimiothérapie ou sous aphérèse (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique L’expérience chez les enfants et les adolescents est limitée. Il a été observé une fréquence plus élevée d’effets indésirables graves chez les jeunes enfants âgés de 0 à 5 ans (92%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans respectivement (80% et 67%) et aux adultes. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était les douleurs osseuses (voir rubriques 5.1 et 5.2). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 4.9

Surdosage

Des doses uniques de 300 μg/kg ont été administrées par voie sous-cutanée à un nombre limité de volontaires sains et de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sans effets indésirables graves. Les évènements indésirables étaient similaires à ceux des sujets recevant des doses inférieures de pegfilgrastim. 5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, facteur de croissance, Code ATC : L03AA13 Dyrupeg est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (granulocyte colony stimulating factor G-CSF) humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles à partir de la moelle osseuse. Le pegfilgrastim est une forme conjuguée covalente de G-CSF humain recombinant (r-metHuG-CSF) attaché à une molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kd. Le pegfilgrastim est une forme à durée prolongée de filgrastim, par diminution de la clairance rénale. Aussi bien lepegfilgrastim et le filgrastim présentent un mécanisme d’action identique, entraînant une augmentation marquée, dans les 24 heures, du nombre de polynucléaires neutrophiles circulants, ainsi qu’une augmentation mineure des monocytes et/ou des lymphocytes. Comme pour le filgrastim, les neutrophiles produits en réponse au pegfilgrastim possèdent des fonctions normales ou activées démontrées par les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Comme pour d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines. Le G-CSF peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes, dont celle des cellules malignes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro. Dans deux études pivots randomisées, en double aveugle, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein à haut risque de stades II à IV, traitées par une chimiothérapie myélosuppressive associant doxorubicine et docétaxel, l’administration de pegfilgrastim, à la posologie d’une injection unique une fois par cycle, a entraîné une réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile de façon similaire à celle observée après administration quotidienne de filgrastim (avec une durée médiane d’administration de 11 jours). En l’absence de facteurs de croissance, une neutropénie de grade 4 d’une durée moyenne de 5 à 7 jours et une incidence de 30% à 40% de la neutropénie fébrile ont été décrites avec ce protocole.

Dans une étude (n = 157), avec une dose unique de 6 mg de pegfilgrastim, la durée moyenne de neutropénie de grade 4 pour le groupe pegfilgrastim a été de 1,8 jour comparée à 1,6 jour pour le groupe filgrastim (différence de 0,23 jour ; IC à 95% : -0,15 ; 0,63). Sur l’ensemble de l’étude, le taux de neutropénie fébrile a été de 13% chez les patientes traitées par pegfilgrastim comparé à 20% chez les patientes traitées par filgrastim (différence de 7% ; IC à 95% : -19% ; 5%). Dans une seconde étude (n = 310), avec une dose ajustée au poids de la patiente (100 µg/kg), la durée moyenne de la neutropénie de grade 4 pour le groupe pegfilgrastim a été de 1,7 jour comparée à 1,8 jour pour le groupe filgrastim (différence de 0,03 jour ; IC à 95% : -0,36 ; 0,30). Le taux global de neutropénie fébrile a été de 9% chez les patientes traitées par pegfilgrastim et de 18% chez celles traitées par filgrastim (différence de 9% ; IC à 95% : -16,8% ; -1,1%). Dans une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, l’effet du pegfilgrastim sur l’incidence de la neutropénie fébrile a été évalué après administration d’un protocole de chimiothérapie associé à un taux de neutropénie fébrile de 10 à 20% (docétaxel 100 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 4 cycles). Neuf cent vingt-huit patientes ont été randomisées afin de recevoir, soit une dose unique de pegfilgrastim, soit le placebo, environ 24 heures (jour 2) après chaque cycle de chimiothérapie. L’incidence de la neutropénie fébrile a été plus faible chez les patientes du groupe pegfilgrastim que chez celles du groupe placebo (1% versus 17%,p < 0,001). L’incidence des hospitalisations et de l’utilisation d’anti-infectieux par voie IV, associées à un diagnostic clinique de neutropénie fébrile, a été plus faible dans le groupe pegfilgrastim que dans le groupe placebo (1% versus 14%, p < 0,001 ; et 2% versus 10%, p < 0,001). Une petite étude (n = 83) de phase II, randomisée en double aveugle, menée chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde de novo et traités par chimiothérapie, a comparé le pegfilgrastim (à la dose unique de 6 mg) au filgrastim, administrés lors de la chimiothérapie d’induction. Le temps médian de récupération d’une neutropénie sévère a été estimé à 22 jours dans les deux groupes traités. L’effet à long terme n’a pas été étudié (voir rubrique 4.4). Dans une étude de phase II (n = 37) multicentrique, randomisée, en ouvert, chez des enfants présentant un sarcome et ayant reçu une dose de pegfilgrastim de 100 μg/kg après un premier cycle de chimiothérapie associant vincristine, doxorubicine et cyclophosphamide (VAdriaC/IE), la durée de la neutropénie sévère (neutrophiles < 0,5 x 109/L) était plus longue chez les jeunes enfants âgés de 0 à5 ans (8,9 jours) que chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (6 jours et 3,7 jours, respectivement) et les adultes. De plus, une incidence plus élevée de la neutropénie fébrile a été observée chez les jeunes enfants âgés de 0 à 5 ans (75%), par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (70% et 33%, respectivement) et aux adultes (voir rubriques 4.8 et 5.2). 5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Après administration sous-cutanée unique de pegfilgrastim, le pic de concentration sérique apparaît entre 16 et 120 heures après l’injection et les concentrations sériques se maintiennent pendant la période de neutropénie qui suit la chimiothérapie myélosuppressive. L’élimination du pegfilgrastim n’est pas linéaire en fonction de la dose ; la clairance sérique du pegfilgrastim diminue lorsque les doses augmentent. Le pegfilgrastim semble s’éliminer principalement par la clairance neutrophiledépendante qui est saturée à des doses plus élevées. La clairance étant autorégulée, la concentration sérique de pegfilgrastim diminue rapidement dès le début de la récupération en polynucléaires neutrophiles (voir figure 1).

Figure 1. Concentration sérique médiane de pegfilgrastim et taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) après une injection unique de 6 mg chez des patients traités par chimiothérapie

Conc. de pegfilgrastim

Taux médian de PNN(cellules x 109/L)

Concentration sérique médiane de pegfilgrastim (ng/mL)

PNN

Jour de l’étude En raison du mécanisme de la clairance neutrophile-dépendante, la pharmacocinétique du pegfilgrastim ne devrait pas être modifiée par une insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude en ouvert après une injection unique (n = 31), l’insuffisance rénale à différents stades, y compris l’insuffisance rénale terminale, n’a pas eu d’impact sur la pharmacocinétique du pegfilgrastim. Personnes âgées Des données limitées montrent que les paramètres pharmacocinétiques du pegfilgrastim ne sont pas modifiés chez les sujets âgés (> 65 ans). Population pédiatrique La pharmacocinétique du pegfilgrastim a été étudiée chez 37 enfants atteints d’un sarcome et ayant reçu une dose de pegfilgrastim de 100 μg/kg après la fin d’une chimiothérapie (VAdriaC/IE). Les plus jeunes enfants (0 à 5 ans) ont présenté une exposition moyenne au pegfilgrastim (ASC) (± écart-type) (47,9 ± 22,5 μg h/mL) plus élevée que les enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans(22,0 ± 13,1 μg h/mL et 29,3 ± 23,2 μg h/mL respectivement) (voir rubrique 5.1). À l’exception du groupe d’enfants les plus jeunes (0-5 ans), l’ASC moyenne chez les enfants semble similaire à celle des adultes présentant un cancer du sein à haut risque de stades II à IV et ayant reçu 100 μg/kg de pegfilgrastim après la fin d’une chimiothérapie par doxorubicine/docétaxel (voir rubriques 4.8 et 5.1). 5.3

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée ont mis en évidence les effets pharmacologiques attendus, telles qu’une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire et une splénomégalie.

Aucun effet indésirable n’a été observé dans la progéniture de rates ayant reçu du pegfilgrastim par voie sous-cutanée pendant la gestation ; par ailleurs, le pegfilgrastim administré à des doses cumulées correspondant à environ 4 fois la dose recommandée chez l’homme a entraîné chez les lapines gestantes une toxicité embryo-foetale (pertes embryonnaires), qui n’a pas été observée lorsqu’elles étaient exposées à la dose recommandée chez l’homme. Dans les études effectuées chez le rat, le passage transplacentaire du pegfilgrastim a été mis en évidence. Les études chez le rat indiquent que la performance de reproduction, la fertilité, le cycle œstral, la durée pré-coïtale, et la survie intra-utérine n’ont pas été affectés par l’administration sous-cutanée du pegfilgrastim. La pertinence de ces observations pour l’homme n’est pas connue. 6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Acétate de sodium Sorbitol (E420) Polysorbate 20 (E432) Eau pour préparations injectables 6.2

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, particulièrement avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%). 6.3

Durée de conservation

3 ans. 6.4

Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC). Dyrupeg peut être exposé à la température ambiante (pas plus de 25 °C) pendant une période unique maximale de 72 heures, sans aucune conséquence sur sa stabilité. Ne pas congeler. Toute exposition accidentelle à des températures négatives pendant une période unique de 72 heures n’a aucune répercussion sur la stabilité de Dyrupeg. Conserver la seringue préremplie.dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. 6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Seringue préremplie (verre de type I) avec un bouchon de piston en caoutchouc, tige de piston, aiguille d’injection en acier inoxydable et capuchon d’aiguille en caoutchouc avec une protection automatique de l’aiguille. Chaque seringue préremplie contient 0,6 mL de solution injectable. Emballage de présentation (boîte) d’une seringue préremplie 6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Avant administration, la solution de Dyrupeg doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence l’absence de particules. Seule une solution limpide et incolore peut être injectée. Lors de l’administration à l’aide de la seringue préremplie manuellement, laissez la seringue préremplie atteindre la température ambiante avant de l’injecter.

Une agitation excessive peut provoquer la formation d’agrégats de pegfilgrastim rendant celui-ci biologiquement inactif. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

CuraTeQ Biologics (Malte) Limited Vault 14 Level 2, Valletta Waterfront, Floriana, FRN 1914, Malte 8.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1914/001 9.

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 28 mars 2025 10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

NEXE II A.

FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C.

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A.

FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique CuraTeQ Biologics Private Limited Survey No. 77/78, Indrakaran Village, Hyderabad 502329, Inde Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots APL Swift Services (Malta) Ltd. HF26, Hal Far Industrial Estate, Qasam Industrijali Hal Far, Birzebbugia, BBG 3000 Malte B.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2). C.

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

•

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. D.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

•

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • •

à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A.

ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON EXTÉRIEUR POUR LA SERINGUE 1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dyrupeg 6 mg solution injectable en seringue préremplie pegfilgrastim 2.

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque seringue préremplie contient 6 mg de pegfilgrastim dans 0,6 mL de solution injectable (10 mg/mL). 3.

LISTE DES EXCIPIENTS

Acétate de sodium, sorbitol, polysorbate 20, eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations. 4.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 1 seringue préremplie (0,6 mL). 5.

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

À usage unique uniquement Voie sous-cutanée. Lire la notice avant utilisation. Important : lire la notice avant de manipuler la seringue préremplie. Ne pas agiter de façon excessive. 6.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. 7.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8.

DATE DE PÉREMPTION

EXP 9.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur.

Ne pas congeler. Conserver la seringue dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière. 10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

CuraTeQ Biologics (Malte) Limited Vault 14 Level 2, Valletta Waterfront, Floriana, FRN 1914, Malte 12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1914/001 13.

NUMÉRO DU LOT

Lot 14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

Dyrupeg 6 mg 17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC : SN : NN :

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SERINGUE PRÉREMPLIE 1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Dyrupeg 6 mg solution injectable Pegfilgrastim Voie sous-cutanée. 2.

MODE D’ADMINISTRATION

3.

DATE DE PÉREMPTION

EXP 4.

NUMÉRO DU LOT

Lot 5.

CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

0,6 mL 6.

AUTRE